기계 환기를 받는 중환자 성인의 진정제 사용을 줄이기 위한 항불안제로서의 프로프라놀롤 (PROACTIVE)

배경 및 근거:

위독한 환자는 편안함과 기계적 환기를 견디기 위해 종종 진정제가 필요합니다. 중환자의 진정에 대해 국제적으로 인정된 지침이 있으며, 벤조디아제핀과 같은 대체 진정제로 덱스메데토미딘과 프로포폴이 권장됩니다. 현재 캐나다, 유럽 연합 및 미국 일부 지역에서 걱정스러운 프로포폴 부족 사태가 벌어지고 있습니다. 프로포폴의 고가 대체품인 덱스메데토미딘의 공급이 위기에 처한 것으로 알려졌다. 깊은 진정을 위한 단일 요법으로는 부적합하며, 캐나다 대부분의 병원에서는 높은 비용 때문에 사용을 48시간으로 제한합니다. 따라서 이것은 COVID-19 치료에 부적절합니다. 기계적 환기를 위한 다른 진정제에는 벤조디아제핀(예: midazolam), 그러나 이것들은 패혈증으로 인한 더 높은 사망률, 더 높은 섬망 발생률, 더 긴 ICU 체류 기간과 관련이 있습니다. 그럼에도 불구하고 midazolam도 현재 공급이 부족합니다. 진정제 부족은 인공호흡기 부족만큼 중환자실에 영향을 미칠 것입니다. 프로포폴, 미다졸람 및 덱스메데토미딘은 모두 2020년 3월 31일 캐나다 보건부에 의해 "3단계 부족"으로 나열되었습니다. 치료법."

위독한 환자의 경우 교감신경계가 과도하게 활성화되어 노르에피네프린(NE)과 같은 신경전달물질을 생성하여 혈압과 심박수를 증가시킬 수 있습니다. 뇌에서 LC(locus ceruleus)라고 불리는 뇌교 핵이 뇌 NE의 대부분을 제공합니다. 내측 중격 영역과 전뇌의 내측 시신경 전 영역에 대한 LC 아드레날린성 입력은 각성을 매개합니다.

Sympatholytics는 이전에 심각한 질병의 초조를 관리하기 위해 처방되었습니다. 덱스메데토미딘은 중추 신경계에 쉽게 침투하는 정맥 알파-2 작용제 중 하나입니다. 청반에서 항노르아드레날린 효과가 있어 결과적으로 전뇌에서 억제성 GABA 뉴런 활동을 증가시킵니다. 클로니딘은 지용성이 높고 중추신경계에 잘 침투하는 경구 및 정맥주사제로서 ICU 환경에서 잘 연구되어 왔다. 그러나 최근 메타 분석에 따르면 클로니딘 사용은 중환자의 입원 기간이나 환기 기간을 줄이지 않았으며 오피오이드 사용을 약간만 줄였습니다. 프로프라놀롤은 캐나다에서 고혈압, 협심증, 부정맥, 편두통 및 크롬친화세포종 치료용으로 승인된 비선택적 베타-아드레날린성 길항제입니다. 또한 외상 후 스트레스 장애와 같은 불안 장애를 치료하기 위해 오프 라벨로 사용되었습니다. 그것은 친유성 분자이고 혈액 뇌 장벽을 통과하며 알파 2 작용제와 유사하게 전뇌를 활성화하는 청반의 능력을 차단할 수 있습니다. 쥐 모델에서 프로프라놀롤은 마취 상태에서 각성을 지연시킵니다.

PubMed 및 Web of Science에 대한 광범위한 검색 결과 프로프라놀롤이 심각한 질병이나 기계 환기에서 진정제로 사용된 공개된 임상시험이 공개되지 않았습니다. 그러나 프로프라놀롤은 외상성 뇌손상 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 동요를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 외상성 뇌 손상에 대한 관찰 연구에 따르면 프로프라놀롤 사용은 심각한 부작용 보고 없이 짧은 입원 기간 및 중환자실 입원 기간 및 사망 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 심하게 화상을 입은 환자를 대상으로 한 10건의 무작위 통제 시험에 대한 메타 분석에서 프로프라놀롤이 입원 기간을 줄인 것으로 나타났습니다. 다른 연구에서는 프로프라놀롤이 치명적인 질병의 이화작용에 유익한 효과를 가질 수 있고 심장 소생의 동물 모델에서 심장 기능과 생존을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구 팀은 64명의 기계 환기 환자에 대한 단일 센터 후향적 연구를 발표했는데, 여기서 프로프라놀롤의 시작은 원하는 진정 목표를 유지하면서 프로포폴 용량의 86% 감소 및 미다졸람 용량의 약 50% 감소와 관련이 있음을 발견했습니다.

프로프라놀롤이 이 팀의 후향적 연구에서 볼 수 있는 정도로 기계 환기를 받는 환자(COVID 질병 유무에 관계없이)에게 필요한 진정제 용량을 줄이면 진정제 사용을 2~7배 효과적으로 줄일 수 있습니다. 후향적 연구(~120mg)에 사용된 프로프라놀롤의 평균 일일 용량 비용은 $0.27입니다. (오타와 병원의 약국 비용), 프로프라놀롤은 캐나다와 전 세계에 풍부하게 공급됩니다.

이 데이터를 기반으로 프로프라놀롤은 중환자 치료 제공자가 상당히 낮은 용량의 진정제를 사용하는 경우를 제외하고 일반적인 접근 방식을 사용하여 기계 환기 환자를 진정시킬 수 있습니다. 이것은 현재 제한된 공급의 진정제 사용을 확장할 뿐만 아니라 캐나다와 전 세계의 중환자실에서 약물 비용을 크게 줄일 것입니다.

시험 목표:

표준 진정 요법에 프로프라놀롤을 추가하면 기계적 환기가 필요한 중환자에게 필요한 진정제 용량이 감소합니까?

연구 설계:

공개 라벨, 무작위 대조 시험(RCT), 1:1 할당

환자 인구:

참가자는 48시간 이상 기계 환기가 필요할 것으로 예상되는 중환자실에 입원한 성인 환자로, 48시간 이상 안정적일 것으로 예상되는 진정 목표를 달성하기 위해 정맥 진정제가 필요합니다.

간섭:

중재군에 무작위 배정된 환자는 장내 프로프라놀롤을 2~4회 용량 동안 6시간마다 20mg의 시작 용량으로 투여받은 다음 임상 상황에 따라 24시간(+/- 6시간)마다 10mg 용량 증가로 상향 적정에 대해 재평가합니다. 응답. 개입 그룹에서 사용되는 최대 용량은 6시간마다 60mg입니다. 프로파놀롤 적정에 대한 결정은 매일 라운드에서 이루어집니다. 이것이 참가자가 20mg에서 2-4회 용량을 받고(등록에서 다음 날 라운드까지의 시간을 수용하기 위해) 적정이 24시간 +/- 6시간마다(라운드 타이밍을 수용하기 위해) 발생하는 이유입니다. 적정 시기는 임상 회진을 기반으로 하므로 임상 팀이 임상 작업 흐름과 일치하고 ICU의 실제 임상 실습을 반영하는 방식으로 적정 결정을 내릴 수 있습니다.

일일 용량 적정은 프로프라놀롤로부터 예상되는 교감신경 용해를 나타내는 혈역학적 마커에 의해 안내될 것입니다. 프로프라놀롤의 상향 적정은 최소 진정제 주입 수준에 도달할 때까지 진정제의 하향 적정과 일치해야 합니다(프로포폴

주요 결과 및 샘플 크기:

1차 결과는 기준선에서 연구 3일차까지의 1차 진정제 용량의 변화를 대조군의 동일한 변화와 비교하여 비교하는 것입니다(차이의 차이). 기계적 환기를 받는 환자의 진정제 소비량을 크게 줄여야 하는 전 세계적 필요성을 감안할 때, 진정제 용량의 70% 감소가 임상적으로 의미가 있다고 가정할 것이며, 이는 연구 적격성에 필요한 진정제 주입 용량 간의 차이에 해당합니다(즉, 프로포폴 >1.5 mg/kg/h) 및 프로프라놀롤이 더 이상 증가하지 않는 최소 용량(예: 프로포폴

통계 분석:

1차 결과는 차이의 차이, 즉 개입 그룹에서 기준선에서 3일(등록 후 60시간에 시작하는 24시간 기간으로 정의됨)까지 진정제 용량의 변화와 대조군의 동일한 변화로 분석됩니다. Mann-Whitney U 테스트는 기준선과 비교하여 #3의 진정제 투약과 관련된 이차 결과뿐만 아니라 이 결과에 대한 독립적인 샘플의 비모수 테스트로 사용됩니다. 2차 결과의 경우 그룹은 짝이 없는 통계 검정(비율에 대한 카이 제곱, 매개변수 및 비모수 데이터에 적합한 짝이 없는 t 검정 또는 Mann-Whitney 검정)을 사용하여 비교됩니다. 연령, 성별 및 성별, ICU 이전 베타 차단제 처방의 효과는 계획된 하위 그룹 분석으로 분석됩니다.

윤리적 고려 사항:

이 임상 시험을 수행하기 위해 캐나다 보건부(Health Canada)와 연구 윤리 위원회(Research Ethics Board)의 승인을 받았습니다. 확립된 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMC)가 부작용을 평가합니다. DSMC는 2회의 중간 안전성 분석을 실시하고 DSMC가 이 임상 시험에서 위원회에 보고된 이상 반응의 비율을 기준으로 이상 반응의 위험이 잠재적 이점을 능가한다고 판단하는 경우 연구를 종료합니다. 정보에 입각한 동의는 각 참가자 또는 법적 대리 의사 결정자로부터 얻습니다.