Propranolol jako anxiolytikum ke snížení používání sedativ u kriticky nemocných dospělých, kteří dostávají mechanickou ventilaci (PROACTIVE)

Pozadí a zdůvodnění:

Kriticky nemocní pacienti často vyžadují sedaci pro pohodlí a pro tolerování mechanické ventilace. Existují mezinárodně uznávané směrnice pro sedaci kriticky nemocných pacientů a dexmedetomidin a propofol jsou doporučovány jako sedativní látky před alternativami, jako jsou benzodiazepiny. V Kanadě, Evropské unii a částech USA je nyní znepokojivý nedostatek propofolu. Dodávky dexmedetomidinu, drahé alternativy propofolu, jsou nyní považovány za rizikové. Je nevhodný jako monoterapie pro hlubokou sedaci a většina nemocnic v Kanadě omezuje použití na 48 hodin kvůli vysokým nákladům. Proto je pro léčbu COVID-19 nedostatečný. Mezi další sedativní látky pro mechanickou ventilaci patří benzodiazepiny (např. midazolam), ale ty jsou spojeny s vyšší mortalitou na sepsi, vyšším výskytem deliria a delší dobou pobytu na JIP. Bez ohledu na to je midazolam také v současnosti nedostatkový. Nedostatek sedativních léků bude mít na praxi intenzivní péče stejný dopad jako nedostatek mechanických ventilátorů; propofol, midazolam a dexmedetomidin byly všechny uvedeny 31. března 2020 jako „Nedostatky 3. úrovně“ organizací Health Canada – mají „největší potenciální dopad na kanadskou nabídku léků a systém zdravotní péče… na základě nízké dostupnosti alternativních dodávek, přísad nebo terapie."

U kriticky nemocných pacientů se sympatický nervový systém může stát hyperaktivní, produkovat neurotransmitery, jako je norepinefrin (NE), ke zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. V mozku poskytuje většinu NE mozku pontinní jádro zvané locus ceruleus (LC). LC adrenergní vstup do oblasti mediálního septa a mediální preoptické oblasti předního mozku zprostředkovává vzrušení.

Sympatolytika byla dříve předepisována k léčbě agitovanosti u kritických onemocnění. Jedním takovým příkladem je dexmedetomidin, intravenózní alfa-2 agonista, který snadno proniká do centrálního nervového systému. Má antinoradrenergní účinek v locus ceruleus, následně zvyšuje inhibiční aktivitu neuronů GABA v předním mozku. Klonidin, je perorální a intravenózní látka, která je vysoce rozpustná v tucích, s dobrou penetrací do centrálního nervového systému, byla dobře studována v prostředí JIP. Nedávná metaanalýza však ukázala, že užívání klonidinu nezkrátilo délku pobytu ani délku ventilace u kriticky nemocných pacientů a vedlo pouze k malému snížení užívání opioidů. Propranolol je neselektivní beta-adrenergní antagonista, schválený pro léčbu hypertenze, anginy pectoris, arytmií, migrén a feochromocytomu v Kanadě. Byl také používán mimo označení k léčbě úzkostných poruch, jako je posttraumatická stresová porucha. Je to lipofilní molekula, prochází hematoencefalickou bariérou a může blokovat schopnost locus ceruleus aktivovat přední mozek, podobně jako alfa 2 agonisté. U krysích modelů propranolol oddaluje probuzení ze stavu anestezie.

Rozsáhlé vyhledávání PubMed a Web of Science neodhalilo publikované studie propranololu jako sedativního činidla při kritickém onemocnění nebo mechanické ventilaci. V randomizované kontrolované studii u pacientů s traumatickým poraněním mozku se však ukázalo, že propranolol významně snižuje agitovanost. Observační studie u traumatického poranění mozku ukázaly, že užívání propranololu je spojeno s kratší délkou pobytu v nemocnici a na JIP a možná i nižším rizikem úmrtnosti, aniž by byly hlášeny významné vedlejší účinky. Metaanalýza 10 randomizovaných kontrolovaných studií u těžce popálených pacientů zjistila, že propranolol zkracuje dobu hospitalizace. Jiné studie ukázaly, že propranolol může mít příznivé účinky na katabolismus u kritických onemocnění a zlepšit srdeční funkci a přežití na zvířecích modelech srdeční resuscitace. Tento studijní tým publikoval jednocentrovou retrospektivní studii 64 mechanicky ventilovaných pacientů, která zjistila, že zahájení propranololu bylo spojeno s 86% snížením dávky propofolu a přibližně 50% snížením dávky midazolamu při zachování požadovaného cíle sedace.

Pokud propranolol sníží dávky sedativ vyžadované mechanicky ventilovanými pacienty (buď s onemocněním COVID, nebo bez něj) na úroveň, kterou pozorovala retrospektivní studie tohoto týmu, účinně by to snížilo používání sedativ dvakrát až sedmkrát. Cena průměrné denní dávky propranololu použitého v retrospektivní studii (~120 mg) by byla 0,27 USD (náklady na lékárnu v The Ottawa Hospital) a propranolol je v Kanadě a po celém světě hojně zásobován.

Na základě těchto údajů může propranolol umožnit poskytovatelům kritické péče sedovat mechanicky ventilované pacienty za použití jejich obvyklých přístupů s výjimkou podstatně nižších dávek sedativ. To by nejen rozšířilo používání v současnosti omezené nabídky sedativ, ale výrazně by to snížilo náklady na léky na jednotkách intenzivní péče v Kanadě a na celém světě.

Cíl pokusu:

Snižuje přidání propranololu ke standardnímu sedativnímu režimu dávku sedativ potřebnou u kriticky nemocných pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci?

Studovat design:

Open-label, Randomized Controlled Trial (RCT), alokace 1:1

Populace pacientů:

Účastníky jsou dospělí pacienti přijatí na jednotku intenzivní péče, u kterých se předpokládá, že budou vyžadovat mechanickou ventilaci > 48 hodin, kteří potřebují intravenózní sedativa k dosažení sedativního cíle, u kterého se předpokládá, že bude stabilní po dobu > 48 hodin.

Zásah:

Pacienti randomizovaní do intervenční větve budou dostávat propranolol enterálně v počáteční dávce 20 mg každých 6 hodin ve dvou až čtyřech dávkách a poté budou každých 24 hodin (+/- 6 hodin) znovu vyhodnoceni titrace směrem nahoru při zvýšení dávky o 10 mg v závislosti na klinickém stavu. Odezva. Maximální dávka, která se má použít v intervenční skupině, je 60 mg každých 6 hodin. Rozhodnutí o titraci propanololu bude učiněno denně na kolech; to je důvod, proč účastníci dostanou 2-4 dávky po 20 mg (aby se přizpůsobil čas od zápisu do kol následujícího dne) a titrace bude probíhat každých 24 hodin +/- 6 hodin (aby se přizpůsobilo načasování kol). Načasování titrace je založeno na klinických kolech, takže rozhodnutí o titraci může učinit klinický tým způsobem, který je v souladu s jeho klinickými pracovními postupy a odráží skutečnou klinickou praxi na JIP.

Denní titrace dávky se bude řídit hemodynamickými markery indikujícími očekávanou sympatolýzu z propranololu. Titrace propranololu směrem nahoru by se měla shodovat s titrací titrace propranololu směrem dolů u sedativ, dokud není dosaženo minimální úrovně infuze sedativ (propofol

Primární výsledek a velikost vzorku:

Primárním výstupem bude srovnání změny primární sedativní dávky od výchozí hodnoty do dne č. 3 studie v intervenční skupině ve srovnání se stejnou změnou v kontrolní skupině – rozdíl v rozdílech. Vzhledem ke globální potřebě podstatného snížení spotřeby sedativ u mechanicky ventilovaných pacientů budeme předpokládat, že 70% snížení dávky sedativ by bylo klinicky smysluplné, což odpovídá rozdílu mezi dávkami sedativních infuzí požadovaných pro způsobilost ke studii (tj. propofol >1,5 mg/kg/h) a minimální dávky, pod které by se propranolol již nezvyšoval (tj. propofol

Statistická analýza:

Primární výsledek bude analyzován jako rozdíl v rozdílech – změna v dávce sedativ od výchozí hodnoty do dne #3 (definovaného jako 24h období začínající 60 hodin po zařazení) v intervenční skupině oproti stejné změně v kontrolní skupině. Mann-Whitney U test bude použit jako neparametrický test nezávislých vzorků pro tento výsledek, stejně jako sekundární výsledky, které se týkají dávkování sedativ v den č. 3 ve srovnání s výchozí hodnotou. Pro sekundární výsledky budou skupiny porovnány pomocí nepárových statistických testů – chí-kvadrát pro proporce a nepárových t-testů nebo Mann-Whitneyho testů podle potřeby pro parametrická a neparametrická data. Vliv věku, pohlaví a pohlaví a preskripce beta-blokátorů na JIP bude analyzován jako plánované analýzy podskupin.

Etická hlediska:

K provedení tohoto klinického hodnocení byl získán dopis bez námitek od organizace Health Canada a výboru pro etiku výzkumu. Nežádoucí účinky vyhodnotí ustanovený výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC). DSMC provede dvě prozatímní bezpečnostní analýzy a studie bude ukončena, pokud DSMC určí, že riziko nežádoucích účinků na základě četnosti nežádoucích účinků hlášených v této klinické studii komisi převáží potenciální přínosy. Informovaný souhlas bude získán od každého účastníka nebo jeho zákonného zástupce s rozhodovací pravomocí.