Propranolol som anxiolytikum til at reducere brugen af ​​beroligende midler fra kritisk syge voksne, der modtager mekanisk ventilation (PROACTIVE)

Baggrund og begrundelse:

Kritisk syge patienter kræver ofte sedation for komfort og for at tåle mekanisk ventilation. Der er internationalt accepterede retningslinjer for sedering af kritisk syge patienter, og dexmedetomidin og propofol anbefales som beroligende midler frem for alternativer, såsom benzodiazepiner. Der er nu en bekymrende mangel på propofol i Canada, EU og dele af USA. Forsyningen af ​​dexmedetomidin, et dyrt alternativ til propofol, anses nu for at være i fare. Det er uegnet som monoterapi til dyb sedation, og de fleste hospitaler i Canada begrænser brugen til 48 timer på grund af høje omkostninger. Dette gør den derfor utilstrækkelig til COVID-19-behandling. Andre beroligende midler til mekanisk ventilation omfatter benzodiazepiner (f. midazolam), men disse er forbundet med højere dødelighed fra sepsis, højere forekomst af delirium og længere ophold på intensivafdelingen. Til trods for dette er midazolam også i øjeblikket en mangelvare. Mangel på beroligende medicin vil have lige så stor betydning for intensivbehandlingspraksis som mangel på mekaniske ventilatorer; propofol, midazolam og dexmedetomidin blev alle opført den 31. marts 2020 som "Tier 3-mangel" af Health Canada - med "den største potentielle indvirkning på Canadas lægemiddelforsyning og sundhedssystem... baseret på lav tilgængelighed af alternative forsyninger, ingredienser eller terapier."

Hos kritisk syge patienter kan det sympatiske nervesystem blive hyperaktivt og producere neurotransmittere som noradrenalin (NE) for at øge blodtrykket og hjertefrekvensen. I hjernen udgør en pontinisk kerne kaldet locus ceruleus (LC) størstedelen af ​​hjernens NE. LC adrenerg input til det mediale septalområde og det mediale præoptiske område af forhjernen medierer ophidselse.

Sympatolytika er tidligere blevet ordineret til at håndtere agitation ved kritisk sygdom. Dexmedetomidin er et sådant eksempel, en intravenøs alfa-2-agonist, som let trænger ind i centralnervesystemet. Det har en anti-noradrenerg virkning i locus ceruleus, hvilket øger den hæmmende GABA neuronaktivitet i forhjernen. Clonidin, er et oralt og intravenøst ​​middel, der er meget lipidopløseligt, med god penetration af centralnervesystemet, er blevet grundigt undersøgt i intensivafdelingen. En nylig meta-analyse viste imidlertid, at brugen af ​​clonidin ikke reducerede liggetiden eller ventilationslængden for kritisk syge patienter og kun førte til en lille reduktion i brugen af ​​opioider. Propranolol er en ikke-selektiv beta-adrenerg antagonist, godkendt til behandling af hypertension, angina, arytmier, migræne og fæokromocytom i Canada. Det er også blevet brugt off label til at behandle angstlidelser såsom posttraumatisk stresslidelse. Det er et lipofilt molekyle, krydser blod-hjernebarrieren og kan blokere locus ceruleus' evne til at aktivere forhjernen, svarende til alfa 2-agonister. I rottemodeller forsinker propranolol ophidselse fra en tilstand af anæstesi.

En omfattende søgning i PubMed og Web of Science afslørede ikke offentliggjorte forsøg med propranolol som et beroligende middel ved kritisk sygdom eller mekanisk ventilation. Propranolol viste sig imidlertid at reducere agitation signifikant i et randomiseret kontrolleret forsøg hos patienter med traumatisk hjerneskade. Observationsstudier i traumatisk hjerneskade har vist, at brug af propranolol er forbundet med en kortere varighed af hospitalsophold og intensivafdeling, og muligvis en lavere dødelighedsrisiko, uden rapporter om væsentlige bivirkninger. En meta-analyse af 10 randomiserede kontrollerede forsøg med svært forbrændte patienter fandt, at propranolol reducerede hospitalsindlæggelsestiden. Andre undersøgelser har vist, at propranolol kan have gavnlige virkninger på katabolisme ved kritisk sygdom og forbedre hjertefunktion og overlevelse i dyremodeller for hjertegenoplivning. Dette undersøgelsesteam offentliggjorde et retrospektivt enkeltcenterstudie af 64 mekanisk ventilerede patienter, som fandt, at påbegyndelsen af ​​propranolol var forbundet med en 86 % reduktion i propofoldosis og en ca. 50 % reduktion i midazolamdosis, samtidig med at det ønskede sedationsmål blev fastholdt.

Hvis propranolol reducerer de beroligende doser, som kræves af mekanisk ventilerede patienter (enten med eller uden COVID-sygdom) i den grad, som ses i dette holds retrospektive undersøgelse, ville dette effektivt reducere brugen af ​​beroligende midler to- til syv gange. Omkostningerne ved den gennemsnitlige daglige dosis af propranolol brugt i den retrospektive undersøgelse (~120mg) ville være $0,27 (apotekomkostninger på Ottawa Hospital), og propranolol er rigeligt udbudt i Canada og rundt om i verden.

Baseret på disse data kan propranolol gøre det muligt for kritisk plejepersonale at berolige mekanisk ventilerede patienter ved at bruge deres sædvanlige metoder undtagen med væsentligt lavere doser af beroligende midler. Dette ville ikke kun udvide brugen af ​​i øjeblikket begrænsede udbud af beroligende midler, det ville reducere medicinomkostningerne betydeligt på intensivafdelinger i Canada og på verdensplan.

Forsøgsmål:

Reducerer tilsætning af propranolol til et standard sedationsregime den nødvendige dosis af beroligende middel hos kritisk syge patienter, der har behov for mekanisk ventilation?

Studere design:

Åbent, randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), 1:1 tildeling

Patientpopulation:

Deltagerne er voksne patienter indlagt på en intensivafdeling, som forventes at kræve mekanisk ventilation >48 timer, som har behov for intravenøse sedativer for at opnå et sedationsmål, der forventes at være stabilt i >48 timer.

Intervention:

Patienter randomiseret til interventionsarmen vil modtage propranolol enteralt med en startdosis på 20 mg hver 6. time i to til fire doser, og derefter revurderet for opadgående titrering hver 24. time (+/- 6 timer) ved 10 mg dosisstigninger afhængigt af klinisk respons. Den maksimale dosis, der skal anvendes i interventionsgruppen, er 60 mg hver 6. time. Beslutningen om at titrere propanolol vil blive truffet dagligt ved runder; dette er grunden til, at deltagerne vil modtage 2-4 doser på 20 mg (for at tage højde for tiden fra tilmelding til runder den næste dag), og titrering vil finde sted hver 24. time +/- 6 timer (for at imødekomme runders timing). Timing af titrering er baseret på kliniske runder, så beslutningen om at titrere kan træffes af det kliniske team på en måde, der stemmer overens med deres kliniske arbejdsgange og afspejler faktisk klinisk praksis på intensivafdelingen.

Daglig dosistitrering vil blive styret af hæmodynamiske markører, der indikerer den forventede sympatolyse fra propranolol. Opadgående titrering af propranolol bør falde sammen med en nedadgående titrering i beroligende midler, indtil et minimumsniveau af beroligende infusion er nået (propofol

Primært resultat og prøvestørrelse:

Det primære resultat vil være en sammenligning af ændringen i primær sedativ dosis fra baseline til dag #3 i undersøgelsen i interventionsgruppen sammenlignet med den samme ændring i kontrolgruppen - forskellen i forskelle. I betragtning af det globale behov for en væsentlig reduktion i forbruget af beroligende midler til mekanisk ventilerede patienter, vil vi antage, at en 70 % reduktion i dosis af beroligende middel vil være klinisk meningsfuld, hvilket svarer til forskellen mellem de sedative infusionsdoser, der kræves for at være egnet til undersøgelse (dvs. propofol >1,5 mg/kg/time) og de minimumsdoser, under hvilke propranolol ikke længere ville blive øget (dvs. propofol

Statistisk analyse:

Det primære resultat vil blive analyseret som en forskel i forskelle - ændringen i sedativ dosis fra baseline til dag #3 (defineret som 24 timers perioden, der starter 60 timer efter tilmelding) i interventionsgruppen versus den samme ændring i kontrolgruppen. Mann-Whitney U-testen vil blive brugt som en ikke-parametrisk test af uafhængige prøver for dette resultat, såvel som de sekundære resultater, der relaterer til sedativ dosering på dag #3 sammenlignet med baseline. For sekundære resultater vil grupper blive sammenlignet ved hjælp af uparrede statistiske tests - Chi-kvadrat for proportioner og uparrede t-tests eller Mann-Whitney-tests, alt efter hvad der er passende for parametriske og ikke-parametriske data. Effekten af ​​alder, køn og køn og præ-ICU beta-blokker ordination vil blive analyseret som planlagte undergruppe analyser.

Etiske overvejelser:

Der er opnået et brev uden indvendinger fra Health Canada og godkendelse fra Research Ethics Board til at udføre dette kliniske forsøg. Et etableret datasikkerhedsovervågningsudvalg (DSMC) vil evaluere uønskede hændelser. To midlertidige sikkerhedsanalyser vil blive udført af DSMC, og undersøgelsen vil blive afsluttet, hvis DSMC bestemmer, at risikoen for uønskede hændelser, baseret på antallet af uønskede hændelser rapporteret i dette kliniske forsøg til komiteen, opvejer de potentielle fordele. Informeret samtykke vil blive indhentet fra hver deltager eller deres juridiske stedfortrædende beslutningstager.