COVID-19 Hyperinflammation Syndrome (COV-HI): Protokol pro rychle provedenou kohortovou studii (COV-HI)

První informace z britského ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) – COVID-19 Study Case Mix Program Database 27. března 2020 uvádí, že přijetí na jednotky intenzivní péče s COVID-19 celkem 775 pacientů, z nichž 79 pacientů zemřelo, 86 pacientů bylo propuštěni živí z intenzivní péče a 609 pacientů bylo naposledy hlášeno jako stále v intenzivní péči. Je nezbytné snížit tuto vysokou úmrtnost. Nové důkazy z Číny, Itálie a USA naznačují, že u malé podskupiny pacientů s těžkým respiračním onemocněním COVID-19 existuje hyperzánětlivý syndrom (COV-HI), který může přispívat k vysoké úmrtnosti a nemocnosti.

Terminologie týkající se hyperzánětu je heterogenní. Pokud je způsobena genetickými abnormalitami u dětí, nazývá se primární nebo familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (fHLH). Sekundární HLH (sHLH) je hyperzánětlivý proces vyvolaný infekcí, revmatickými poruchami a malignitami (obvykle lymfoproliferativními poruchami). sHLH se nazývá syndrom aktivace makrofágů (MAS), pokud je spojen s revmatickým onemocněním, syndromem podobným aktivaci makrofágů (MALS) v sepsi a syndromem uvolnění cytokinů (CRS) po terapiích imunitních efektorových buněk (haploidentická alogenní transplantace kmenových buněk nebo CAR-T buněčná terapie). Je pravděpodobné, že takové hyperzánětlivé stavy leží na spektru a souhrnně se klinický jev nazývá syndrom cytokinové bouře (CSS) nebo hyperinflamace (HI).

Současná diagnostická kritéria pro HI jsou založena na fHLH (směrnice HLH-2004) a H skóre (vážený kompozit generující pravděpodobnost). Nedávno publikované algoritmy řízení u dospělých jsou založeny na konsenzuálním názoru odborníků a klinických zkušenostech extrapolovaných z pediatrické literatury o fHLH.

HLH Across-speciality Collaboration (HASC) je 162členná skupina lékařů/vědců, kteří se specializují na léčbu pacientů s hyperinflamací. Členy HASC jsou revmatologové, hematologové, intenzivisté, specialisté na infekční onemocnění, imunologové, virologové, nefrologové a gatroenterologové z dospělých i dětských prostředí. Členové HASC vedli uspořádání schůzek multidisciplinárních týmů (MDT) s cílem zvýšit povědomí o hyperzánětlivé nemoci a zvládat ji, dokončili národní audity, aby prokázali, že hyperzánět často chybí, a vytvořili registry a biologické zdroje HLH (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Hyperinflamace COVID-19 (COV-HI): zdůvodnění léčby a shrnutí dostupných důkazů U COVID-19 je respirační selhání způsobené syndromem akutní respirační tísně (ARDS) hlavní příčinou úmrtnosti. ARDS je pozdní preterminální příhoda u těchto pacientů, ale je zde hlášený klinický fenotyp těžkého COVID-19, kdy hyperzánět komplikuje respirační selhání, zde nazývané hyperzánět COVID-19 nebo COV-HI.

Cytokinový profil připomínající sHLH (varianta HI) je spojen se závažností onemocnění COVID-19, charakterizovaný zvýšeným interleukinem (IL), -2, -6 -7, -8 faktorem stimulujícím kolonie granulocytů, interferonem indukovatelným proteinem 10, monocytový chemoatraktant protein 1, makrofágový zánětlivý protein 1-α a tumor necrosis factor-α[i]. Prediktory úmrtnosti ze dvou nedávných retrospektivních multicentrických studií potvrzených případů COVID-19 zahrnovaly zvýšený feritin, c reaktivní protein (CRP) a sérový IL-6. V první studii se 150 potvrzenými případy byla průměrná hodnota feritinu 1297,6 ng/ml u nepřeživších (n=68) oproti 614,0 ng/ml u přeživších (n=82); p<0,001) 9. Následně u 193 potvrzených případů byl průměrný feritin 1453 ng/ml u nepřeživších (n=54) oproti 503 ng/ml u přeživších (n=137) (p<0,0001). Feritin >300 ng/ml (p=0,0038) a zvýšený IL-6 (p=0,0080) byly oba spojeny se smrtí v nemocnici.

Údaje veřejně dostupné na MedRciv ukazují, že v retrospektivní studii 100 pacientů s pneumonií COVID-19 korelovala aktivita onemocnění s parametry, o nichž je známo, že jsou u HLH zvýšené, včetně IL-6 (p<0,001) a feroproteinu (p<0,001). Veřejně dostupné údaje o Chinaciv od 21 pacientů s těžkým COVID-19 léčených tocilizumabem (anti-IL6 blokáda) prokázaly, že všichni pacienti se stali afebrilními do 24 hodin po léčbě. V této studii po léčbě tocilizumabem došlo ke snížení potřeby kyslíku (15/20 pacientů), vymizení CT lézí (19/21 pacientů), normalizaci počtu lymfocytů (10/19 pacientů), snížení hladiny CRP (16/19 pacientů) a propuštění z nemocnice (19/21 pacientů) s průměrnou dobou hospitalizace 13,5 dne. Nevyskytly se žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné připsat tocilizumabu. Osobní komunikace od vyšetřovatelů v Itálii a ošetřujících lékařů ve Spojeném království potvrdila klinický přínos použití tocilizumabu ve skupině fenotypicky ve skupině COV-HI, bez zjevných nežádoucích účinků. Ve skupině COV-HI se otevírají mezinárodní studie s tocilizumabem.

IL-1 je ústředním prvkem hypercytokinemie u HLH. V léčebných algoritmech pro HLH se doporučuje anakinra mimo licenci, rekombinantní antagonista humanizovaného receptoru IL-1. Existují aktivní pokusy zkoumající roli anakinry (viz například https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) a tocilizumabu (viz například http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) v managementu pacientů s COV-HI a vkládání ramen s inhibitory cytokinů do adaptivní platformy REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Stále častěji se objevují neoficiální zkušenosti s úspěšným užíváním tocilizumabu a anakinry u COV-HI a vědecké zdůvodnění věrohodnosti.

Celkově tato zjištění naznačují, že vysoká úmrtnost může být způsobena virově řízeným hyperzánětem u COVID-19 (COV-HI), který lze identifikovat pomocí běžně dostupných klinických a laboratorních údajů. Za zmínku stojí zejména C-reaktivní protein - CRP náhrada za IL-6 - a feritin, oba testované při obecném lékařském hodnocení nemocných pacientů. Výsledek by se mohl zlepšit, pokud lze charakterizovat fenotyp COV-HI; taková fenotypizace bude informovat o návrhu studie (na níž jsou silně zapojeni členové HASC) a také při identifikaci pacientů v nemocnicích zavalených klinickými případy, kteří mohou být přijati do těchto studií. Cílenou léčbu by umožnilo zejména pochopení klinického průběhu těch, kteří jsou přijati do nemocnice (kteří mají z definice závažný COVID-19 a jsou ohroženi COV-HI) a inflexního bodu, ve kterém se COV-HI objeví. Taková charakterizace fenotypu v současné době není k dispozici, ale HASC zmobilizovala síť Spojeného království, aby shromáždila data, aby informovala o této mezerě v důkazech.

Identifikace lidí, kteří by v okamžiku potřeby podpory dýchání mohli potenciálně těžit z imunitní modulace, může být možná na základě dotazování na kontinuální klinická a laboratorní data shromážděná od přijetí do nemocnice až do doby zotavení/smrti.

Půjde o retrospektivní kohortovou studii. Vzhledem k naléhavé povaze tohoto výzkumu a potřebě rychle shromáždit informace o klinických zkušenostech a výsledcích každého pacienta během pandemie COVID-19 nebude možné získat informovaný písemný souhlas.

Navrhuje se:

1. Sbírejte demografické informace o po sobě jdoucích lidech přijatých na vybraná místa ve Spojeném království (zpočátku UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) s COVID-19 počínaje prvním případem instituce. Přijetí do nemocnice je zástupným znakem závažného onemocnění COVID 19. Zmapujte jejich klinickou cestu sběrem sériových klinických a laboratorních dat z rutinních klinických vyšetření v průběhu jejich nemoci ve 24hodinových intervalech

2. Retrospektivně analyzujte data a pokuste se identifikovat pacienty, kteří následně odpovídají fenotypu COV-HI. Podívejte se podrobně na tyto případy, abyste pochopili, zda existuje inflexní bod na počátku jejich průběhu onemocnění, takže by mohl být učiněn bod pro intervenci imunitní modulací.

   Bude důležité rozlišovat mezi lidmi, kteří se zhoršují v důsledku selhání orgánu v důsledku komorbidity a slabé rezervy, ve srovnání s lidmi s převažující zánětlivou odpovědí, která odpovídá navrhované hypotéze. U první skupiny pravděpodobně převáží riziko spojené s imunitní modulací nad přínosem.

3. Použijte sběr dat k definování kritérií, která by mohla být použita jako prahová hodnota pro léčbu

K neidentifikovaným datům budou mít přístup všichni členové týmu, kteří přispěli svými pacienty do studie, a spolupracovníci ve Spojeném království za účelem statistické analýzy. Věk pacienta bude zachován v neidentifikovatelných údajích, protože jde o základní klinickou proměnnou, ale číslo NHS, číslo DOB, číslo ICNARC a datum přijetí nebudou viditelné pro členy týmu, kteří nejsou běžným týmem péče o daného pacienta. . Riziko identifikace pacienta na základě jeho věku a samotné diagnózy je velmi nízké.

Každý, kdo má přístup k informacím umožňujícím identifikaci osob, bude mít smlouvu o NHS nebo čestnou smlouvu a prošel nezbytným školením týkajícím se GDPR a správné klinické praxe a bude si plně vědom své odpovědnosti za důvěrnost pacienta.

Pochopte a dodržujte zákon. Toto bylo nastaveno jako výzkumná studie využívající data specifická pro projekt uložená na platformě REDCap na Newcastle University. Data budou uchovávána na zabezpečených serverech s duální ochranou heslem (přihlášení a SMS OTP) na Newcastle University.