Propranolol als een anxiolyticum om het gebruik van kalmerende middelen door ernstig zieke volwassenen die mechanische beademing krijgen te verminderen (PROACTIVE)

Achtergrond en grondgedachte:

Kritiek zieke patiënten hebben vaak sedatie nodig voor comfort en om mechanische beademing te verdragen. Er zijn internationaal aanvaarde richtlijnen voor sedatie van ernstig zieke patiënten, en dexmedetomidine en propofol worden aanbevolen als kalmerende middelen boven alternatieven, zoals benzodiazepinen. Er is nu een zorgwekkend tekort aan propofol in Canada, de Europese Unie en delen van de VS. De levering van dexmedetomidine, een duur alternatief voor propofol, wordt nu als bedreigd beschouwd. Het is ongeschikt als monotherapie voor diepe sedatie, en de meeste ziekenhuizen in Canada beperken het gebruik tot 48 uur vanwege de hoge kosten. Dit maakt het daarom ontoereikend voor COVID-19-behandeling. Andere sedativa voor mechanische beademing zijn benzodiazepinen (bijv. midazolam), maar deze worden in verband gebracht met een hogere mortaliteit door sepsis, een hogere incidentie van delirium en een langer verblijf op de IC. Desondanks is er momenteel ook een tekort aan midazolam. Tekorten aan sedativa zullen net zo'n grote impact hebben op de kritieke zorgpraktijk als een tekort aan mechanische ventilatoren; propofol, midazolam en dexmedetomidine werden op 31 maart 2020 allemaal vermeld als "Tier 3-tekorten" door Health Canada - met "de grootste potentiële impact op de Canadese geneesmiddelenvoorziening en het gezondheidszorgsysteem ... gebaseerd op de lage beschikbaarheid van alternatieve voorraden, ingrediënten of therapieën."

Bij ernstig zieke patiënten kan het sympathische zenuwstelsel hyperactief worden, waarbij neurotransmitters zoals noradrenaline (NE) worden geproduceerd om de bloeddruk en de hartslag te verhogen. In de hersenen zorgt een pontine kern, de locus ceruleus (LC) genaamd, voor het grootste deel van de hersenen NE. LC adrenerge input naar het mediale septumgebied en het mediale preoptische gebied van de voorhersenen medieert opwinding.

Sympatholytica zijn eerder voorgeschreven om agitatie bij kritieke ziekte te beheersen. Dexmedetomidine is zo'n voorbeeld, een intraveneuze alfa-2-agonist, die gemakkelijk het centrale zenuwstelsel binnendringt. Het heeft een anti-noradrenerge werking in de locus ceruleus, waardoor de remmende activiteit van GABA-neuronen in de voorhersenen toeneemt. Clonidine is een oraal en intraveneus middel dat zeer vetoplosbaar is en goed doordringt in het centrale zenuwstelsel. Het is goed bestudeerd in de ICU-omgeving. Een recente meta-analyse toonde echter aan dat het gebruik van clonidine de verblijfsduur of de beademingsduur van ernstig zieke patiënten niet verminderde, en slechts leidde tot een kleine vermindering van het gebruik van opioïden. Propranolol is een niet-selectieve bèta-adrenerge antagonist, goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie, angina, aritmieën, migraine en feochromocytoom in Canada. Het is ook off-label gebruikt om angststoornissen zoals posttraumatische stressstoornis te behandelen. Het is een lipofiel molecuul, passeert de bloed-hersenbarrière en kan het vermogen van de locus ceruleus om de voorhersenen te activeren blokkeren, vergelijkbaar met alfa-2-agonisten. In rattenmodellen vertraagt ​​propranolol de opwinding uit een staat van anesthesie.

Een uitgebreide zoektocht in PubMed en Web of Science leverde geen gepubliceerde onderzoeken op van propranolol als kalmerend middel bij kritieke ziekte of mechanische beademing. Propranolol bleek echter agitatie significant te verminderen in een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij patiënten met traumatisch hersenletsel. Observationele onderzoeken naar traumatisch hersenletsel hebben aangetoond dat het gebruik van propranolol gepaard gaat met een kortere duur van het ziekenhuis- en IC-verblijf, en mogelijk een lager sterfterisico, zonder meldingen van significante bijwerkingen. Een meta-analyse van 10 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij ernstig verbrande patiënten wees uit dat propranolol de opnameduur in het ziekenhuis verkortte. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat propranolol gunstige effecten kan hebben op het katabolisme bij kritieke ziekte, en de hartfunctie en overleving kan verbeteren in diermodellen van hartreanimatie. Dit onderzoeksteam publiceerde een retrospectief onderzoek in één centrum van 64 mechanisch beademde patiënten, waaruit bleek dat de start van propranolol gepaard ging met een verlaging van de propofolddosis met 86% en een verlaging van de midazolamdosis van ongeveer 50%, terwijl het gewenste sedatiedoel werd gehandhaafd.

Als propranolol de doses sedativa die nodig zijn voor mechanisch beademde patiënten (met of zonder COVID-ziekte) verlaagt tot de mate die wordt gezien in de retrospectieve studie van dit team, zou dit het gebruik van sedativa effectief twee- tot zevenvoudig verminderen. De kosten van de gemiddelde dagelijkse dosis propranolol die in de retrospectieve studie wordt gebruikt (~ 120 mg) zouden $ 0,27 zijn (apotheekkosten bij The Ottawa Hospital), en propranolol is in overvloed aanwezig in Canada en de rest van de wereld.

Op basis van deze gegevens kan propranolol het voor zorgverleners in de kritieke zorg mogelijk maken om mechanisch beademde patiënten te kalmeren met hun gebruikelijke benaderingen, behalve met aanzienlijk lagere doses sedativa. Dit zou niet alleen het gebruik van de momenteel beperkte voorraad sedativa verlengen, maar ook de medicatiekosten op intensive care-afdelingen in Canada en wereldwijd aanzienlijk verlagen.

Proefdoel:

Verlaagt de toevoeging van propranolol aan een standaard sedatieregime de dosis sedativum die nodig is bij ernstig zieke patiënten die mechanische beademing nodig hebben?

Studieontwerp:

Open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), 1:1 toewijzing

Patiëntenpopulatie:

Deelnemers zijn volwassen patiënten die zijn opgenomen op een intensive care-afdeling en die naar verwachting meer dan 48 uur mechanische beademing nodig hebben, die intraveneuze sedativa nodig hebben om een ​​sedatiedoel te bereiken dat naar verwachting langer dan 48 uur stabiel zal zijn.

Interventie:

Patiënten gerandomiseerd naar de interventie-arm zullen propranolol enteraal krijgen met een startdosis van 20 mg om de 6 uur gedurende twee tot vier doses, en vervolgens opnieuw worden beoordeeld op opwaartse titratie elke 24 uur (+/- 6 uur) bij dosisverhogingen van 10 mg, afhankelijk van de klinische antwoord. De maximale te gebruiken dosis in de interventiegroep is 60 mg om de 6 uur. De beslissing om propanolol te titreren wordt dagelijks in rondes genomen; dit is de reden waarom deelnemers 2-4 doses van 20 mg krijgen (om rekening te houden met de tijd vanaf de inschrijving tot de rondes de volgende dag) en titratie vindt elke 24 uur +/- 6 uur plaats (om rekening te houden met de timing van de rondes). De timing van de titratie is gebaseerd op klinische rondes, zodat de beslissing om te titreren door het klinische team kan worden genomen op een manier die aansluit bij hun klinische workflows en de werkelijke klinische praktijk op de ICU weerspiegelt.

Dagelijkse dosistitratie zal worden geleid door hemodynamische markers die indicatief zijn voor de verwachte sympatholyse van propranolol. Opwaartse titratie van propranolol moet samenvallen met een neerwaartse titratie van sedativa totdat een minimumniveau van sedativa-infusie is bereikt (propofol

Primaire uitkomst en steekproefomvang:

Het primaire resultaat zal een vergelijking zijn van de verandering in de primaire sedatieve dosis van baseline tot dag #3 van het onderzoek in de interventiegroep in vergelijking met dezelfde verandering in de controlegroep - het verschil in verschillen. Gezien de wereldwijde behoefte aan een substantiële vermindering van het gebruik van sedativa voor mechanisch beademde patiënten, gaan we ervan uit dat een verlaging van de dosis sedativa met 70% klinisch zinvol zou zijn, wat overeenkomt met het verschil tussen de sedativa-infusiedoses die nodig zijn om in aanmerking te komen voor de studie (dwz. propofol >1,5 mg/kg/u) en de minimumdoses waaronder propranolol niet langer zou worden verhoogd (d.w.z. propofol

Statistische analyse:

Het primaire resultaat zal worden geanalyseerd als een verschil in verschillen - de verandering in de dosis sedatie vanaf baseline tot dag #3 (gedefinieerd als de periode van 24 uur die begint 60 uur na inschrijving) in de interventiegroep versus dezelfde verandering in de controlegroep. De Mann-Whitney U-test zal worden gebruikt als een niet-parametrische test van onafhankelijke steekproeven voor deze uitkomst, evenals de secundaire uitkomsten die betrekking hebben op de dosering van sedativa op dag #3 in vergelijking met de basislijn. Voor secundaire resultaten zullen groepen worden vergeleken met behulp van ongepaarde statistische toetsen - Chi-kwadraat voor verhoudingen, en ongepaarde t-toetsen of Mann-Whitney-toetsen, al naar gelang geschikt voor parametrische en niet-parametrische gegevens. Het effect van leeftijd, geslacht en geslacht, en het pre-IC-voorschrift van bètablokkers zullen worden geanalyseerd als geplande subgroepanalyses.

Ethische overwegingen:

Er is een verklaring van geen bezwaar verkregen van Health Canada en de Research Ethics Board om deze klinische studie uit te voeren. Een gevestigde data safety monitoring committee (DSMC) zal ongewenste voorvallen beoordelen. Er zullen twee tussentijdse veiligheidsanalyses worden uitgevoerd door de DSMC en de studie zal worden beëindigd als de DSMC vaststelt dat het risico op bijwerkingen, op basis van het aantal bijwerkingen dat in deze klinische studie aan de commissie is gemeld, opweegt tegen de mogelijke voordelen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van elke deelnemer of hun wettelijke plaatsvervangende beslisser.