普萘洛尔作为抗焦虑药减少接受机械通气的危重患者镇静剂的使用 (PROACTIVE)

背景和理由：

重症患者通常需要镇静剂来获得舒适感并耐受机械通气。 有国际公认的危重病人镇静指南，推荐使用右美托咪定和异丙酚作为镇静剂，而不是苯二氮卓类药物。 现在，加拿大、欧盟和美国部分地区的丙泊酚短缺情况令人担忧。 丙泊酚的昂贵替代品右美托咪定的供应现在被认为存在风险。 它不适合作为深度镇静的单一疗法，由于成本高，加拿大大多数医院将使用时间限制在 48 小时内。 因此，这使其不适用于 COVID-19 治疗。 其他用于机械通气的镇静剂包括苯二氮卓类药物（例如 咪达唑仑），但这些与脓毒症死亡率较高、谵妄发生率较高以及 ICU 住院时间较长有关。 尽管如此，咪达唑仑目前也供不应求。 镇静药物短缺对重症监护实践的影响与机械呼吸机短缺一样； 2020 年 3 月 31 日，异丙酚、咪达唑仑和右美托咪定均被加拿大卫生部列为“三级短缺”——“对加拿大的药品供应和医疗保健系统具有最大的潜在影响……基于替代用品、成分或材料的可用性低下”疗法。”

在重症患者中，交感神经系统会变得过度活跃，产生去甲肾上腺素 (NE) 等神经递质，从而增加血压和心率。 在大脑中，称为蓝斑 (LC) 的桥脑核提供了大部分大脑 NE。 前脑内侧间隔区和内侧视前区的 LC 肾上腺素能输入介导觉醒。

交感神经阻滞剂以前被规定用于控制危重疾病中的躁动。 右美托咪定就是一个这样的例子，它是一种静脉注射 alpha-2 激动剂，很容易穿透中枢神经系统。 它在蓝斑中具有抗去甲肾上腺素能作用，从而增加前脑中抑制性 GABA 神经元的活性。 可乐定是一种高脂溶性口服和静脉注射剂，具有良好的中枢神经系统渗透性，已在 ICU 环境中得到充分研究。 然而，最近的一项荟萃​​分析显示，可乐定的使用并未减少危重患者的住院时间或通气时间，并且仅导致阿片类药物使用量的小幅减少。 普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能拮抗剂，在加拿大被批准用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和嗜铬细胞瘤。 它也被用于治疗焦虑症，如创伤后应激障碍。 它是一种亲脂性分子，可穿过血脑屏障，可阻断蓝斑激活前脑的能力，类似于 α2 激动剂。 在大鼠模型中，普萘洛尔会延迟从麻醉状态中的觉醒。

对 PubMed 和 Web of Science 的广泛搜索并未显示已发表的普萘洛尔作为危重疾病或机械通气镇静剂的试验。 然而，在一项针对创伤性脑损伤患者的随机对照试验中，普萘洛尔被证明可以显着减少躁动。 对创伤性脑损伤的观察性研究表明，普萘洛尔的使用与住院时间和 ICU 停留时间的缩短有关，并且可能降低死亡风险，但没有关于显着副作用的报告。 一项针对严重烧伤患者的 10 项随机对照试验的荟萃分析发现，普萘洛尔可缩短住院时间。 其他研究表明，普萘洛尔可能对危重疾病的分解代谢产生有益影响，并改善心脏复苏动物模型的心脏功能和存活率。 该研究小组发表了一项针对 64 名机械通气患者的单中心回顾性研究，发现开始使用普萘洛尔与异丙酚剂量减少 86% 和咪达唑仑剂量减少约 50% 相关，同时保持了所需的镇静目标。

如果普萘洛尔将机械通气患者（无论是否患有 COVID 疾病）所需的镇静剂剂量减少到该团队回顾性研究中所见的程度，这将有效减少镇静剂的使用量 2 到 7 倍。 回顾性研究中使用的普萘洛尔平均每日剂量（约 120 毫克）的成本为 0.27 美元 （渥太华医院的药房成本），普萘洛尔在加拿大和世界各地供应充足。

基于这些数据，普萘洛尔可以使重症监护提供者能够使用他们常用的方法使机械通气患者镇静，但镇静剂的剂量要低得多。 这不仅会扩大目前有限供应的镇静剂的使用范围，还会显着降低加拿大和全球重症监护病房的药物成本。

试用目的：

在标准镇静方案中加入普萘洛尔是否会减少需要机械通气的危重病人所需的镇静剂剂量？

学习规划：

开放标签、随机对照试验 (RCT)、1:1 分配

患者人数：

参与者是入住重症监护病房的成年患者，预计需要机械通气 >48 小时，需要静脉注射镇静剂以达到预期稳定 >48 小时的镇静目标。

干涉：

随机分配到干预组的患者将接受每 6 小时 20 毫克起始剂量的普萘洛尔肠内给药，共服用 2 至 4 剂，然后根据临床情况每 24 小时（+/- 6 小时）以 10 毫克的剂量增加重新评估向上滴定回复。 干预组使用的最大剂量为每 6 小时 60 毫克。 滴定普萘洛尔的决定将在每日查房时做出；这就是为什么参与者将接受 2-4 剂 20mg（以适应从​​登记到第二天查房的时间）并且每 24 小时 +/- 6 小时进行一次滴定（以适应查房时间）。 滴定时间基于临床查房，因此临床团队可以以符合其临床工作流程并反映 ICU 实际临床实践的方式做出滴定决定。

每日剂量滴定将由指示来自普萘洛尔的预期交感神经作用的血液动力学标志物指导。 普萘洛尔的向上滴定应与镇静剂的向下滴定一致，直到达到镇静剂输注的最低水平（异丙酚

主要结果和样本量：

主要结果将是比较干预组从基线到研究第 3 天的主要镇静剂剂量变化与对照组的相同变化——差异中的差异。 鉴于全球需要大幅减少机械通气患者的镇静剂用量，我们假设镇静剂剂量减少 70% 具有临床意义，这对应于研究资格所需的镇静剂输注剂量之间的差异（即 丙泊酚 >1.5 mg/kg/h）和普萘洛尔不再增加的最低剂量（即 异丙酚

统计分析：

主要结果将被分析为差异差异——干预组中镇静剂量从基线到第 3 天（定义为入组后 60 小时开始的 24 小时）的变化与对照组的相同变化。 Mann-Whitney U 检验将用作该结果的独立样本的非参数检验，以及与基线相比第 3 天镇静剂量相关的次要结果。 对于次要结果，将使用不成对的统计检验（比例卡方）和不成对的 t 检验或适用于参数和非参数数据的 Mann-Whitney 检验来比较各组。 年龄、性别和性别以及 ICU 前 β 受体阻滞剂处方的影响将作为计划的亚组分析进行分析。

伦理考虑：

已获得加拿大卫生部的无异议函和研究伦理委员会的批准，可以进行该临床试验。 成立的数据安全监测委员会 (DSMC) 将评估不良事件。 DSMC 将进行两次中期安全性分析，如果 DSMC 根据向委员会报告的该临床试验中的不良事件发生率确定不良事件的风险超过潜在益处，则该研究将终止。 将从每个参与者或其合法的替代决策者处获得知情同意。