Propranolol jako środek przeciwlękowy w celu ograniczenia stosowania środków uspokajających u krytycznie chorych dorosłych poddawanych wentylacji mechanicznej (PROACTIVE)

Tło i uzasadnienie:

Krytycznie chorzy pacjenci często wymagają sedacji dla zapewnienia komfortu i tolerowania wentylacji mechanicznej. Istnieją międzynarodowe wytyczne dotyczące sedacji pacjentów w stanie krytycznym, a deksmedetomidyna i propofol są zalecane jako środki uspokajające zamiast alternatywnych środków, takich jak benzodiazepiny. Obecnie w Kanadzie, Unii Europejskiej i niektórych częściach Stanów Zjednoczonych występuje niepokojący niedobór propofolu. Podaż deksmedetomidyny, drogiej alternatywy dla propofolu, jest obecnie uważana za zagrożoną. Nie nadaje się jako monoterapia do głębokiej sedacji, a większość szpitali w Kanadzie ogranicza stosowanie do 48 godzin ze względu na wysokie koszty. To sprawia, że ​​nie nadaje się do leczenia COVID-19. Inne środki uspokajające stosowane w wentylacji mechanicznej obejmują benzodiazepiny (np. midazolamu), ale są one związane z większą śmiertelnością z powodu sepsy, częstszym występowaniem delirium i dłuższym pobytem na OIT. Niezależnie od tego, midazolamu również obecnie brakuje. Niedobory leków uspokajających będą miały taki sam wpływ na praktykę intensywnej opieki, jak niedobory mechanicznych wentylatorów; propofol, midazolam i deksmedetomidyna zostały wymienione 31 marca 2020 r. przez Health Canada jako „niedobory poziomu 3” – mające „największy potencjalny wpływ na system zaopatrzenia w leki i opiekę zdrowotną w Kanadzie… w oparciu o niską dostępność alternatywnych dostaw, składników lub terapie".

U krytycznie chorych pacjentów współczulny układ nerwowy może stać się nadpobudliwy, wytwarzając neuroprzekaźniki, takie jak noradrenalina (NE), zwiększając ciśnienie krwi i częstość akcji serca. W mózgu jądro mostu zwane locus ceruleus (LC) zapewnia większość NE mózgu. Wejście adrenergiczne LC do przyśrodkowego obszaru przegrody i przyśrodkowego obszaru przedwzrokowego przodomózgowia pośredniczy w pobudzeniu.

Leki sympatykolityczne były wcześniej przepisywane w celu opanowania pobudzenia w stanie krytycznym. Jednym z takich przykładów jest deksmedetomidyna, dożylny agonista alfa-2, który łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Działa antynoradrenergicznie w locus ceruleus, w konsekwencji zwiększając hamującą aktywność neuronów GABA w przodomózgowiu. Klonidyna jest środkiem doustnym i dożylnym, który jest wysoce rozpuszczalny w tłuszczach, z dobrą penetracją do ośrodkowego układu nerwowego, został dobrze przebadany w środowisku OIOM. Jednak niedawna metaanaliza wykazała, że ​​stosowanie klonidyny nie skróciło długości pobytu ani długości wentylacji u pacjentów w stanie krytycznym, a jedynie doprowadziło do niewielkiej redukcji stosowania opioidów. Propranolol jest nieselektywnym antagonistą beta-adrenergicznym, zatwierdzonym w Kanadzie do leczenia nadciśnienia, dusznicy bolesnej, arytmii, migreny i guza chromochłonnego. Był również stosowany poza wskazaniami w leczeniu zaburzeń lękowych, takich jak zespół stresu pourazowego. Jest cząsteczką lipofilową, przenika przez barierę krew-mózg i może blokować zdolność locus ceruleus do aktywacji przodomózgowia, podobnie jak agoniści alfa 2. W modelach szczurzych propranolol opóźnia wybudzenie ze stanu znieczulenia.

Obszerne wyszukiwanie w PubMed i Web of Science nie ujawniło opublikowanych badań propranololu jako środka uspokajającego w stanach krytycznych lub wentylacji mechanicznej. Jednak wykazano, że propranolol znacznie zmniejsza pobudzenie w randomizowanym kontrolowanym badaniu u pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu. Badania obserwacyjne dotyczące urazowego uszkodzenia mózgu wykazały, że stosowanie propranololu wiąże się z krótszym czasem pobytu w szpitalu i na OIOM-ie oraz prawdopodobnie niższym ryzykiem śmiertelności, bez doniesień o znaczących skutkach ubocznych. Metaanaliza 10 randomizowanych kontrolowanych badań z udziałem pacjentów z ciężkimi oparzeniami wykazała, że ​​propranolol skrócił czas pobytu w szpitalu. Inne badania wykazały, że propranolol może mieć korzystny wpływ na katabolizm w stanie krytycznym oraz poprawiać czynność serca i przeżywalność w zwierzęcych modelach resuscytacji serca. Ten zespół badawczy opublikował jednoośrodkowe retrospektywne badanie 64 wentylowanych mechanicznie pacjentów, w którym stwierdzono, że rozpoczęcie propranololu wiązało się z 86% redukcją dawki propofolu i około 50% redukcją dawki midazolamu, przy jednoczesnym utrzymaniu pożądanego docelowego poziomu sedacji.

Jeśli propranolol zmniejszy dawki środków uspokajających wymagane przez pacjentów wentylowanych mechanicznie (zarówno z chorobą COVID, jak i bez niej) do stopnia obserwowanego w retrospektywnym badaniu tego zespołu, skutecznie zmniejszy to stosowanie środków uspokajających od dwóch do siedmiu razy. Koszt średniej dziennej dawki propranololu zastosowanej w badaniu retrospektywnym (~120 mg) wyniósłby 0,27 USD (koszt apteki w The Ottawa Hospital), a propranolol jest powszechnie dostępny w Kanadzie i na całym świecie.

Na podstawie tych danych propranolol może umożliwić specjalistom intensywnej opieki medycznej sedację pacjentów wentylowanych mechanicznie przy użyciu zwykłych metod, z wyjątkiem znacznie niższych dawek środków uspokajających. To nie tylko rozszerzyłoby stosowanie obecnie ograniczonej podaży środków uspokajających, ale znacznie obniżyłoby koszty leków na oddziałach intensywnej terapii w Kanadzie i na świecie.

Cel próby:

Czy dodanie propranololu do standardowego schematu sedacji zmniejsza dawkę środka uspokajającego potrzebną u pacjentów w stanie krytycznym wymagających wentylacji mechanicznej?

Projekt badania:

Otwarta, randomizowana, kontrolowana próba (RCT), przydział 1:1

Populacja pacjentów:

Uczestnikami są dorośli pacjenci przyjęci na oddział intensywnej terapii, u których przewiduje się, że będą wymagać wentylacji mechanicznej >48 godzin, którzy wymagają dożylnych środków uspokajających w celu osiągnięcia docelowej sedacji, która ma być stabilna przez >48 godzin.

Interwencja:

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy interwencyjnej będą otrzymywać propranolol dojelitowo w dawce początkowej 20 mg co 6 godzin przez dwie do czterech dawek, a następnie ponownie oceniani pod kątem zwiększania dawki co 24 godziny (+/- 6 godzin) przy zwiększeniu dawki o 10 mg w zależności od stanu klinicznego. odpowiedź. Maksymalna dawka do zastosowania w grupie interwencyjnej wynosi 60 mg co 6 godzin. Decyzja o miareczkowaniu propanololu będzie podejmowana codziennie na obchodach; dlatego uczestnicy otrzymają 2-4 dawki po 20 mg (aby dostosować się do czasu od zapisów do rund następnego dnia), a miareczkowanie będzie odbywać się co 24 godziny +/- 6 godzin (aby dostosować się do czasu rund). Czas miareczkowania opiera się na rundach klinicznych, dzięki czemu decyzja o miareczkowaniu może zostać podjęta przez zespół kliniczny w sposób zgodny z ich przebiegiem pracy klinicznej i odzwierciedlający rzeczywistą praktykę kliniczną na OIT.

Dostosowanie dawki dziennej będzie oparte na markerach hemodynamicznych wskazujących na spodziewaną sympatykolizę propranololu. Zwiększanie dawki propranololu powinno zbiegać się ze zmniejszaniem dawki środków uspokajających, aż do osiągnięcia minimalnego poziomu infuzji środka uspokajającego (propofol

Pierwotny wynik i wielkość próby:

Pierwszorzędowym wynikiem będzie porównanie zmiany pierwotnej dawki środka uspokajającego od wartości początkowej do dnia nr 3 badania w grupie interwencyjnej w porównaniu z tą samą zmianą w grupie kontrolnej – różnica w różnicach. Biorąc pod uwagę globalną potrzebę znacznego zmniejszenia zużycia środków uspokajających u pacjentów wentylowanych mechanicznie, założymy, że zmniejszenie dawki środka uspokajającego o 70% miałoby znaczenie kliniczne, co odpowiada różnicy między dawkami infuzji środka uspokajającego wymaganymi do zakwalifikowania się do badania (tj. propofol >1,5 mg/kg/h) oraz minimalne dawki, poniżej których propranolol nie będzie już zwiększany (tj. propofol

Analiza statystyczna:

Pierwszorzędowy wynik zostanie przeanalizowany jako różnica w różnicach – zmiana dawki środka uspokajającego od wartości początkowej do dnia nr 3 (zdefiniowanego jako 24-godzinny okres rozpoczynający się 60 godzin po włączeniu) w grupie interwencyjnej w porównaniu z tą samą zmianą w grupie kontrolnej. Test U Manna-Whitneya zostanie wykorzystany jako nieparametryczny test niezależnych próbek dla tego wyniku, jak również drugorzędnych wyników, które odnoszą się do dawkowania środka uspokajającego w dniu 3 w porównaniu z wartością wyjściową. W przypadku wyników drugorzędowych grupy zostaną porównane przy użyciu niesparowanych testów statystycznych — chi-kwadrat dla proporcji oraz niesparowanych testów t lub testów Manna-Whitneya, odpowiednio dla danych parametrycznych i nieparametrycznych. Wpływ wieku, płci i płci oraz przepisywania beta-adrenolityków przed OIOM zostanie przeanalizowany jako zaplanowane analizy podgrup.

Względy etyczne:

Uzyskano pisemną zgodę Ministerstwa Zdrowia Kanady i Rady ds. Etyki Badań na przeprowadzenie tego badania klinicznego. Ustanowiony komitet monitorujący bezpieczeństwo danych (DSMC) oceni zdarzenia niepożądane. DSMC przeprowadzi dwie tymczasowe analizy bezpieczeństwa, a badanie zostanie zakończone, jeśli DSMC stwierdzi, że ryzyko zdarzeń niepożądanych, w oparciu o częstość zdarzeń niepożądanych zgłoszonych komisji w tym badaniu klinicznym, przewyższa potencjalne korzyści. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika lub jego prawnego zastępcy decydenta.