Síndrome de hiperinflamación por COVID-19 (COV-HI): protocolo para un estudio de cohorte de ejecución rápida (COV-HI)

La información inicial del ICNARC (Centro Nacional de Auditoría e Investigación de Cuidados Intensivos) del Reino Unido - Base de datos del programa de combinación de casos de estudio de COVID-19 del 27 de marzo de 2020 informa que las admisiones en la unidad de cuidados críticos con COVID-19 totalizaron 775 pacientes de los cuales 79 pacientes han muerto, 86 pacientes fueron dados de alta vivos de cuidados críticos y 609 pacientes fueron informados por última vez como aún en cuidados críticos. Es imperativo reducir esta alta tasa de mortalidad. La evidencia emergente de China, Italia y los EE. UU. sugiere que en un pequeño subconjunto de pacientes con enfermedad respiratoria grave por COVID-19 existe un síndrome hiperinflamatorio (COV-HI), que puede estar contribuyendo a la alta mortalidad y morbilidad.

La terminología con respecto a la hiperinflamación es heterogénea. Cuando es causada por anomalías genéticas en los niños, se denomina linfohistiocitosis hemofagocítica primaria o familiar (fHLH). La HLH secundaria (sHLH) es un proceso hiperinflamatorio impulsado por infecciones, trastornos reumáticos y malignidad (generalmente trastornos linfoproliferativos). sHLH se denomina síndrome de activación de macrófagos (MAS) cuando se asocia con enfermedad reumática, síndrome similar a activación de macrófagos (MALS) en sepsis y síndrome de liberación de citocinas (CRS) después de terapias con células efectoras inmunitarias (trasplante alogénico de células madre haploidénticas o CAR-T). terapia celular). Es probable que dichos estados hiperinflamatorios se encuentren en un espectro y, en conjunto, el fenómeno clínico se ha denominado síndrome de tormenta de citoquinas (CSS) o hiperinflamación (HI).

Los criterios de diagnóstico actuales para HI se basan en fHLH (directrices HLH-2004) y la puntuación H (un compuesto ponderado que genera una probabilidad). Los algoritmos de manejo en adultos publicados recientemente se basan en la opinión consensuada de expertos y la experiencia clínica, extrapolados de la literatura pediátrica en fHLH.

La HLH Across-speciality Collaboration (HASC) es un grupo fuerte de 162 médicos/científicos que se especializan en el manejo de pacientes con hiperinflamación. Los miembros de HASC incluyen reumatólogos, hematólogos, intensivistas, especialistas en enfermedades infecciosas, inmunólogos, virólogos, nefrólogos y gastroenterólogos de adultos y pediátricos. Los miembros de HASC han liderado la creación de reuniones de equipos multidisciplinarios (MDT, por sus siglas en inglés) para generar conciencia sobre las enfermedades hiperinflamatorias y manejarlas, han completado auditorías nacionales para demostrar que la hiperinflamación a menudo se pasa por alto y han establecido registros y recursos biológicos de HLH (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Hiperinflamación por COVID-19 (COV-HI): justificación del tratamiento y resumen de la evidencia disponible En COVID-19, la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad. El ARDS es un evento preterminal tardío en estos pacientes, pero hay un fenotipo clínico informado de COVID-19 grave en el que la hiperinflamación complica la insuficiencia respiratoria, denominada aquí hiperinflamación de COVID-19 o COV-HI.

Un perfil de citocinas que se asemeja a sHLH (una variante de HI) está asociado con la gravedad de la enfermedad de COVID-19, caracterizado por un aumento de interleucina (IL), -2, -6 -7, -8 factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón, proteína quimioatrayente de monocitos 1, proteína inflamatoria de macrófagos 1-α y factor de necrosis tumoral-α[i]. Los predictores de fatalidad de dos estudios multicéntricos retrospectivos recientes de casos confirmados de COVID-19 incluyeron ferritina elevada, proteína c reactiva (PCR) e IL-6 sérica. En el primer estudio de 150 casos confirmados, la ferritina media fue de 1297,6 ng/ml en los no supervivientes (n=68) frente a 614,0 ng/ml en los supervivientes (n=82); p<0,001) 9. Posteriormente, en 193 casos confirmados, la ferritina media fue de 1453 ng/ml en los no supervivientes (n=54) frente a 503 ng/ml en los supervivientes (n=137) (p<0,0001). La ferritina >300 ng/ml (p=0,0038) y la IL-6 elevada (p=0,0080) se asociaron con muerte intrahospitalaria.

Los datos disponibles públicamente en MedRciv demuestran que en un estudio retrospectivo de 100 pacientes con neumonía por COVID-19, la actividad de la enfermedad se correlacionó con parámetros que se sabe que están elevados en HLH, incluidos IL-6 (p<0,001) y ferroproteína (p<0,001). Los datos disponibles públicamente sobre Chinaciv de 21 pacientes con COVID-19 grave tratados con tocilizumab (bloqueo anti-IL6) demostraron que todos los pacientes se volvieron afebriles dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento. En este estudio, después del tratamiento con tocilizumab, hubo una reducción del requerimiento de oxígeno (15/20 pacientes), resolución de las lesiones de TC (19/21 pacientes), normalización del recuento de linfocitos (10/19 pacientes), reducción de los niveles de PCR (16/19 pacientes). pacientes) y alta hospitalaria (19/21 pacientes) con una estancia media de 13,5 días. No hubo eventos adversos atribuibles a tocilizumab. La comunicación personal de los investigadores en Italia y los médicos tratantes en el Reino Unido ha confirmado el beneficio clínico del uso de tocilizumab en un grupo fenotípicamente en el grupo COV-HI, sin eventos adversos manifiestos. Se están abriendo ensayos a nivel internacional con tocilizumab en el grupo COV-HI.

IL-1 es fundamental para la hipercitocinemia en HLH. Se recomienda anakinra, un antagonista del receptor de IL-1 humanizado recombinante, sin licencia, en los algoritmos de tratamiento para HLH. Hay ensayos activos que analizan el papel de anakinra (consulte, por ejemplo, https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) y tocilizumab (consulte, por ejemplo, http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) en el manejo de pacientes con COV-HI e inserción de brazos inhibidores de citoquinas en la plataforma adaptativa REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Cada vez se informa más sobre la experiencia anecdótica del uso exitoso de tocilizumab y anakinra en COV-HI y la justificación científica de la plausibilidad.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la alta mortalidad puede deberse a la hiperinflamación impulsada por virus en COVID-19 (COV-HI), que podría identificarse con los datos clínicos y de laboratorio disponibles de forma rutinaria. De particular interés son la proteína C reactiva (CRP, un sustituto de IL-6) y la ferritina, ambas probadas en la evaluación médica general de pacientes enfermos. El resultado podría mejorar si se puede caracterizar el fenotipo COV-HI; dicho fenotipado informará el diseño del ensayo (en el que los miembros de HASC están muy involucrados), así como la identificación de pacientes en hospitales abrumados por casos clínicos que pueden ser reclutados para esos ensayos. En particular, comprender el curso clínico de los ingresados ​​en el hospital (que por definición tienen COVID-19 grave y están en riesgo de COV-HI) y el punto de inflexión en el que emerge COV-HI permitiría un tratamiento específico. Tal caracterización del fenotipo no está disponible actualmente, pero HASC ha movilizado la red del Reino Unido para recopilar los datos para informar esta brecha en la evidencia.

La identificación de personas que, en el momento de necesitar asistencia respiratoria, podrían beneficiarse potencialmente de la modulación inmunitaria puede ser posible mediante el interrogatorio de datos clínicos y de laboratorio continuos recopilados desde el ingreso al hospital hasta el momento de la recuperación/muerte.

Este será un estudio de cohorte retrospectivo. Debido a la naturaleza urgente de esta investigación y la necesidad de recopilar rápidamente información sobre la experiencia clínica y el resultado de cada paciente durante la pandemia de COVID-19, no será posible obtener un consentimiento informado por escrito.

Se propone:

1. Recopile información demográfica sobre personas consecutivas admitidas en sitios seleccionados en todo el Reino Unido (inicialmente UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) con COVID-19 comenzando con el primer caso de la institución. El ingreso hospitalario es un indicador de COVID 19 grave. Mapee su viaje clínico mediante la recopilación de datos clínicos y de laboratorio en serie de investigaciones clínicas de rutina durante el curso de su enfermedad en intervalos de 24 horas.

2. Analice retrospectivamente los datos para tratar de identificar pacientes que posteriormente se ajusten al fenotipo COV-HI. Mire en detalle estos casos para comprender si hay un punto de inflexión temprano en el curso de su enfermedad, de modo que se podría haber llegado a un punto para la intervención con inmunomodulación.

   Será importante diferenciar entre las personas que se deterioran debido a la falla orgánica debido a la comorbilidad y la pobre reserva, en comparación con aquellas con una respuesta inflamatoria abrumadora que se ajusta a la hipótesis propuesta. Para el primer grupo, es probable que el riesgo asociado con la modulación inmunitaria supere el beneficio.

3. Utilizar la recopilación de datos para definir los criterios que podrían utilizarse como umbral para el tratamiento

Todos los miembros del equipo que hayan contribuido con sus pacientes al estudio y los colaboradores dentro del Reino Unido tendrán acceso a los datos no identificados para el análisis estadístico. La edad del paciente se conservará en los datos no identificados, ya que se trata de una variable clínica esencial, pero el número del NHS, fecha de nacimiento, número ICNARC y fecha de admisión no serán visibles para los miembros del equipo que no sean el equipo de atención habitual de un paciente determinado. . El riesgo de identificación de un paciente solo por su edad y diagnóstico es muy bajo.

Todas las personas con acceso a información de identificación personal tendrán un contrato del NHS o un contrato honorario y habrán recibido la capacitación necesaria sobre el RGPD y las Buenas Prácticas Clínicas, y serán plenamente conscientes de sus responsabilidades con respecto a la confidencialidad del paciente.

Comprender y cumplir la ley. Esto se ha configurado como un estudio de investigación utilizando datos específicos del proyecto almacenados en la plataforma REDCap en la Universidad de Newcastle. Los datos se mantendrán en servidores seguros con protección de contraseña dual (inicio de sesión y SMS OTP) en la Universidad de Newcastle.