Propranololo come ansiolitico per ridurre l'uso di sedativi da adulti in condizioni critiche che ricevono ventilazione meccanica (PROACTIVE)

Contesto e motivazione:

I pazienti critici spesso richiedono la sedazione per il comfort e per tollerare la ventilazione meccanica. Esistono linee guida accettate a livello internazionale per la sedazione dei pazienti critici e la dexmedetomidina e il propofol sono raccomandati come agenti sedativi rispetto alle alternative, come le benzodiazepine. Ora c'è una preoccupante carenza di propofol in Canada, nell'Unione Europea e in alcune parti degli Stati Uniti. La fornitura di dexmedetomidina, una costosa alternativa al propofol, è ora considerata a rischio. Non è adatto come monoterapia per la sedazione profonda e la maggior parte degli ospedali in Canada ne limita l'uso a 48 ore, a causa dei costi elevati. Ciò lo rende quindi inadeguato per il trattamento del COVID-19. Altri agenti sedativi per la ventilazione meccanica includono le benzodiazepine (ad es. midazolam), ma questi sono associati a una maggiore mortalità per sepsi, maggiore incidenza di delirio e maggiore durata della degenza in terapia intensiva. Ciò nonostante, anche il midazolam attualmente scarseggia. La carenza di farmaci sedativi avrà un impatto sulla pratica di terapia intensiva quanto la carenza di ventilatori meccanici; propofol, midazolam e dexmedetomidina sono stati tutti elencati il ​​31 marzo 2020 come "carenza di livello 3" da Health Canada - avendo "il maggiore impatto potenziale sull'offerta di farmaci e sul sistema sanitario del Canada... in base alla scarsa disponibilità di forniture alternative, ingredienti o terapie”.

Nei pazienti in condizioni critiche, il sistema nervoso simpatico può diventare iperattivo, producendo neurotrasmettitori come la noradrenalina (NE) per aumentare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Nel cervello, un nucleo pontino chiamato locus ceruleus (LC) fornisce la maggior parte del cervello NE. L'input adrenergico LC nell'area settale mediale e nell'area preottica mediale del cervello anteriore media l'eccitazione.

I simpaticolitici sono stati precedentemente prescritti per gestire l'agitazione nella malattia critica. La dexmedetomidina è uno di questi esempi, un agonista alfa-2 per via endovenosa, che penetra facilmente nel sistema nervoso centrale. Ha un effetto anti-noradrenergico nel locus ceruleus, aumentando di conseguenza l'attività dei neuroni GABA inibitori nel proencefalo. La clonidina, è un agente orale ed endovenoso altamente liposolubile, con una buona penetrazione del sistema nervoso centrale, è stato ben studiato nell'ambiente di terapia intensiva. Tuttavia, una recente meta-analisi ha mostrato che l'uso di clonidina non ha ridotto la durata della degenza o la durata della ventilazione per i pazienti critici e ha portato solo a una piccola riduzione dell'uso di oppioidi. Il propranololo è un antagonista beta-adrenergico non selettivo, approvato per il trattamento di ipertensione, angina, aritmie, emicrania e feocromocitoma in Canada. È stato anche usato off-label per trattare disturbi d'ansia come il disturbo da stress post-traumatico. È una molecola lipofila, attraversa la barriera ematoencefalica e può bloccare la capacità del locus ceruleus di attivare il prosencefalo, in modo simile agli alfa2 agonisti. Nei modelli di ratto, il propranololo ritarda l'eccitazione da uno stato di anestesia.

Un'ampia ricerca su PubMed e Web of Science non ha rivelato studi pubblicati sul propranololo come agente sedativo in malattie critiche o ventilazione meccanica. Tuttavia, il propranololo ha dimostrato di ridurre significativamente l'agitazione in uno studio controllato randomizzato in pazienti con trauma cranico. Studi osservazionali sulla lesione cerebrale traumatica hanno dimostrato che l'uso di propranololo è associato a una durata più breve della degenza in ospedale e in terapia intensiva e possibilmente a un rischio di mortalità inferiore, senza segnalazioni di effetti collaterali significativi. Una meta-analisi di 10 studi randomizzati controllati su pazienti gravemente ustionati ha rilevato che il propranololo ha ridotto la durata della degenza ospedaliera. Altri studi hanno dimostrato che il propranololo può avere effetti benefici sul catabolismo nelle malattie critiche e migliorare la funzione cardiaca e la sopravvivenza in modelli animali di rianimazione cardiaca. Questo gruppo di studio ha pubblicato uno studio retrospettivo a centro unico su 64 pazienti ventilati meccanicamente che ha rilevato che l'inizio del propranololo era associato a una riduzione dell'86% della dose di propofol e a una riduzione di circa il 50% della dose di midazolam, pur mantenendo l'obiettivo di sedazione desiderato.

Se il propranololo riduce le dosi di sedativi richieste dai pazienti ventilati meccanicamente (con o senza malattia COVID) nella misura osservata nello studio retrospettivo di questo team, ciò ridurrebbe efficacemente l'uso di sedativi da due a sette volte. Il costo della dose giornaliera media di propranololo utilizzata nello studio retrospettivo (~120 mg) sarebbe di $ 0,27 (costo della farmacia presso l'Ottawa Hospital) e il propranololo è abbondantemente disponibile in Canada e in tutto il mondo.

Sulla base di questi dati, il propranololo può consentire agli operatori di terapia intensiva di sedare i pazienti ventilati meccanicamente utilizzando i loro approcci abituali, tranne che con dosi sostanzialmente inferiori di sedativi. Ciò non solo estenderebbe l'uso della fornitura attualmente limitata di sedativi, ma ridurrebbe significativamente i costi dei farmaci nelle unità di terapia intensiva in Canada e nel mondo.

Obiettivo della prova:

L'aggiunta di propranololo a un regime di sedazione standard riduce la dose di sedativo necessaria nei pazienti critici che richiedono ventilazione meccanica?

Disegno dello studio:

Sperimentazione controllata randomizzata (RCT) in aperto, allocazione 1:1

Popolazione di pazienti:

I partecipanti sono pazienti adulti ricoverati in un'unità di terapia intensiva che dovrebbero richiedere ventilazione meccanica > 48 ore, che richiedono sedativi per via endovenosa per raggiungere un obiettivo di sedazione che dovrebbe essere stabile per > 48 ore.

Intervento:

I pazienti randomizzati al braccio di intervento riceveranno propranololo per via enterale a una dose iniziale di 20 mg ogni 6 ore per 2-4 dosi, e quindi rivalutati per una titolazione verso l'alto ogni 24 ore (+/- 6 ore) con aumenti della dose di 10 mg a seconda delle condizioni cliniche risposta. La dose massima da utilizzare nel gruppo di intervento è di 60 mg ogni 6 ore. La decisione di titolare il propanololo verrà presa giornalmente durante i turni; questo è il motivo per cui i partecipanti riceveranno 2-4 dosi da 20 mg (per adattarsi al tempo dall'iscrizione ai turni del giorno successivo) e la titolazione avverrà ogni 24 ore +/- 6 ore (per soddisfare i tempi dei turni). I tempi di titolazione si basano su turni clinici in modo che la decisione di titolare possa essere presa dal team clinico in modo da allinearsi con i loro flussi di lavoro clinici e riflettere la pratica clinica effettiva in terapia intensiva.

La titolazione della dose giornaliera sarà guidata da marcatori emodinamici indicativi della prevista simpaticolisi da propranololo. La titolazione verso l'alto del propranololo dovrebbe coincidere con una titolazione verso il basso nei sedativi fino al raggiungimento di un livello minimo di infusione di sedativi (propofol

Risultato primario e dimensione del campione:

L'esito primario sarà un confronto tra la variazione della dose di sedativo primario dal basale al giorno n. 3 dello studio nel gruppo di intervento rispetto alla stessa variazione nel gruppo di controllo: la differenza nelle differenze. Data la necessità globale di una sostanziale riduzione del consumo di sedativi per i pazienti ventilati meccanicamente, assumeremo che una riduzione del 70% della dose di sedativo sarebbe clinicamente significativa, che corrisponde alla differenza tra le dosi di infusione di sedativi richieste per l'ammissibilità allo studio (es. propofol >1,5 mg/kg/h) e le dosi minime al di sotto delle quali il propranololo non dovrebbe più essere aumentato (es. propofol

Analisi statistica:

L'esito primario sarà analizzato come differenza nelle differenze: la variazione della dose di sedativo dal basale al giorno 3 (definito come il periodo di 24 ore che inizia 60 ore dopo l'arruolamento) nel gruppo di intervento rispetto alla stessa variazione nel gruppo di controllo. Il test U di Mann-Whitney verrà utilizzato come test non parametrico di campioni indipendenti per questo risultato, nonché per gli esiti secondari relativi alla somministrazione di sedativi al giorno 3 rispetto al basale. Per gli esiti secondari, i gruppi verranno confrontati utilizzando test statistici non appaiati - Chi-quadrato per le proporzioni e test t non appaiati o test di Mann-Whitney a seconda dei casi per dati parametrici e non parametrici. L'effetto dell'età, del sesso e del genere e la prescrizione di beta-bloccanti pre-ICU saranno analizzati come analisi pianificate per sottogruppi.

Considerazioni etiche:

È stata ottenuta una lettera di non obiezione da Health Canada e l'approvazione del Research Ethics Board per condurre questo studio clinico. Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC) stabilito valuterà gli eventi avversi. Il DSMC condurrà due analisi di sicurezza provvisorie e lo studio verrà interrotto se il DSMC determina che il rischio di eventi avversi, in base al tasso di eventi avversi riportati in questo studio clinico al comitato, supera i potenziali benefici. Il consenso informato sarà ottenuto da ciascun partecipante o dal suo sostituto legale.