Propranolol como ansiolítico para reduzir o uso de sedativos em adultos gravemente doentes recebendo ventilação mecânica (PROACTIVE)

Antecedentes e Justificativa:

Pacientes criticamente enfermos frequentemente requerem sedação para conforto e para tolerar a ventilação mecânica. Existem diretrizes internacionalmente aceitas para sedação de pacientes críticos, e dexmedetomidina e propofol são recomendados como agentes sedativos em vez de alternativas, como benzodiazepínicos. Atualmente, há uma escassez preocupante de propofol no Canadá, na União Européia e em partes dos Estados Unidos. O fornecimento de dexmedetomidina, uma alternativa cara ao propofol, agora é considerado em risco. É inadequado como monoterapia para sedação profunda, e a maioria dos hospitais no Canadá limita o uso a 48h, devido aos altos custos. Portanto, isso o torna inadequado para o tratamento de COVID-19. Outros agentes sedativos para ventilação mecânica incluem benzodiazepínicos (p. midazolam), mas estão associados a maior mortalidade por sepse, maior incidência de delirium e maior tempo de internação na UTI. Apesar disso, o midazolam também está atualmente em falta. A escassez de medicamentos sedativos terá tanto impacto na prática de cuidados intensivos quanto a escassez de ventiladores mecânicos; propofol, midazolam e dexmedetomidina foram todos listados em 31 de março de 2020 como "escassez de nível 3" pela Health Canada - tendo "o maior impacto potencial no fornecimento de medicamentos e no sistema de saúde do Canadá... com base na baixa disponibilidade de suprimentos alternativos, ingredientes ou terapias".

Em pacientes gravemente enfermos, o sistema nervoso simpático pode se tornar hiperativo, produzindo neurotransmissores como a norepinefrina (NE) para aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca. No cérebro, um núcleo pontino chamado locus ceruleus (LC) fornece a maior parte do NE cerebral. A entrada adrenérgica LC para a área septal medial e área pré-óptica medial do prosencéfalo medeia a excitação.

Os simpaticolíticos foram prescritos anteriormente para controlar a agitação em doenças críticas. A dexmedetomidina é um desses exemplos, um agonista alfa-2 intravenoso, que penetra prontamente no sistema nervoso central. Tem um efeito anti-noradrenérgico no locus ceruleus, consequentemente aumentando a atividade do neurônio GABA inibitório no prosencéfalo. A clonidina, um agente oral e intravenoso altamente lipossolúvel, com boa penetração no Sistema Nervoso Central, tem sido bastante estudada em ambiente de UTI. No entanto, uma meta-análise recente mostrou que o uso de clonidina não reduziu o tempo de permanência ou o tempo de ventilação para pacientes gravemente enfermos e levou apenas a uma pequena redução no uso de opioides. O propranolol é um antagonista beta-adrenérgico não seletivo, aprovado para o tratamento de hipertensão, angina, arritmias, enxaquecas e feocromocitoma no Canadá. Também tem sido usado off label para tratar transtornos de ansiedade, como transtorno de estresse pós-traumático. É uma molécula lipofílica, atravessa a barreira hematoencefálica e pode bloquear a capacidade do locus ceruleus de ativar o prosencéfalo, semelhante aos agonistas alfa 2. Em modelos de ratos, o propranolol retarda o despertar de um estado de anestesia.

Uma extensa pesquisa no PubMed e Web of Science não revelou estudos publicados de propranolol como agente sedativo em doenças críticas ou ventilação mecânica. No entanto, o propranolol demonstrou reduzir significativamente a agitação em um estudo controlado randomizado em pacientes com lesão cerebral traumática. Estudos observacionais em traumatismo cranioencefálico demonstraram que o uso de propranolol está associado a um menor tempo de internação hospitalar e na UTI e, possivelmente, a um menor risco de mortalidade, sem relatos de efeitos colaterais significativos. Uma meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados em pacientes gravemente queimados descobriu que o propranolol reduziu o tempo de internação. Outros estudos mostraram que o propranolol pode ter efeitos benéficos no catabolismo em doenças críticas e melhorar a função cardíaca e a sobrevida em modelos animais de ressuscitação cardíaca. Esta equipe de estudo publicou um estudo retrospectivo de centro único de 64 pacientes em ventilação mecânica que descobriu que o início do propranolol foi associado a uma redução de 86% na dose de propofol e uma redução de aproximadamente 50% na dose de midazolam, mantendo o alvo de sedação desejado.

Se o propranolol reduzir as doses de sedativos exigidas por pacientes em ventilação mecânica (com ou sem doença de COVID) no grau observado no estudo retrospectivo desta equipe, isso reduziria efetivamente o uso de sedativos de duas a sete vezes. O custo da dose diária média de propranolol usada no estudo retrospectivo (~120mg) seria de US$ 0,27 (custo de farmácia no The Ottawa Hospital), e o propranolol é abundante no Canadá e em todo o mundo.

Com base nesses dados, o propranolol pode permitir que os profissionais de cuidados intensivos sedem pacientes ventilados mecanicamente usando suas abordagens usuais, exceto com doses substancialmente mais baixas de sedativos. Isso não apenas ampliaria o uso do suprimento atualmente limitado de sedativos, mas também reduziria significativamente os custos de medicamentos em unidades de terapia intensiva no Canadá e no mundo.

Objetivo do teste:

A adição de propranolol a um regime de sedação padrão reduz a dose de sedativo necessária em pacientes críticos que necessitam de ventilação mecânica?

Design de estudo:

Ensaio controlado randomizado (RCT) aberto, alocação 1:1

População de pacientes:

Os participantes são pacientes adultos internados em uma unidade de terapia intensiva com previsão de necessitar de ventilação mecânica > 48h, que necessitam de sedativos intravenosos para atingir uma meta de sedação prevista para ser estável por > 48h.

Intervenção:

Os pacientes randomizados para o braço de intervenção receberão propranolol por via enteral em uma dose inicial de 20 mg a cada 6 horas por duas a quatro doses e, em seguida, reavaliados para titulação ascendente a cada 24 horas (+/- 6 horas) em aumentos de dose de 10 mg, dependendo da clínica resposta. A dose máxima a ser utilizada no grupo intervenção é de 60mg a cada 6 horas. A decisão de titular o propanolol será tomada diariamente nas rondas; é por isso que os participantes receberão 2-4 doses de 20 mg (para acomodar o tempo desde a inscrição até as rodadas no dia seguinte) e a titulação ocorrerá a cada 24 horas +/- 6 horas (para acomodar o tempo das rodadas). O tempo de titulação é baseado em rodadas clínicas para que a decisão de titulação possa ser feita pela equipe clínica de forma alinhada com seus fluxos de trabalho clínicos e reflita a prática clínica real na UTI.

A titulação diária da dose será guiada por marcadores hemodinâmicos indicativos da esperada simpatólise do propranolol. A titulação ascendente de propranolol deve coincidir com uma titulação descendente em sedativos até que um nível mínimo de infusão sedativa seja atingido (propofol

Resultado Primário e Tamanho da Amostra:

O resultado primário será uma comparação da alteração na dose primária de sedativo desde a linha de base até o Dia 3 do estudo no grupo de intervenção em comparação com a mesma alteração no grupo de controle - a diferença nas diferenças. Dada a necessidade global de uma redução substancial no consumo de sedativos para pacientes em ventilação mecânica, assumiremos que uma redução de 70% na dose de sedativos seria clinicamente significativa, o que corresponde à diferença entre as doses de infusão de sedativos necessárias para a elegibilidade do estudo (ou seja, propofol >1,5 mg/kg/h) e as doses mínimas abaixo das quais o propranolol não seria mais aumentado (ou seja, propofol

Análise estatística:

O desfecho primário será analisado como uma diferença nas diferenças - a alteração na dose de sedativo desde o início até o Dia 3 (definido como o período de 24h começando 60h após a inscrição) no grupo de intervenção versus a mesma alteração no grupo de controle. O teste Mann-Whitney U será usado como um teste não paramétrico de amostras independentes para este resultado, bem como os resultados secundários relacionados à dosagem de sedativos no Dia #3 em comparação com a linha de base. Para desfechos secundários, os grupos serão comparados usando testes estatísticos não pareados - qui-quadrado para proporções e testes t não pareados ou testes de Mann-Whitney conforme apropriado para dados paramétricos e não paramétricos. O efeito da idade, sexo e sexo, e a prescrição de betabloqueador pré-UTI serão analisados ​​como análises de subgrupo planejadas.

Considerações éticas:

Uma Carta de Não Objeção da Health Canada e a aprovação do Conselho de Ética em Pesquisa foram obtidas para conduzir este ensaio clínico. Um comitê de monitoramento de segurança de dados (DSMC) estabelecido avaliará os eventos adversos. Duas análises de segurança provisórias serão conduzidas pelo DSMC e o estudo será encerrado se o DSMC determinar que o risco de eventos adversos, com base na taxa de eventos adversos relatados neste ensaio clínico ao comitê, supera os benefícios potenciais. O consentimento informado será obtido de cada participante ou de seu substituto legal.