COVID-19 hyperinflammatiesyndroom (COV-HI): protocol voor een snel uitgevoerde cohortstudie (COV-HI)

Vroege informatie van het Britse ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) - COVID-19 Study Case Mix Program Database 27 maart 2020 meldt dat opnames op de intensive care-afdeling met COVID-19 in totaal 775 patiënten bedroegen, van wie 79 patiënten zijn overleden, 86 patiënten waren levend ontslagen uit de intensive care en van 609 patiënten werd voor het laatst gemeld dat ze nog steeds op de intensive care lagen. Het is absoluut noodzakelijk om dit hoge sterftecijfer terug te dringen. Opkomend bewijs uit China, Italië en de VS suggereert dat er bij een kleine subgroep van patiënten met ernstige COVID-19-luchtwegaandoening sprake is van een hyperinflammatoir syndroom (COV-HI), dat mogelijk bijdraagt ​​aan de hoge mortaliteit en morbiditeit.

De terminologie met betrekking tot hyperinflammatie is heterogeen. Wanneer het wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen bij kinderen, wordt het primaire of familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose (fHLH) genoemd. Secundaire HLH (sHLH) is een hyperinflammatoir proces dat wordt aangedreven door infectie, reumatische aandoeningen en maligniteiten (meestal lymfoproliferatieve aandoeningen). sHLH wordt macrofaagactiveringssyndroom (MAS) genoemd wanneer het wordt geassocieerd met reumatische ziekte, macrofaagactiveringsachtig syndroom (MALS) bij sepsis en cytokine-afgiftesyndroom (CRS) na immuuneffectorceltherapieën (haplo-identieke allogene stamceltransplantatie of CAR-T celtherapie). Het is waarschijnlijk dat dergelijke hyperinflammatoire toestanden op een spectrum liggen en gezamenlijk wordt het klinische fenomeen cytokine stormsyndroom (CSS) of hyperinflammatie (HI) genoemd.

De huidige diagnostische criteria voor HI zijn gebaseerd op fHLH (HLH-2004 richtlijnen) en de H-score (een gewogen samenstelling die een waarschijnlijkheid genereert). Recent gepubliceerde beheersalgoritmen bij volwassenen zijn gebaseerd op de mening van consensusdeskundigen en klinische ervaring, geëxtrapoleerd uit pediatrische literatuur over fHLH.

De HLH Across-speciality Collaboration (HASC) is een 162 man sterke groep clinici/wetenschappers die gespecialiseerd zijn in de behandeling van patiënten met hyperinflammatie. HASC-leden zijn reumatologen, hematologen, intensivisten, specialisten in infectieziekten, immunologen, virologen, nefrologen en gastro-enterologen met zowel volwassen als pediatrische achtergronden. Leden van HASC hebben geleid tot het opzetten van multidisciplinaire teamvergaderingen (MDT's) om het bewustzijn van hyperinflammatoire ziekten te vergroten en deze te beheersen, hebben nationale audits voltooid om aan te tonen dat hyperinflammatie vaak wordt gemist en hebben HLH-registers en bioresources opgezet (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 hyperinflammatie (COV-HI): grondgedachte voor behandeling en samenvatting van beschikbaar bewijs Bij COVID-19 is respiratoire insufficiëntie door acute respiratory distress syndrome (ARDS) de belangrijkste doodsoorzaak. ARDS is een laat preterminaal voorval bij deze patiënten, maar er is een gerapporteerd klinisch fenotype van ernstige COVID-19 waarbij hyperinflammatie het ademhalingsfalen compliceert, hier COVID-19 hyperinflammatie of COV-HI genoemd.

Een cytokineprofiel dat lijkt op sHLH (een variant van HI) wordt geassocieerd met de ernst van de ziekte van COVID-19, gekenmerkt door verhoogde interleukine (IL), -2, -6 -7, -8 granulocytkoloniestimulerende factor, interferon-induceerbaar eiwit 10, monocyt chemoattractant eiwit 1, macrofaag inflammatoir eiwit 1-α en tumornecrosefactor-α[i]. Voorspellers van overlijden uit twee recente retrospectieve, multicenter onderzoeken naar bevestigde COVID-19-gevallen waren onder meer verhoogd ferritine, c-reactief proteïne (CRP) en serum IL-6. In de eerste studie van 150 bevestigde gevallen was het gemiddelde ferritine 1297,6 ng/ml bij niet-overlevenden (n=68) versus 614,0 ng/ml bij overlevenden (n=82); p<0,001) 9. Vervolgens was in 193 bevestigde gevallen het gemiddelde ferritine 1453 ng/ml bij niet-overlevenden (n=54) versus 503 ng/ml bij overlevenden (n=137) (p<0,0001). Ferritine >300 ng/ml (p=0,0038) en verhoogd IL-6 (p=0,0080) waren beide geassocieerd met overlijden in het ziekenhuis.

Gegevens die openbaar beschikbaar zijn op MedRciv tonen aan dat in een retrospectieve studie van 100 patiënten met COVID-19-pneumonie de ziekteactiviteit correleerde met parameters waarvan bekend is dat ze verhoogd zijn in HLH, waaronder IL-6 (p<0,001) en ferroproteïne (p<0,001). Openbaar beschikbare gegevens over Chinaciv van 21 patiënten met ernstige COVID-19 die werden behandeld met tocilizumab (anti-IL6-blokkade), toonden aan dat alle patiënten binnen 24 uur na de behandeling koortsachtig werden. In deze studie was er na behandeling met tocilizumab een afname van de zuurstofbehoefte (15/20 patiënten), herstel van CT-laesies (19/21 patiënten), normalisatie van het aantal lymfocyten (10/19 patiënten), verlaging van CRP-waarden (16/19 patiënten). patiënten) en ontslag uit het ziekenhuis (19/21 patiënten) met een gemiddelde opnameduur van 13,5 dagen. Er waren geen bijwerkingen toe te schrijven aan tocilizumab. Persoonlijke communicatie van de onderzoekers in Italië en behandelende artsen in het VK heeft het klinische voordeel bevestigd van het gebruik van tocilizumab in een fenotypische groep in de COV-HI-groep, zonder duidelijke bijwerkingen. Er worden internationaal proeven geopend met tocilizumab in de COV-HI-groep.

IL-1 staat centraal in de hypercytokinemie bij HLH. In de handel verkrijgbare anakinra, een recombinant gehumaniseerde IL-1-receptorantagonist, wordt aanbevolen in behandelingsalgoritmen voor HLH. Er zijn actieve studies die kijken naar de rol van anakinra (zie bijvoorbeeld https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) en tocilizumab (zie bijvoorbeeld http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) bij de behandeling van COV-HI-patiënten en het inbrengen van cytokineremmerarmen in het adaptieve platform REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Er wordt steeds vaker melding gemaakt van anekdotische ervaringen met succesvol gebruik van tocilizumab en anakinra bij COV-HI en wetenschappelijke redenen voor plausibiliteit.

Alles bij elkaar genomen suggereren deze bevindingen dat een hoge mortaliteit mogelijk te wijten is aan door virussen aangestuurde hyperinflammatie bij COVID-19 (COV-HI), die zou kunnen worden geïdentificeerd met routinematig beschikbare klinische en laboratoriumgegevens. Van bijzonder belang zijn C-reactief proteïne - CRP, een surrogaat voor IL-6 - en ferritine, beide getest bij algemeen medisch onderzoek van zieke patiënten. Het resultaat kan worden verbeterd als het COV-HI-fenotype kan worden gekarakteriseerd; dergelijke fenotypering zal het ontwerp van onderzoeken (waarbij HASC-leden sterk betrokken zijn) informeren, evenals patiënten identificeren in ziekenhuizen die overweldigd zijn door klinische gevallen die kunnen worden gerekruteerd voor die onderzoeken. Met name inzicht in het klinisch beloop van degenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen (die per definitie ernstige COVID-19 hebben en risico lopen op COV-HI) en het buigpunt waarop COV-HI naar voren komt, zou een gerichte behandeling mogelijk maken. Een dergelijke karakterisering van het fenotype is momenteel niet beschikbaar, maar HASC heeft het Britse netwerk gemobiliseerd om de gegevens te verzamelen om deze lacune in het bewijs te dichten.

Het identificeren van mensen die, op het moment dat ze ademhalingsondersteuning nodig hebben, mogelijk baat zouden kunnen hebben bij immuunmodulatie, kan mogelijk zijn door continue klinische en laboratoriumgegevens te ondervragen die zijn verzameld vanaf ziekenhuisopname tot het moment van herstel/overlijden.

Dit zal een retrospectieve cohortstudie zijn. Vanwege de dringende aard van dit onderzoek en de noodzaak om snel informatie te verzamelen over de klinische ervaring en uitkomst van elke patiënt tijdens de COVID-19-pandemie, is het niet mogelijk om geïnformeerde schriftelijke toestemming te krijgen.

Er wordt voorgesteld om:

1. Verzamel demografische informatie over opeenvolgende mensen die zijn opgenomen op geselecteerde locaties in het VK (aanvankelijk UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) met COVID-19, te beginnen met het eerste geval van de instelling. Ziekenhuisopname is een proxy voor ernstige COVID 19. Breng hun klinische reis in kaart door seriële klinische en laboratoriumgegevens te verzamelen van routinematige klinische onderzoeken tijdens het verloop van hun ziekte met tussenpozen van 24 uur

2. Analyseer achteraf gegevens om te proberen patiënten te identificeren die vervolgens passen bij het COV-HI-fenotype. Bekijk deze gevallen in detail om te begrijpen of er vroeg in het ziekteverloop een buigpunt is, zodat er een punt voor interventie met immuunmodulatie had kunnen worden gemaakt.

   Het zal belangrijk zijn om onderscheid te maken tussen mensen die verslechteren als gevolg van orgaanfalen vanwege comorbiditeit en slechte reserve, in vergelijking met mensen met een overweldigende ontstekingsreactie die past bij de voorgestelde hypothese. Voor de eerstgenoemde groep is het risico van immuunmodulatie waarschijnlijk groter dan het voordeel.

3. Gebruik gegevensverzameling om criteria te definiëren die als drempel voor behandeling kunnen worden gebruikt

Geanonimiseerde gegevens zullen toegankelijk zijn voor alle leden van het team die hun patiënten hebben bijgedragen aan het onderzoek en voor medewerkers in het VK voor statistische analyse. De leeftijd van de patiënt blijft behouden in de geanonimiseerde gegevens, aangezien dit een essentiële klinische variabele is, maar NHS-nummer, DOB, ICNARC-nummer en opnamedatum zijn niet zichtbaar voor leden van het team die niet het normale zorgteam van een bepaalde patiënt zijn . Het risico van identificatie van een patiënt op basis van hun leeftijd en diagnose alleen is erg laag.

Iedereen met toegang tot persoonsidentificeerbare informatie heeft een NHS-contract of erecontract en heeft de nodige training gekregen met betrekking tot GDPR en Good Clinical Practice, en zal volledig op de hoogte zijn van zijn of haar verantwoordelijkheden voor de vertrouwelijkheid van de patiënt.

De wet begrijpen en naleven. Dit is opgezet als een onderzoeksstudie waarbij gebruik wordt gemaakt van projectspecifieke gegevens die zijn opgeslagen op het REDCap-platform van de Universiteit van Newcastle. De gegevens worden bewaard op beveiligde servers met dubbele wachtwoordbeveiliging (login en SMS OTP) aan de Universiteit van Newcastle.