Le propranolol comme anxiolytique pour réduire l'utilisation de sédatifs chez les adultes gravement malades sous ventilation mécanique (PROACTIVE)

Contexte et justification:

Les patients gravement malades ont souvent besoin d'une sédation pour leur confort et pour tolérer la ventilation mécanique. Il existe des directives internationalement acceptées pour la sédation des patients gravement malades, et la dexmédétomidine et le propofol sont recommandés comme agents sédatifs par rapport aux alternatives, telles que les benzodiazépines. Il y a maintenant une pénurie inquiétante de propofol au Canada, dans l'Union européenne et dans certaines parties des États-Unis. L'approvisionnement en dexmédétomidine, une alternative coûteuse au propofol, est désormais considéré comme à risque. Il ne convient pas comme monothérapie pour la sédation profonde, et la plupart des hôpitaux au Canada limitent l'utilisation à 48h, en raison des coûts élevés. Cela le rend donc inadéquat pour le traitement du COVID-19. Les autres agents sédatifs pour la ventilation mécanique comprennent les benzodiazépines (par ex. midazolam), mais ceux-ci sont associés à une mortalité plus élevée due à la septicémie, à une incidence plus élevée de délire et à une durée de séjour plus longue en USI. Malgré cela, le midazolam est également actuellement en pénurie. Les pénuries de sédatifs auront autant d'impact sur la pratique des soins intensifs que les pénuries de ventilateurs mécaniques ; le propofol, le midazolam et la dexmédétomidine ont tous été répertoriés le 31 mars 2020 comme des « pénuries de niveau 3 » par Santé Canada - ayant « l'impact potentiel le plus important sur l'approvisionnement en médicaments et le système de soins de santé du Canada… en raison de la faible disponibilité de fournitures, d'ingrédients ou de thérapeutiques. »

Chez les patients gravement malades, le système nerveux sympathique peut devenir hyperactif, produisant des neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine (NE) pour augmenter la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Dans le cerveau, un noyau pontique appelé le locus ceruleus (LC) fournit la majorité du cerveau NE. L'entrée adrénergique LC dans la zone septale médiale et la zone préoptique médiale du prosencéphale médie l'excitation.

Des sympatholytiques ont déjà été prescrits pour gérer l'agitation en cas de maladie grave. La dexmédétomidine en est un exemple, un agoniste alpha-2 intraveineux, qui pénètre facilement dans le système nerveux central. Il a un effet anti-noradrénergique dans le locus ceruleus, augmentant par conséquent l'activité inhibitrice des neurones GABA dans le cerveau antérieur. La clonidine, un agent oral et intraveineux hautement soluble dans les lipides, avec une bonne pénétration du système nerveux central, a été bien étudiée dans l'environnement des soins intensifs. Cependant, une méta-analyse récente a montré que l'utilisation de clonidine ne réduisait pas la durée du séjour ou la durée de la ventilation chez les patients gravement malades et n'entraînait qu'une faible réduction de l'utilisation d'opioïdes. Le propranolol est un antagoniste bêta-adrénergique non sélectif, approuvé pour le traitement de l'hypertension, de l'angine de poitrine, des arythmies, des migraines et du phéochromocytome au Canada. Il a également été utilisé hors AMM pour traiter les troubles anxieux tels que le trouble de stress post-traumatique. C'est une molécule lipophile, qui traverse la barrière hémato-encéphalique et peut bloquer la capacité du locus ceruleus à activer le cerveau antérieur, comme les agonistes alpha 2 . Dans les modèles de rats, le propranolol retarde le réveil d'un état d'anesthésie.

Une recherche approfondie dans PubMed et Web of Science n'a pas révélé d'essais publiés sur le propranolol en tant qu'agent sédatif dans les maladies graves ou la ventilation mécanique. Cependant, il a été démontré que le propranolol réduisait significativement l'agitation dans un essai contrôlé randomisé chez des patients présentant une lésion cérébrale traumatique. Des études observationnelles sur les lésions cérébrales traumatiques ont montré que l'utilisation de propranolol est associée à une durée plus courte de séjour à l'hôpital et aux soins intensifs, et peut-être à un risque de mortalité plus faible, sans rapports d'effets secondaires importants. Une méta-analyse de 10 essais contrôlés randomisés chez des patients gravement brûlés a révélé que le propranolol réduisait la durée du séjour à l'hôpital. D'autres études ont montré que le propranolol peut avoir des effets bénéfiques sur le catabolisme dans les maladies graves et améliorer la fonction cardiaque et la survie dans des modèles animaux de réanimation cardiaque. Cette équipe d'étude a publié une étude rétrospective monocentrique de 64 patients ventilés mécaniquement qui a révélé que l'initiation du propranolol était associée à une réduction de 86 % de la dose de propofol et à une réduction d'environ 50 % de la dose de midazolam, tout en maintenant l'objectif de sédation souhaité.

Si le propranolol réduit les doses de sédatifs requises par les patients ventilés mécaniquement (avec ou sans maladie COVID) au degré observé dans l'étude rétrospective de cette équipe, cela réduirait efficacement l'utilisation de sédatifs de deux à sept fois. Le coût de la dose quotidienne moyenne de propranolol utilisée dans l'étude rétrospective (~120 mg) serait de 0,27 $ (coût pharmaceutique à L'Hôpital d'Ottawa), et le propranolol est abondant au Canada et dans le monde.

Sur la base de ces données, le propranolol peut permettre aux prestataires de soins intensifs de sédater les patients ventilés mécaniquement en utilisant leurs approches habituelles, sauf avec des doses de sédatifs considérablement plus faibles. Cela permettrait non seulement d'étendre l'utilisation de l'offre actuellement limitée de sédatifs, mais aussi de réduire considérablement les coûts des médicaments dans les unités de soins intensifs au Canada et dans le monde.

Objectif d'essai :

L'ajout de propranolol à un schéma de sédation standard réduit-il la dose de sédatif nécessaire chez les patients gravement malades nécessitant une ventilation mécanique ?

Étudier le design:

Essai contrôlé randomisé (ECR) ouvert, répartition 1:1

Population de patients :

Les participants sont des patients adultes admis dans une unité de soins intensifs qui devraient nécessiter une ventilation mécanique > 48 h, qui ont besoin de sédatifs intraveineux pour atteindre un objectif de sédation qui devrait être stable pendant > 48 h.

Intervention:

Les patients randomisés dans le bras d'intervention recevront du propranolol par voie entérale à une dose initiale de 20 mg toutes les 6 heures pendant deux à quatre doses, puis réévalués pour une augmentation de la dose toutes les 24 heures (+/- 6 heures) à des augmentations de dose de 10 mg en fonction de l'évolution clinique. réponse. La dose maximale à utiliser dans le groupe d'intervention est de 60 mg toutes les 6 heures. La décision de doser le propanolol sera prise quotidiennement lors des tournées ; c'est pourquoi les participants recevront 2 à 4 doses de 20 mg (pour tenir compte du temps entre l'inscription et les tours du lendemain) et le titrage aura lieu toutes les 24 heures +/- 6 heures (pour tenir compte du calendrier des tours). Le calendrier de titrage est basé sur les cycles cliniques afin que la décision de titrer puisse être prise par l'équipe clinique d'une manière qui s'aligne sur leurs flux de travail cliniques et reflète la pratique clinique réelle en USI.

La titration de la dose quotidienne sera guidée par des marqueurs hémodynamiques indiquant la sympatholyse attendue du propranolol. Le titrage à la hausse du propranolol doit coïncider avec un titrage à la baisse des sédatifs jusqu'à ce qu'un niveau minimum de perfusion de sédatifs soit atteint (propofol

Résultat principal et taille de l'échantillon :

Le critère de jugement principal sera une comparaison de la variation de la dose de sédatif primaire de la ligne de base au jour n° 3 de l'étude dans le groupe d'intervention par rapport à la même variation dans le groupe témoin - la différence dans les différences. Compte tenu du besoin global d'une réduction substantielle de la consommation de sédatifs pour les patients ventilés mécaniquement, nous supposerons qu'une réduction de 70 % de la dose de sédatifs serait cliniquement significative, ce qui correspond à la différence entre les doses de perfusion de sédatifs requises pour l'éligibilité à l'étude (c. propofol > 1,5 mg/kg/h) et les doses minimales en dessous desquelles le propranolol ne serait plus augmenté (ie. propofol

Analyses statistiques:

Le résultat principal sera analysé comme une différence dans les différences - le changement de dose de sédatif entre le départ et le jour #3 (défini comme la période de 24 h commençant 60 h après l'inscription) dans le groupe d'intervention par rapport au même changement dans le groupe témoin. Le test U de Mann-Whitney sera utilisé comme test non paramétrique d'échantillons indépendants pour ce critère de jugement, ainsi que les critères de jugement secondaires liés à l'administration de sédatifs au jour 3 par rapport à la valeur initiale. Pour les résultats secondaires, les groupes seront comparés à l'aide de tests statistiques non appariés - Chi-carré pour les proportions, et de tests t non appariés ou de tests de Mann-Whitney, selon le cas, pour les données paramétriques et non paramétriques. L'effet de l'âge, du sexe et du genre, et la prescription de bêta-bloquants avant l'USI seront analysés en tant qu'analyses de sous-groupes planifiées.

Considérations éthiques:

Une lettre de non-objection de Santé Canada et l'approbation du comité d'éthique de la recherche ont été obtenues pour mener cet essai clinique. Un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC) établi évaluera les événements indésirables. Deux analyses de sécurité intermédiaires seront menées par le DSMC et l'étude sera terminée si le DSMC détermine que le risque d'événements indésirables, sur la base du taux d'événements indésirables signalés dans cet essai clinique au comité, l'emporte sur les avantages potentiels. Un consentement éclairé sera obtenu de chaque participant ou de son mandataire légal.