COVID-19 hiperinflammációs szindróma (COV-HI): Protokoll a gyorsan végrehajtott kohorszvizsgálathoz (COV-HI)

A brit ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) – COVID-19 Study Case Mix Program Database 2020. március 27-i korai információi szerint a COVID-19 miatt a kritikus osztályokon összesen 775 beteg került fel, közülük 79 beteg meghalt, 86 beteg pedig élve hazaengedtek a kritikus ellátásból, és legutóbb 609 betegről számoltak be arról, hogy még mindig kritikus ellátásban vannak. Ezt a magas halálozási arányt feltétlenül csökkenteni kell. A Kínából, Olaszországból és az Egyesült Államokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a súlyos COVID-19 légúti betegségben szenvedő betegek egy kis csoportjában hiperinflammatorikus szindróma (COV-HI) áll fenn, amely hozzájárulhat a magas mortalitáshoz és morbiditáshoz.

A hiperinflammációra vonatkozó terminológia heterogén. Ha gyermekeknél genetikai rendellenességek okozzák, primer vagy familiáris haemophagocytic lymphohistiocytosisnak (fHLH) nevezik. A másodlagos HLH (sHLH) egy fertőzés, reumás betegségek és rosszindulatú daganatok (általában limfoproliferatív rendellenességek) által kiváltott hipergyulladásos folyamat. Az sHLH-t makrofágaktivációs szindrómának (MAS) nevezik, ha reumás betegséggel, makrofágaktiváció-szerű szindrómával (MALS) társul szepszisben, és citokin felszabadulási szindrómával (CRS) immuneffektor sejtterápiákat (haplo-azonos allogén őssejt-transzplantáció vagy CAR-T) követően. sejtterápia). Valószínű, hogy az ilyen hipergyulladásos állapotok egy spektrumon helyezkednek el, és a klinikai jelenséget együttesen citokinvihar szindrómának (CSS) vagy hiperinflammációnak (HI) nevezik.

A HI jelenlegi diagnosztikai kritériumai az fHLH-n (HLH-2004 irányelvek) és a H pontszámon (egy valószínűséget generáló súlyozott kompozit) alapulnak. A közelmúltban közzétett, felnőttekre vonatkozó kezelési algoritmusok konszenzusos szakértői véleményeken és klinikai tapasztalatokon alapulnak, amelyeket az fHLH gyermekgyógyászati ​​irodalomból extrapolálnak.

A HLH Across-speciality Collaboration (HASC) egy 162 fős klinikusok/tudósok csoportja, akik a hipergyulladásos betegek kezelésére specializálódtak. A HASC tagjai reumatológusok, hematológusok, intenzivisták, fertőző betegségek specialistái, immunológusok, virológusok, nefrológusok és gatroenterológusok felnőtt és gyermekgyógyászati ​​háttérrel egyaránt. A HASC tagjai multidiszciplináris csapattalálkozók (MDT-k) létrehozását vezették a hipergyulladásos betegségek tudatosítása és kezelése érdekében, elvégezték a nemzeti auditokat a hipergyulladás bizonyítására, hogy gyakran elmaradnak, és HLH nyilvántartásokat és bioforrásokat hoztak létre (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 hipergyulladás (COV-HI): a kezelés indoklása és a rendelkezésre álló bizonyítékok összefoglalása A COVID-19 akut légzési distressz szindróma (ARDS) okozta légzési elégtelenség a vezető halálok. Az ARDS egy késői pre-terminális esemény ezeknél a betegeknél, de a súlyos COVID-19 klinikai fenotípusáról számoltak be, ahol a hipergyulladás bonyolítja a légzési elégtelenséget, amelyet itt COVID-19 hiperinflammációnak vagy COV-HI-nek neveznek.

Az sHLH-ra (a HI egy variánsára) hasonlító citokinprofil a COVID-19 betegség súlyosságához kapcsolódik, amelyet fokozott interleukin (IL), -2, -6 -7, -8 granulocita-kolónia stimuláló faktor, interferonnal gindukálható protein 10 jellemez, monocita kemoattraktáns protein 1, makrofág gyulladásos fehérje 1-α és tumor nekrózis faktor-α[i]. Két közelmúltbeli retrospektív, többközpontú, igazolt COVID-19-eseteket vizsgáló vizsgálatból a halálozás előrejelzői közé tartozik az emelkedett ferritin, c-reaktív protein (CRP) és szérum IL-6. Az első, 150 igazolt esetből álló vizsgálatban az átlagos ferritin 1297,6 ng/ml volt a nem túlélőknél (n=68), szemben a túlélők 614,0 ng/ml-rel (n=82); p<0,001) 9. Ezt követően 193 igazolt esetben az átlagos ferritin 1453 ng/ml volt a nem túlélőkben (n=54), szemben a túlélők 503 ng/ml értékével (n=137) (p<0,0001). A ferritin >300 ng/ml (p=0,0038) és az emelkedett IL-6 (p=0,0080) egyaránt összefüggésbe hozható a kórházi halállal.

A MedRciv-en nyilvánosan elérhető adatok azt mutatják, hogy egy 100 COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegen végzett retrospektív vizsgálatban a betegség aktivitása a HLH-ban ismerten emelkedett paraméterekkel korrelált, beleértve az IL-6-ot (p<0,001) és a ferroproteint (p<0,001). A Chinaciv-ről 21 súlyos COVID-19-ben szenvedő, tocilizumabbal (anti-IL6-blokád) kezelt beteg nyilvánosan elérhető adatai azt mutatták, hogy a kezelést követő 24 órán belül minden beteg lázas lett. Ebben a vizsgálatban a tocilizumab-kezelést követően csökkent az oxigénigény (15/20 beteg), a CT-léziók megszűntek (19/21 beteg), normalizálódott a limfocitaszám (10/19 beteg), csökkent a CRP-szint (16/19 beteg) betegek) és a kórházi elbocsátás (19/21 beteg) átlagosan 13,5 napos kórházi tartózkodási idővel. Nem volt a tocilizumabnak tulajdonítható nemkívánatos esemény. Az olaszországi vizsgálók és az egyesült királyságbeli kezelőorvosok személyes kommunikációja megerősítette a tocilizumab klinikai előnyeit egy fenotípusosan a COV-HI csoportban, nyilvánvaló mellékhatások nélkül. A COV-HI csoportban a tocilizumabot használó nemzetközi kísérletek megkezdődnek.

Az IL-1 központi szerepet játszik a HLH hipercitokinémiájában. A licencen kívüli anakinra, egy rekombináns humanizált IL-1 receptor antagonista, javasolt a HLH kezelési algoritmusaiban. Vannak aktív vizsgálatok az anakinra (lásd például: https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) és a tocilizumab (lásd például a http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) a COV-HI-betegek kezelésében és a citokin inhibitor karok beillesztése a REMAP CAP adaptív platformba (https://www.remapcap.org). Egyre gyakrabban számolnak be anekdotikus tapasztalatokról a tocilizumab és anakinra sikeres alkalmazásáról COV-HI-ben, valamint a hihetőség tudományos indoklásáról.

Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a magas mortalitás oka a COVID-19 (COV-HI) vírus által kiváltott hipergyulladása lehet, amely a rutinszerűen elérhető klinikai és laboratóriumi adatokkal azonosítható. Különösen figyelemre méltó a C-reaktív fehérje - a CRP az IL-6 helyettesítője - és a ferritin, mindkettőt rossz közérzetű betegek általános orvosi értékelése során tesztelték. Az eredmény javítható, ha a COV-HI fenotípus jellemezhető; az ilyen fenotipizálás tájékoztatni fogja a vizsgálattervezést (amelyben a HASC-tagok nagymértékben részt vesznek), valamint a klinikai esetekkel túlterhelt kórházi betegek azonosítását, akiket be lehet vonni ezekbe a vizsgálatokba. Különösen a kórházba kerültek klinikai lefolyásának megértése (akik definíció szerint súlyos COVID-19-ben szenvednek, és fennáll a COV-HI kockázata), valamint a COV-HI megjelenésének inflexiós pontja lehetővé tenné a célzott kezelést. A fenotípus ilyen jellegű jellemzése jelenleg nem áll rendelkezésre, de a HASC mozgósította az Egyesült Királyság hálózatát, hogy összegyűjtse az adatokat, hogy tájékoztassa ezt a hiányosságot a bizonyítékokban.

A kórházi felvételtől a felépülésig/halálig gyűjtött folyamatos klinikai és laboratóriumi adatok lekérdezésével lehet azonosítani azokat az embereket, akiknek légzéstámogatásra szorulva potenciálisan előnyös lehet az immunmoduláció.

Ez egy retrospektív kohorsz vizsgálat lesz. A kutatás sürgős jellege és az egyes betegek klinikai tapasztalatairól és a COVID-19 világjárvány során elért kimeneteléről való gyors információgyűjtés szükségessége miatt nem lesz lehetőség tájékozott írásbeli hozzájárulás megszerzésére.

Javasoljuk, hogy:

1. Gyűjtsön demográfiai információkat az egyesült királyságbeli kiválasztott helyszínekre (kezdetben UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) COVID-19 fertőzéssel felvett, egymást követő személyekről, az intézmény első esetétől kezdve. A kórházi felvétel a súlyos COVID19-járvány helyettesítője. Feltérképezheti klinikai utazásukat úgy, hogy 24 órás időközönként sorozatos klinikai és laboratóriumi adatokat gyűjtenek a betegségük során végzett rutin klinikai vizsgálatokból

2. Az adatok retrospektív elemzése, hogy megpróbálja azonosítani azokat a betegeket, akik később megfelelnek a COV-HI fenotípusnak. Nézze meg részletesen ezeket az eseteket, hogy megértse, van-e olyan inflexiós pont a betegség lefolyásának korai szakaszában, amely lehetővé tette volna az immunmodulációval történő beavatkozást.

   Fontos lesz különbséget tenni a társbetegségek és a gyenge tartalék miatt szervi elégtelenség miatt leromló állapotúak között, illetve a javasolt hipotézishez illeszkedő, túlnyomó gyulladásos válaszreakcióval rendelkezők között. Az előbbi csoport esetében az immunmodulációhoz kapcsolódó kockázat valószínűleg meghaladja az előnyöket.

3. Használja az adatgyűjtést a kezelés küszöbeként használható kritériumok meghatározásához

Az azonosítatlan adatokhoz hozzáférhet a csapat minden tagja, aki részt vett pácienseikkel a vizsgálatban, valamint az Egyesült Királyságban dolgozó munkatársai statisztikai elemzés céljából. A beteg életkora megmarad az azonosítatlan adatok között, mivel ez egy alapvető klinikai változó, de az NHS-szám, a DOB, az ICNARC-szám és a felvétel dátuma nem lesz látható a csoport azon tagjai számára, akik nem az adott beteg normál gondozási csoportja. . Nagyon alacsony annak a kockázata, hogy a pácienst életkora és diagnózisa alapján azonosítják.

Mindenki, aki hozzáfér a személyazonosításra alkalmas adatokhoz, NHS-szerződéssel vagy tiszteletbeli szerződéssel rendelkezik, és megkapta a szükséges képzést a GDPR-ral és a helyes klinikai gyakorlattal kapcsolatban, valamint teljes mértékben tisztában lesz a betegek bizalmas kezelésével kapcsolatos felelősségével.

Megérteni és betartani a törvényt. Ezt kutatási tanulmányként hozták létre a Newcastle Egyetem REDCap platformján tárolt projektspecifikus adatok felhasználásával. Az adatokat a Newcastle Egyetem biztonságos szerverein tárolják, kettős jelszavas védelemmel (bejelentkezés és SMS OTP).