Síndrome de Hiperinflamação COVID-19 (COV-HI): Protocolo para um Estudo de Coorte de Execução Rápida (COV-HI)

Informações iniciais do ICNARC do Reino Unido (Intensive Care National Audit and Research Centre) - COVID-19 Study Case Mix Program Database 27 de março de 2020 relatam que as internações em unidades de terapia intensiva com COVID-19 totalizaram 775 pacientes, dos quais 79 pacientes morreram, 86 pacientes foram teve alta com vida dos cuidados intensivos e 609 pacientes foram relatados pela última vez como ainda estando nos cuidados intensivos. É imperativo reduzir essa alta taxa de mortalidade. Evidências emergentes da China, Itália e EUA sugerem que em um pequeno subconjunto de pacientes com doença respiratória grave por COVID-19 existe uma síndrome hiperinflamatória (COV-HI), que pode estar contribuindo para a alta mortalidade e morbidade.

A terminologia referente à hiperinflamação é heterogênea. Quando causada por anormalidades genéticas em crianças, é chamada de linfo-histiocitose hemofagocítica primária ou familiar (fHLH). HLH secundária (sHLH) é um processo hiperinflamatório causado por infecção, distúrbios reumáticos e malignidade (geralmente distúrbios linfoproliferativos). A sHLH é denominada síndrome de ativação de macrófagos (MAS) quando associada a doença reumática, síndrome semelhante à ativação de macrófagos (MALS) na sepse e síndrome de liberação de citocinas (SRC) após terapias com células efetoras imunes (transplante de células-tronco alogênicas haplo-idênticas ou CAR-T terapia celular). É provável que tais estados hiperinflamatórios estejam em um espectro e, coletivamente, o fenômeno clínico tenha sido chamado de síndrome da tempestade de citocinas (CSS) ou hiperinflamação (HI).

Os critérios diagnósticos atuais para HI são baseados no fHLH (diretrizes HLH-2004) e no escore H (um composto ponderado que gera uma probabilidade). Algoritmos de tratamento publicados recentemente em adultos são baseados na opinião consensual de especialistas e na experiência clínica extrapolada da literatura pediátrica em fHLH.

A HLH Across-speciality Collaboration (HASC) é um grupo de 162 médicos/cientistas especializados no tratamento de pacientes com hiperinflamação. Os membros do HASC incluem reumatologistas, hematologistas, intensivistas, especialistas em doenças infecciosas, imunologistas, virologistas, nefrologistas e gastroenterologistas, tanto adultos quanto pediátricos. Os membros do HASC lideraram a organização de reuniões de equipe multidisciplinar (MDTs) para aumentar a conscientização e gerenciar doenças hiperinflamatórias, concluíram auditorias nacionais para demonstrar que a hiperinflamação é frequentemente perdida e criaram registros HLH e recursos biológicos (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Hiperinflamação por COVID-19 (COV-HI): justificativa para o tratamento e resumo das evidências disponíveis No COVID-19, a insuficiência respiratória causada pela síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é a principal causa de mortalidade. ARDS é um evento pré-terminal tardio nesses pacientes, mas há um fenótipo clínico relatado de COVID-19 grave em que a hiperinflamação complica a insuficiência respiratória, denominada aqui hiperinflamação de COVID-19 ou COV-HI.

Um perfil de citocinas semelhante a sHLH (uma variante de HI) está associado à gravidade da doença de COVID-19, caracterizada por aumento da interleucina (IL), -2, -6 -7, -8 fator estimulador de colônias de granulócitos, proteína 10 ginduzível por interferon, proteína quimioatraente de monócitos 1, proteína inflamatória de macrófagos 1-α e fator de necrose tumoral-α[i]. Os preditores de fatalidade de dois estudos multicêntricos retrospectivos recentes de casos confirmados de COVID-19 incluíram ferritina elevada, proteína c reativa (PCR) e IL-6 sérica. No primeiro estudo de 150 casos confirmados, a ferritina média foi de 1.297,6 ng/ml em não sobreviventes (n=68) versus 614,0 ng/ml em sobreviventes (n=82); p<0,001) 9. Subsequentemente, em 193 casos confirmados, a ferritina média foi de 1453 ng/ml em não sobreviventes (n=54) versus 503 ng/ml em sobreviventes (n=137) (p<0,0001). Ferritina >300ng/ml (p=0,0038) e IL-6 elevada (p=0,0080) foram associados a óbito intra-hospitalar.

Os dados disponíveis publicamente no MedRciv demonstram que, em um estudo retrospectivo de 100 pacientes com pneumonia por COVID-19, a atividade da doença se correlacionou com parâmetros sabidamente elevados em HLH, incluindo IL-6 (p<0,001) e ferroproteína (p<0,001). Dados publicamente disponíveis sobre Chinaciv de 21 pacientes com COVID-19 grave tratados com tocilizumabe (bloqueio anti-IL6) demonstraram que todos os pacientes ficaram afebris dentro de 24 horas após o tratamento. Neste estudo, após o tratamento com tocilizumabe, houve redução da necessidade de oxigênio (15/20 pacientes), resolução das lesões de TC (19/21 pacientes), normalização da contagem de linfócitos (10/19 pacientes), redução dos níveis de PCR (16/19 pacientes). doentes) e alta hospitalar (19/21 doentes) com uma duração média de internamento de 13,5 dias. Não houve eventos adversos atribuíveis ao tocilizumabe. A comunicação pessoal dos investigadores na Itália e dos médicos assistentes no Reino Unido confirmou o benefício clínico usando tocilizumabe em um grupo fenotipicamente no grupo COV-HI, sem evento adverso evidente. Os ensaios estão sendo iniciados internacionalmente usando tocilizumabe no grupo COV-HI.

A IL-1 é central para a hipercitocinemia na LHH. Anakinra off-licence, um antagonista do receptor de IL-1 humanizado recombinante, é recomendado em algoritmos de tratamento para HLH. Existem ensaios ativos que analisam o papel de anakinra (consulte, por exemplo, https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) e tocilizumab (consulte, por exemplo, http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) no manejo de pacientes com COV-HI e inserção de braços inibidores de citocinas na plataforma adaptativa REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Há experiências anedóticas cada vez mais relatadas de uso bem-sucedido de tocilizumabe e anakinra em COV-HI e fundamentação científica para plausibilidade.

Tomados em conjunto, esses achados sugerem que a alta mortalidade pode ser devida à hiperinflamação causada por vírus no COVID-19 (COV-HI), que pode ser identificada com dados clínicos e laboratoriais disponíveis rotineiramente. Destacam-se a proteína C-reativa - PCR substituta da IL-6 - e a ferritina, ambas testadas na avaliação médica geral de pacientes indispostos. O resultado pode ser melhorado se o fenótipo COV-HI puder ser caracterizado; essa fenotipagem informará o desenho do estudo (no qual os membros do HASC estão fortemente envolvidos), bem como identificará pacientes em hospitais sobrecarregados por casos clínicos que podem ser recrutados para esses testes. Em particular, entender o curso clínico daqueles internados no hospital (que, por definição, têm COVID-19 grave e correm o risco de COV-HI) e o ponto de inflexão em que o COV-HI surge permitiria o tratamento direcionado. Essa caracterização do fenótipo não está disponível atualmente, mas o HASC mobilizou a rede do Reino Unido para coletar os dados para informar essa lacuna nas evidências.

A identificação de pessoas que, a ponto de necessitar de suporte respiratório, poderiam potencialmente se beneficiar da modulação imunológica pode ser possível por meio do interrogatório de dados clínicos e laboratoriais contínuos coletados desde a admissão hospitalar até o momento da recuperação/morte.

Este será um estudo de coorte retrospectivo. Devido à natureza urgente desta pesquisa e à necessidade de reunir rapidamente informações sobre a experiência clínica e o resultado de cada paciente durante a pandemia de COVID-19, não será possível obter o consentimento informado por escrito.

É proposto:

1. Colete informações demográficas de pessoas consecutivas admitidas em locais selecionados em todo o Reino Unido (inicialmente UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) com COVID-19, começando com o primeiro caso da instituição. A admissão hospitalar é um proxy para COVID 19 grave. Mapeie sua jornada clínica coletando dados clínicos e laboratoriais em série de investigações clínicas de rotina durante o curso de sua doença em intervalos de 24 horas

2. Analise retrospectivamente os dados para tentar identificar os pacientes que posteriormente se enquadram no fenótipo COV-HI. Observe detalhadamente esses casos para entender se há um ponto de inflexão no início do curso da doença, de modo que um ponto para intervenção com modulação imunológica possa ter sido feito.

   Será importante diferenciar entre pessoas que se deterioram devido à falência de órgãos por causa de comorbidade e baixa reserva, em comparação com aquelas com resposta inflamatória esmagadora que se encaixa na hipótese proposta. Para o primeiro grupo, o risco associado à modulação imune provavelmente supera o benefício.

3. Use a coleta de dados para definir critérios que possam ser usados ​​como limite para o tratamento

Os dados não identificados serão acessados ​​por todos os membros da equipe que contribuíram com seus pacientes para o estudo e pelos colaboradores no Reino Unido para análise estatística. A idade do paciente será retida nos dados não identificados, pois esta é uma variável clínica essencial, mas o número do NHS, DOB, número do ICNARC e a data de admissão não serão visíveis para os membros da equipe que não são a equipe de atendimento normal de um determinado paciente . O risco de identificação de um paciente apenas por sua idade e diagnóstico é muito baixo.

Todos com acesso a informações de identificação pessoal terão um contrato do NHS ou contrato honorário e receberam o treinamento necessário sobre GDPR e Boas Práticas Clínicas, e estarão totalmente cientes de suas responsabilidades com a confidencialidade do paciente.

Entenda e cumpra a lei. Isso foi configurado como um estudo de pesquisa usando dados específicos do projeto armazenados na plataforma REDCap na Newcastle University. Os dados serão mantidos em servidores seguros com proteção de senha dupla (login e SMS OTP) na Newcastle University.