COVID-19 Hyperinflammationssyndrom (COV-HI): Protokol for et hurtigt udført kohortestudie (COV-HI)

Tidlig information fra UK ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) - COVID-19 Study Case Mix Program Database 27. marts 2020 rapporterer, at indlæggelser på intensivafdelinger med COVID-19 i alt var 775 patienter, hvoraf 79 patienter er døde, 86 patienter blev udskrevet i live fra intensivafdelingen, og 609 patienter blev sidst rapporteret som stadig i intensivafdelingen. Det er bydende nødvendigt at reducere denne høje dødsrate. Nye beviser fra Kina, Italien og USA tyder på, at der i en lille undergruppe af patienter med alvorlig COVID-19 luftvejssygdom er et hyperinflammatorisk syndrom (COV-HI), som kan bidrage til den høje dødelighed og sygelighed.

Terminologi vedrørende hyperinflammation er heterogen. Når det er forårsaget af genetiske abnormiteter hos børn, kaldes det primær eller familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (fHLH). Sekundær HLH (sHLH) er en hyperinflammatorisk proces drevet af infektion, reumatiske lidelser og malignitet (normalt lymfoproliferative lidelser). sHLH kaldes makrofagaktiveringssyndrom (MAS), når det er forbundet med reumatisk sygdom, makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS) i sepsis og cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) efter immuneffektorcelleterapier (haplo-identisk allogen stamcelletransplantation eller CAR-T) celleterapi). Det er sandsynligt, at sådanne hyperinflammatoriske tilstande ligger på et spektrum, og tilsammen er det kliniske fænomen blevet kaldt cytokinstormsyndrom (CSS) eller hyperinflammation (HI).

Nuværende diagnostiske kriterier for HI er baseret på fHLH (HLH-2004 retningslinjer) og H-score (en vægtet sammensætning, der genererer en sandsynlighed). Nyligt publicerede ledelsesalgoritmer hos voksne er baseret på konsensusekspertudtalelser og klinisk erfaring, ekstrapoleret fra pædiatrisk litteratur i fHLH.

HLH Across-speciality Collaboration (HASC) er en 162 mand stor gruppe af klinikere/videnskabsmænd, som er specialiseret i behandling af patienter med hyperinflammation. HASC-medlemmer omfatter reumatologer, hæmatologer, intensivister, specialister i infektionssygdomme, immunologer, virologer, nefrologer og gatroenterologer fra både voksen- og pædiatrisk baggrund. Medlemmer af HASC har ledet opstillingen af ​​multidisciplinære teammøder (MDT'er) for at øge bevidstheden om og håndtere hyperinflammatorisk sygdom, gennemførte nationale audits for at påvise hyperinflammation er ofte gået glip af og har oprettet HLH-registre og bioressourcer (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 hyperinflammation (COV-HI): begrundelse for behandling og resumé af tilgængelig dokumentation I COVID-19 er respirationssvigt fra akut respiratory distress syndrome (ARDS) den førende årsag til dødelighed. ARDS er en sen præ-terminal hændelse hos disse patienter, men der er rapporteret en klinisk fænotype af svær COVID-19, hvor hyperinflammation komplicerer respirationssvigt, her kaldet COVID-19 hyperinflammation eller COV-HI.

En cytokinprofil, der ligner sHLH (en variant af HI) er forbundet med COVID-19 sygdoms sværhedsgrad, karakteriseret ved øget interleukin (IL), -2, -6 -7, -8 granulocyt-kolonistimulerende faktor, interferon-ginducerbart protein 10, monocyt kemoattraktant protein 1, makrofag inflammatorisk protein 1-α og tumor nekrose faktor-α[i]. Forudsigelser af dødsfald fra to nylige retrospektive multicenterundersøgelser af bekræftede COVID-19-tilfælde inkluderede forhøjet ferritin, c reaktivt protein (CRP) og serum IL-6. I den første undersøgelse af 150 bekræftede tilfælde var den gennemsnitlige ferritin 1297,6 ng/ml hos ikke-overlevere (n=68) versus 614,0 ng/ml hos overlevende (n=82); p<0,001) 9. Efterfølgende i 193 bekræftede tilfælde var den gennemsnitlige ferritin 1453 ng/ml hos ikke-overlevende (n=54) versus 503 ng/ml hos overlevende (n=137) (p<0,0001). Ferritin >300 ng/ml (p=0,0038) og forhøjet IL-6 (p=0,0080) var begge forbundet med dødsfald på hospitalet.

Offentligt tilgængelige data på MedRciv viser, at i en retrospektiv undersøgelse af 100 patienter med COVID-19-lungebetændelse, korrelerede sygdomsaktivitet med parametre, der vides at være forhøjede i HLH, inklusive IL-6 (p<0,001) og ferroprotein (p<0,001). Offentligt tilgængelige data om Chinaciv fra 21 patienter med svær COVID-19 behandlet med tocilizumab (anti-IL6 blokade), viste, at alle patienter blev afebrile inden for 24 timer efter behandlingen. I denne undersøgelse efter tocilizumab-behandling var der en reduktion af iltbehovet (15/20 patienter), opløsning af CT-læsioner (19/21 patienter), normalisering af lymfocyttal (10/19 patienter), reduktion af CRP-niveauer (16/19) patienter) og hospitalsudskrivning (19/21 patienter) med en gennemsnitlig indlæggelsesvarighed på 13,5 dage. Der var ingen bivirkninger, der kunne tilskrives tocilizumab. Personlig kommunikation fra efterforskerne i Italien og behandlende læger i Storbritannien har bekræftet klinisk fordel ved at bruge tocilizumab i en gruppe fænotypisk i COV-HI-gruppen, uden åbenlyse bivirkninger. Forsøg åbner internationalt med tocilizumab i COV-HI-gruppen.

IL-1 er central for hypercytokinæmien i HLH. Off-licens anakinra, en rekombinant humaniseret IL-1-receptorantagonist, anbefales i behandlingsalgoritmer for HLH. Der er aktive forsøg, der ser på rollen som anakinra (se for eksempel https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) og tocilizumab (se for eksempel http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) i behandlingen af ​​COV-HI-patienter og indsættelse af cytokinhæmmerarme i den adaptive platform REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Der er i stigende grad rapporteret anekdotisk erfaring med vellykket brug af tocilizumab og anakinra i COV-HI og videnskabelige begrundelser for plausibilitet.

Tilsammen tyder disse resultater på, at høj dødelighed kan skyldes viralt drevet hyperinflammation i COVID-19 (COV-HI), som kunne identificeres med rutinemæssigt tilgængelige kliniske data og laboratoriedata. Af særlig opmærksomhed er C-reaktivt protein - CRP et surrogat for IL-6 - og ferritin, begge testet i generel medicinsk vurdering af syge patienter. Resultatet kunne forbedres, hvis COV-HI-fænotypen kan karakteriseres; sådan fænotyping vil informere forsøgsdesign (hvor HASC-medlemmer er stærkt involveret) samt identificere patienter på hospitaler overvældet af kliniske tilfælde, som kan rekrutteres til disse forsøg. Især vil forståelsen af ​​det kliniske forløb hos dem, der er indlagt på hospitalet (som per definition har svær COVID-19 og er i risiko for COV-HI) og det bøjningspunkt, hvor COV-HI opstår, muliggøre målrettet behandling. En sådan karakterisering af fænotype er i øjeblikket ikke tilgængelig, men HASC har mobiliseret det britiske netværk til at indsamle data for at informere om dette hul i beviserne.

Det kan være muligt at identificere personer, som på det tidspunkt, hvor de har brug for respiratorisk støtte, potentielt kan drage fordel af immunmodulation ved at forhøre kontinuerlige kliniske og laboratoriedata indsamlet fra hospitalsindlæggelse til tidspunktet for bedring/død.

Dette vil være et retrospektivt kohortestudie. På grund af den presserende karakter af denne forskning og behovet for hurtigt at indsamle information om hver patients kliniske erfaring og udfald under COVID-19-pandemien, vil det ikke være muligt at opnå informeret skriftligt samtykke.

Det foreslås at:

1. Indsaml demografiske oplysninger om på hinanden følgende personer, der er indlagt på udvalgte websteder i hele Storbritannien (oprindeligt UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) med COVID-19, startende med institutionens første tilfælde. Hospitalsindlæggelse er proxy for svær COVID 19. Kortlæg deres kliniske rejse ved at indsamle serielle kliniske og laboratoriedata fra rutinemæssige kliniske undersøgelser i løbet af deres sygdom med 24-timers intervaller

2. Analyser data retrospektivt for at forsøge at identificere patienter, der efterfølgende passer til COV-HI-fænotypen. Se i detaljer på disse tilfælde for at forstå, om der er et fleksionspunkt tidligt i deres sygdomsforløb, således at der kunne være gjort et punkt for intervention med immunmodulation.

   Det vil være vigtigt at skelne mellem mennesker, der forværres på grund af organsvigt på grund af komorbiditet og dårlig reserve, sammenlignet med dem med overvældende inflammatorisk respons, der passer til den foreslåede hypotese. For førstnævnte gruppe vil risikoen forbundet med immunmodulering sandsynligvis opveje fordelene.

3. Brug dataindsamling til at definere kriterier, der kan bruges som tærskel for behandling

De-identificerede data vil blive tilgået af alle medlemmer af teamet, der har bidraget med deres patienter til undersøgelsen, og til samarbejdspartnere i Storbritannien til statistisk analyse. Patientalderen vil blive bibeholdt i de afidentificerede data, da dette er en væsentlig klinisk variabel, men NHS-nummer, DOB, ICNARC-nummer og indlæggelsesdato vil ikke være synlige for medlemmer af teamet, som ikke er det normale plejeteam for en given patient . Risikoen for identifikation af en patient alene ud fra deres alder og diagnose er meget lav.

Alle med adgang til personidentificerbare oplysninger vil have en NHS-kontrakt eller en honorær kontrakt og have modtaget den nødvendige træning vedrørende GDPR og god klinisk praksis, og de vil være fuldt ud klar over deres ansvar i forhold til patienternes fortrolighed.

Forstå og overhold loven. Dette er blevet sat op som et forskningsstudie ved hjælp af projektspecifikke data gemt på REDCap-platformen på Newcastle University. Dataene vil blive opbevaret på sikre servere med dobbelt adgangskodebeskyttelse (login og SMS OTP) på Newcastle University.