Пропранолол как анксиолитик для снижения использования седативных средств взрослыми в критическом состоянии, получающими искусственную вентиляцию легких (PROACTIVE)

Предыстория и обоснование:

Критически больным пациентам часто требуется седация для комфорта и переносимости искусственной вентиляции легких. Существуют международно признанные рекомендации по седации пациентов в критическом состоянии, и дексмедетомидин и пропофол рекомендуются в качестве седативных средств вместо альтернатив, таких как бензодиазепины. В настоящее время существует тревожная нехватка пропофола в Канаде, Европейском союзе и некоторых частях США. Поставка дексмедетомидина, дорогой альтернативы пропофолу, в настоящее время считается под угрозой. Он не подходит в качестве монотерапии для глубокой седации, и большинство больниц в Канаде ограничивают его использование до 48 часов из-за высокой стоимости. Это делает его непригодным для лечения COVID-19. Другие седативные средства для искусственной вентиляции легких включают бензодиазепины (например, мидазолам), но они связаны с более высокой смертностью от сепсиса, более высокой частотой делирия и более длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии. Тем не менее, мидазолам в настоящее время также находится в дефиците. Нехватка седативных препаратов будет иметь такое же влияние на практику интенсивной терапии, как и нехватка аппаратов искусственной вентиляции легких; пропофол, мидазолам и дексмедетомидин были внесены в список 31 марта 2020 г. Министерством здравоохранения Канады как «нехватка 3-го уровня», что оказывает «наибольшее потенциальное влияние на систему снабжения лекарствами и здравоохранение Канады… из-за низкой доступности альтернативных поставок, ингредиентов или терапии».

У пациентов в критическом состоянии симпатическая нервная система может стать гиперактивной, вырабатывая нейротрансмиттеры, такие как норадреналин (НЭ), для повышения артериального давления и частоты сердечных сокращений. В головном мозге мостовое ядро, называемое голубым пятном (LC), обеспечивает большую часть НЭ головного мозга. Адренергический вход LC в медиальную септальную область и медиальную преоптическую область переднего мозга опосредует возбуждение.

Симпатолитики ранее назначались для лечения возбуждения при критических состояниях. Одним из таких примеров является дексмедетомидин, внутривенный агонист альфа-2, который легко проникает в центральную нервную систему. Он обладает антинорадренергическим эффектом в голубом пятне, что приводит к увеличению ингибирующей активности ГАМК-нейронов в переднем мозге. Клонидин, пероральный и внутривенный препарат, хорошо растворимый в липидах, с хорошим проникновением в центральную нервную систему, хорошо изучен в условиях отделений интенсивной терапии. Однако недавний метаанализ показал, что использование клонидина не снижает продолжительность пребывания в стационаре или продолжительность вентиляции легких у пациентов в критическом состоянии, а приводит лишь к небольшому сокращению использования опиоидов. Пропранолол — неселективный антагонист бета-адренорецепторов, одобренный для лечения гипертонии, стенокардии, аритмии, мигрени и феохромоцитомы в Канаде. Он также использовался не по прямому назначению для лечения тревожных расстройств, таких как посттравматическое стрессовое расстройство. Это липофильная молекула, преодолевает гематоэнцефалический барьер и может блокировать способность голубого пятна активировать передний мозг, подобно агонистам альфа-2. В моделях на крысах пропранолол задерживает выход из состояния анестезии.

Обширный поиск в PubMed и Web of Science не выявил опубликованных испытаний пропранолола в качестве седативного средства при критических состояниях или искусственной вентиляции легких. Однако было показано, что пропранолол значительно снижает возбуждение в рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с черепно-мозговой травмой. Обсервационные исследования черепно-мозговой травмы показали, что использование пропранолола связано с более короткой продолжительностью пребывания в больнице и отделении интенсивной терапии и, возможно, с более низким риском смертности, без сообщений о значительных побочных эффектах. Метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований с участием пациентов с тяжелыми ожогами показал, что пропранолол сокращает продолжительность пребывания в больнице. Другие исследования показали, что пропранолол может оказывать благотворное влияние на катаболизм при критических состояниях и улучшать сердечную функцию и выживаемость в моделях сердечной реанимации на животных. Эта исследовательская группа опубликовала одноцентровое ретроспективное исследование 64 пациентов с искусственной вентиляцией легких, в котором было обнаружено, что начало приема пропранолола было связано со снижением дозы пропофола на 86% и снижением дозы мидазолама примерно на 50% при сохранении желаемого целевого седативного эффекта.

Если пропранолол уменьшит дозы седативных средств, необходимые пациентам с искусственной вентиляцией легких (с заболеванием COVID или без него) до степени, наблюдаемой в ретроспективном исследовании этой группы, это эффективно сократит использование седативных средств в два-семь раз. Стоимость средней суточной дозы пропранолола, использованной в ретроспективном исследовании (~120 мг), составит 0,27 доллара США. (стоимость аптеки в больнице Оттавы), а пропранолол в изобилии имеется в Канаде и во всем мире.

Основываясь на этих данных, пропранолол может позволить работникам интенсивной терапии проводить седативное лечение пациентов с механической вентиляцией легких, используя их обычные подходы, за исключением значительно более низких доз седативных средств. Это не только расширит использование ограниченных в настоящее время запасов седативных средств, но и значительно снизит затраты на лекарства в отделениях интенсивной терапии в Канаде и во всем мире.

Пробная цель:

Снижает ли добавление пропранолола к стандартному режиму седации дозу седативного средства, необходимую для пациентов в критическом состоянии, которым требуется искусственная вентиляция легких?

Дизайн исследования:

Открытое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), распределение 1:1

Популяция пациентов:

Участниками являются взрослые пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии, которым, как ожидается, потребуется искусственная вентиляция легких > 48 часов, которым требуется внутривенное введение седативных средств для достижения цели седации, которая, как ожидается, будет стабильной в течение > 48 часов.

Вмешательство:

Пациенты, рандомизированные в группу вмешательства, будут получать пропранолол энтерально в начальной дозе 20 мг каждые 6 часов в течение двух-четырех доз, а затем повторно оцениваться для повышения титрования каждые 24 часа (+/- 6 часов) при увеличении дозы на 10 мг в зависимости от клинического состояния. отклик. Максимальная доза, которую следует использовать в группе вмешательства, составляет 60 мг каждые 6 часов. Решение о титровании пропанолола будет приниматься ежедневно во время обхода; вот почему участники получат 2-4 дозы по 20 мг (чтобы учесть время от регистрации до раундов на следующий день), а титрование будет происходить каждые 24 часа +/- 6 часов (чтобы согласовать время раундов). Сроки титрования основаны на клинических раундах, поэтому решение о титровании может быть принято клинической командой таким образом, чтобы это согласовывалось с их клиническими рабочими процессами и отражало реальную клиническую практику в отделении интенсивной терапии.

Титрование суточной дозы будет определяться гемодинамическими маркерами, указывающими на ожидаемый симпатолиз от пропранолола. Увеличение титрования пропранолола должно совпадать с уменьшением титрования седативных средств до тех пор, пока не будет достигнут минимальный уровень инфузии седативного средства (пропофол).

Основной результат и размер выборки:

Первичным результатом будет сравнение изменения дозы основного седативного средства от исходного уровня до Дня № 3 исследования в группе вмешательства по сравнению с тем же изменением в контрольной группе - разница в различиях. Учитывая глобальную потребность в существенном снижении потребления седативных средств для пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, мы предположим, что 70% снижение дозы седативного средства будет клинически значимым, что соответствует разнице между дозами седативных инфузий, необходимой для включения в исследование (т. пропофола >1,5 мг/кг/ч) и минимальные дозы, ниже которых пропранолол больше не будет увеличиваться (т. пропофол

Статистический анализ:

Первичный результат будет проанализирован как разница в различиях - изменение дозы седативного средства от исходного уровня до дня № 3 (определяемого как 24-часовой период, начинающийся через 60 часов после регистрации) в группе вмешательства по сравнению с тем же изменением в контрольной группе. U-критерий Манна-Уитни будет использоваться в качестве непараметрического теста независимых выборок для этого исхода, а также вторичных исходов, связанных с дозировкой седативного средства в День № 3 по сравнению с исходным уровнем. Что касается вторичных результатов, группы будут сравниваться с использованием непарных статистических тестов — хи-квадрат для пропорций и непарных t-тестов или тестов Манна-Уитни в зависимости от параметрических и непараметрических данных. Влияние возраста, пола и пола, а также назначения бета-блокаторов до отделения интенсивной терапии будет проанализировано в рамках запланированных анализов подгрупп.

Этические соображения:

Для проведения этого клинического испытания было получено письмо об отсутствии возражений от Министерства здравоохранения Канады и одобрение Совета по этике исследований. Созданный комитет по мониторингу безопасности данных (DSMC) будет оценивать нежелательные явления. DSMC проведет два промежуточных анализа безопасности, и исследование будет прекращено, если DSMC определит, что риск нежелательных явлений, основанный на частоте побочных явлений, о которых сообщалось комитету в этом клиническом испытании, превышает потенциальные выгоды. Информированное согласие будет получено от каждого участника или лица, принимающего решения по закону.