Propranolol som angstdempende middel for å redusere bruken av beroligende midler fra kritisk syke voksne som mottar mekanisk ventilasjon (PROACTIVE)

Bakgrunn og begrunnelse:

Kritisk syke pasienter krever ofte sedasjon for komfort og for å tåle mekanisk ventilasjon. Det finnes internasjonalt aksepterte retningslinjer for sedering av kritisk syke pasienter, og dexmedetomidin og propofol anbefales som beroligende midler fremfor alternativer, som benzodiazepiner. Det er nå en bekymringsfull mangel på propofol i Canada, EU og deler av USA. Tilførselen av dexmedetomidin, et dyrt alternativ til propofol, anses nå å være i fare. Det er uegnet som monoterapi for dyp sedasjon, og de fleste sykehus i Canada begrenser bruken til 48 timer på grunn av høye kostnader. Dette gjør den derfor utilstrekkelig for COVID-19-behandling. Andre beroligende midler for mekanisk ventilasjon inkluderer benzodiazepiner (f. midazolam), men disse er assosiert med høyere dødelighet fra sepsis, høyere forekomst av delirium og lengre oppholdstid på intensivavdelingen. Til tross for dette er midazolam også for tiden mangelvare. Mangel på beroligende medisiner vil ha like stor innvirkning på kritisk omsorgspraksis som mangel på mekaniske ventilatorer; propofol, midazolam og dexmedetomidin ble alle oppført 31. mars 2020 som «Tier 3-mangel» av Health Canada – med «den største potensielle innvirkningen på Canadas legemiddelforsyning og helsevesen... basert på lav tilgjengelighet av alternative forsyninger, ingredienser eller terapier."

Hos kritisk syke pasienter kan det sympatiske nervesystemet bli hyperaktivt, og produsere nevrotransmittere som noradrenalin (NE) for å øke blodtrykket og hjertefrekvensen. I hjernen gir en pontinisk kjerne kalt locus ceruleus (LC) størstedelen av hjernen NE. LC adrenerg input til det mediale septalområdet og det mediale preoptiske området i forhjernen medierer opphisselse.

Sympatolytika har tidligere blitt foreskrevet for å håndtere agitasjon ved kritisk sykdom. Dexmedetomidin er et slikt eksempel, en intravenøs alfa-2-agonist, som lett trenger inn i sentralnervesystemet. Det har en anti-noradrenerg effekt i locus ceruleus, og øker følgelig hemmende GABA-neuronaktivitet i forhjernen. Clonidin, er et oralt og intravenøst ​​middel som er svært lipidløselig, med god penetrasjon av sentralnervesystemet, har blitt godt studert i intensivavdelingen. En fersk metaanalyse viste imidlertid at bruk av klonidin ikke reduserte liggetiden eller ventilasjonslengden for kritisk syke pasienter, og bare førte til en liten reduksjon i bruken av opioider. Propranolol er en ikke-selektiv beta-adrenerg antagonist, godkjent for behandling av hypertensjon, angina, arytmier, migrene og feokromocytom i Canada. Det har også blitt brukt off label for å behandle angstlidelser som posttraumatisk stresslidelse. Det er et lipofilt molekyl, krysser blod-hjernebarrieren, og kan blokkere locus ceruleus' evne til å aktivere forhjernen, på lik linje med alfa 2-agonister. I rottemodeller forsinker propranolol opphisselse fra en anestesitilstand.

Et omfattende søk i PubMed og Web of Science avslørte ikke publiserte studier av propranolol som et beroligende middel ved kritisk sykdom eller mekanisk ventilasjon. Propranolol ble imidlertid vist å redusere agitasjon betydelig i en randomisert kontrollert studie hos pasienter med traumatisk hjerneskade. Observasjonsstudier ved traumatisk hjerneskade har vist at bruk av propranolol er assosiert med kortere oppholdstid på sykehus og intensivavdeling, og muligens lavere dødelighetsrisiko, uten rapporter om signifikante bivirkninger. En metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier med alvorlig forbrente pasienter fant propranolol redusert sykehusoppholdslengde. Andre studier har vist at propranolol kan ha gunstige effekter på katabolisme ved kritisk sykdom, og forbedre hjertefunksjon og overlevelse i dyremodeller for hjertegjenopplivning. Dette studieteamet publiserte en retrospektiv studie på et enkelt senter av 64 mekanisk ventilerte pasienter som fant at oppstart av propranolol var assosiert med en 86 % reduksjon i propofoldose, og en ca. 50 % reduksjon i midazolamdose, samtidig som ønsket sedasjonsmål ble opprettholdt.

Hvis propranolol reduserer de beroligende dosene som kreves av mekanisk ventilerte pasienter (enten med eller uten COVID-sykdom) i den grad som er sett i dette teamets retrospektive studie, vil dette effektivt redusere bruken av beroligende midler to- til syv ganger. Kostnaden for den gjennomsnittlige daglige dosen av propranolol brukt i den retrospektive studien (~120mg) vil være $0,27 (apotekkostnad på The Ottawa Hospital), og propranolol er i rikelig forsyning i Canada og rundt om i verden.

Basert på disse dataene kan propranolol gjøre det mulig for kritisk omsorgspersonell å sedere mekanisk ventilerte pasienter ved å bruke deres vanlige tilnærminger, bortsett fra med vesentlig lavere doser beroligende midler. Dette vil ikke bare utvide bruken av for tiden begrenset tilførsel av beroligende midler, det vil redusere medisinkostnadene betydelig ved intensivavdelinger i Canada og over hele verden.

Prøvemål:

Reduserer tilsetning av propranolol til et standard sedasjonsregime dosen av beroligende middel som er nødvendig hos kritisk syke pasienter som trenger mekanisk ventilasjon?

Studere design:

Åpen, randomisert kontrollert prøveversjon (RCT), 1:1 tildeling

Pasientpopulasjon:

Deltakerne er voksne pasienter innlagt på en intensivavdeling som forventes å kreve mekanisk ventilasjon >48 timer, som trenger intravenøse beroligende midler for å oppnå et sedasjonsmål som forventes å være stabilt i >48 timer.

Innblanding:

Pasienter randomisert til intervensjonsarmen vil motta propranolol enteralt med en startdose på 20 mg hver 6. time for to til fire doser, og deretter revurdert for oppovertitrering hver 24. time (+/- 6 timer) ved 10 mg doseøkninger avhengig av klinisk respons. Maksimal dose som skal brukes i intervensjonsgruppen er 60 mg hver 6. time. Beslutningen om å titrere propanolol vil bli tatt daglig ved runder; dette er grunnen til at deltakerne vil motta 2-4 doser på 20 mg (for å imøtekomme tiden fra påmelding til runder neste dag) og titrering vil skje hver 24. time +/- 6 timer (for å imøtekomme tidspunktet for rundene). Timing av titrering er basert på kliniske runder, slik at beslutningen om titrering kan tas av det kliniske teamet på en måte som stemmer overens med deres kliniske arbeidsflyter og reflekterer faktisk klinisk praksis på intensivavdelingen.

Daglig dosetitrering vil bli styrt av hemodynamiske markører som indikerer forventet sympatolyse fra propranolol. Oppovertitrering av propranolol bør falle sammen med en nedadgående titrering i beroligende midler inntil et minimumsnivå av beroligende infusjon er nådd (propofol

Primært utfall og prøvestørrelse:

Det primære resultatet vil være en sammenligning av endringen i primær sedativ dose fra baseline til dag #3 av studien i intervensjonsgruppen sammenlignet med samme endring i kontrollgruppen - forskjellen i forskjeller. Gitt det globale behovet for en betydelig reduksjon i forbruket av beroligende midler for mekanisk ventilerte pasienter, vil vi anta at en 70 % reduksjon i dosen av beroligende middel vil være klinisk meningsfull, noe som tilsvarer forskjellen mellom de beroligende infusjonsdosene som kreves for studiekvalifisering (dvs. propofol >1,5 mg/kg/t) og minimumsdosene under hvilke propranolol ikke lenger vil økes (dvs. propofol

Statistisk analyse:

Det primære resultatet vil bli analysert som en forskjell i forskjeller - endringen i sedativ dose fra baseline til dag #3 (definert som 24-timersperioden som starter 60 timer etter registrering) i intervensjonsgruppen kontra den samme endringen i kontrollgruppen. Mann-Whitney U-testen vil bli brukt som en ikke-parametrisk test av uavhengige prøver for dette utfallet, så vel som de sekundære resultatene som er relatert til sedativ dosering på dag #3 sammenlignet med baseline. For sekundære utfall vil grupper bli sammenlignet ved å bruke uparrede statistiske tester - Chi-kvadrat for proporsjoner, og uparrede t-tester eller Mann-Whitney-tester etter behov for parametriske og ikke-parametriske data. Effekten av alder, kjønn og kjønn, og pre-ICU betablokkerresept vil bli analysert som planlagte undergruppeanalyser.

Etiske vurderinger:

Et brev uten innvendinger fra Health Canada og godkjenning fra Research Ethics Board er innhentet for å gjennomføre denne kliniske studien. En etablert overvåkingskomité for datasikkerhet (DSMC) vil evaluere uønskede hendelser. To midlertidige sikkerhetsanalyser vil bli utført av DSMC og studien vil bli avsluttet hvis DSMC fastslår at risikoen for uønskede hendelser, basert på antallet uønskede hendelser rapportert i denne kliniske studien til komiteen, oppveier de potensielle fordelene. Informert samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker eller deres juridiske stedfortreder.