プロプラノロールは、機械的換気を受けている重症の成人からの鎮静剤の使用を減らすための抗不安薬として (PROACTIVE)

背景と根拠:

重症患者は、快適さと人工呼吸に耐えるために鎮静を必要とすることがよくあります。 重症患者の鎮静について国際的に認められたガイドラインがあり、デクスメデトミジンとプロポフォールは、ベンゾジアゼピンなどの代替薬よりも鎮静剤として推奨されています。 現在、カナダ、欧州連合、および米国の一部でプロポフォールの不足が懸念されています. プロポフォールの高価な代替品であるデクスメデトミジンの供給は、現在危険にさらされていると考えられています。 深い鎮静のための単独療法としては不適切であり、カナダのほとんどの病院では、コストが高いため、使用を 48 時間に制限しています。 したがって、これは COVID-19 治療には不十分です。 人工呼吸用の他の鎮静剤には、ベンゾジアゼピン（例： ミダゾラム）、しかし、これらは敗血症による死亡率の高さ、せん妄の発生率の高さ、ICU での滞在期間の延長と関連しています。 それにもかかわらず、ミダゾラムも現在不足しています。 鎮静剤の不足は、人工呼吸器の不足と同じくらい救命救急の実践に影響を与えます。プロポフォール、ミダゾラム、およびデクスメデトミジンはすべて、2020 年 3 月 31 日にカナダ保健省によって「Tier 3 不足」としてリストされました。これは、「カナダの医薬品供給と医療制度に最大の影響を与える可能性があります….代替供給品、成分、または代替品の入手可能性が低いことに基づいています。治療法。」

重症患者では、交感神経系が活動亢進し、ノルエピネフリン (NE) などの神経伝達物質を生成して血圧や心拍数を上昇させることがあります。 脳では、青斑核 (LC) と呼ばれる橋核が脳 NE の大部分を提供します。 前脳の内側中隔領域および内側視索前野へのＬＣアドレナリン入力は、覚醒を媒介する。

交感神経遮断薬は、重大な病気の興奮を管理するために以前に処方されました。 デクスメデトミジンはそのような例の 1 つであり、中枢神経系に容易に浸透する静脈内 α-2 アゴニストです。 それは、青斑核において抗ノルアドレナリン作用を有し、その結果、前脳における抑制性GABAニューロン活動を増加させる. クロニジンは、脂溶性が高く、中枢神経系への浸透性に優れた経口および静脈内投与剤であり、ICU 環境でよく研究されています。 しかし、最近のメタアナリシスは、クロニジンの使用が重病患者の入院期間や換気時間を短縮せず、オピオイドの使用をわずかに減少させるだけであることを示しました. プロプラノロールは、カナダで高血圧、狭心症、不整脈、片頭痛、褐色細胞腫の治療薬として承認されている非選択的ベータアドレナリン拮抗薬です。 また、心的外傷後ストレス障害などの不安障害を治療するために適応外で使用されています. これは親油性分子であり、血液脳関門を通過し、アルファ 2 アゴニストと同様に、前脳を活性化する青斑核の能力を遮断することができます。 ラットモデルでは、プロプラノロールは麻酔状態からの覚醒を遅らせます。

PubMed と Web of Science を広範囲に検索しても、プロプラノロールを重症疾患や人工呼吸器の鎮静剤と​​して使用した試験は公開されていません。 しかし、プロプラノロールは、外傷性脳損傷患者を対象とした無作為対照試験で興奮を大幅に軽減することが示されました. 外傷性脳損傷の観察研究では、プロプラノロールの使用は、重大な副作用の報告がなくても、入院期間と ICU 滞在期間が短くなり、死亡リスクが低下する可能性があることが示されています。 重度のやけどを負った患者を対象とした 10 件のランダム化比較試験のメタ分析では、プロプラノロールが入院期間を短縮することがわかりました。 他の研究では、プロプラノロールが重大な病気の異化作用に有益な効果をもたらし、心臓蘇生の動物モデルで心機能と生存を改善する可能性があることが示されています。 この研究チームは、64 人の人工呼吸器患者を対象とした単一施設レトロスペクティブ研究を発表しました。この研究では、プロプラノロールの開始により、望ましい鎮静目標を維持しながら、プロポフォールの用量が 86% 減少し、ミダゾラムの用量が約 50% 減少したことがわかりました。

プロプラノロールが、人工呼吸器を装着している患者（COVID 疾患の有無にかかわらず）に必要な鎮静剤の投与量を、このチームのレトロスペクティブ研究で見られた程度まで減らすと、鎮静剤の使用が 2 倍から 7 倍効果的に減少します。 レトロスペクティブ研究で使用されるプロプラノロールの平均 1 日用量 (~120mg) のコストは、$0.27 になります。 （オタワ病院の薬局の費用）、プロプラノロールはカナダと世界中で豊富に供給されています.

このデータに基づいて、プロプラノロールは、鎮静剤の量を大幅に減らすことを除いて、救命救急医療提供者が通常のアプローチを使用して人工呼吸器を使用している患者を鎮静できるようにする可能性があります。 これは、現在限られた鎮静剤の使用を拡大するだけでなく、カナダおよび世界中の救命救急病棟での投薬費用を大幅に削減します。

トライアルの目的:

標準的な鎮静レジメンにプロプラノロールを追加すると、人工呼吸器を必要とする重症患者に必要な鎮静剤の投与量が減りますか?

研究デザイン:

非盲検、無作為化比較試験 (RCT)、1:1 割り付け

患者集団:

参加者は、集中治療室に入院し、48 時間以上の人工呼吸が必要であると予想される成人患者であり、48 時間以上安定であると予想される鎮静目標を達成するために静脈内鎮静剤を必要とします。

介入：

介入群に無作為に割り付けられた患者は、プロプラノロールを 6 時間ごとに 20mg の開始用量で 2 ～ 4 回経腸投与し、その後、24 時間ごと (+/- 6 時間) に、臨床状況に応じて 10mg の用量増加で上方調整のために再評価されます。応答。 介入群で使用される最大用量は、6 時間ごとに 60mg です。 プロパノロールを滴定する決定は、ラウンドで毎日行われます。これが、参加者が 20mg を 2 ～ 4 回服用し (登録から翌日のラウンドまでの時間に対応するため)、滴定が 24 時間 +/- 6 時間ごとに行われる理由です (ラウンドのタイミングに対応するため)。 滴定のタイミングは臨床巡回に基づいているため、滴定の決定は、臨床ワークフローと一致し、ICU での実際の臨床診療を反映する方法で臨床チームが行うことができます。

毎日の用量漸増は、プロプラノロールから予想される交感神経遮断を示す血行動態マーカーによって導かれます。 プロプラノロールの漸増は、鎮静剤注入の最小レベルに達するまで（プロポフォール

一次結果とサンプルサイズ:

主な結果は、介入群におけるベースラインから研究の 3 日目までの一次鎮静剤用量の変化と、対照群における同じ変化との比較、つまり差の差です。 人工呼吸器を使用している患者の鎮静剤消費量の大幅な削減が世界的に必要とされていることを考えると、研究の適格性に必要な鎮静剤注入量の差に相当する鎮静剤投与量の 70% の削減が臨床的に意味があると仮定します (つまり プロポフォール >1.5 mg/kg/h) と、それ以下ではプロプラノロールを増やせない最小用量 (つまり. プロポフォール

統計分析：

主な結果は、介入群におけるベースラインから3日目までの鎮静剤用量の変化（登録後60時間から始まる24時間として定義）対対照群における同じ変化として分析されます。 マンホイットニーの U 検定は、この結果、およびベースラインと比較した 3 日目の鎮静剤投与に関連する二次的結果の独立したサンプルのノンパラメトリック検定として使用されます。 副次的結果については、対応のない統計検定 (比率のカイ 2 乗) と対応のない t 検定またはマンホイットニー検定 (パラメトリックおよびノンパラメトリック データに適したもの) を使用してグループを比較します。 年齢、性別、ICU前のベータ遮断薬の処方の影響は、計画されたサブグループ分析として分析されます。

倫理的配慮：

この臨床試験を実施するために、カナダ保健省および研究倫理委員会から異議なしの承認を得ています。 確立されたデータ安全監視委員会 (DSMC) が有害事象を評価します。 DSMC は 2 回の暫定的な安全性分析を実施し、DSMC がこの臨床試験で委員会に報告された有害事象の発生率に基づいて有害事象のリスクが潜在的な利益を上回ると判断した場合、研究は終了します。 インフォームド コンセントは、各参加者または法定代理人の意思決定者から得られます。