Propranolol som ett anxiolytikum för att minska användningen av lugnande medel från kritiskt sjuka vuxna som får mekanisk ventilation (PROACTIVE)

Bakgrund och motivering:

Kritiskt sjuka patienter behöver ofta sedering för komfort och för att tolerera mekanisk ventilation. Det finns internationellt accepterade riktlinjer för sedering av kritiskt sjuka patienter, och dexmedetomidin och propofol rekommenderas som lugnande medel framför alternativ, såsom bensodiazepiner. Det råder nu en oroande brist på propofol i Kanada, Europeiska unionen och delar av USA. Tillgången av dexmedetomidin, ett dyrt alternativ till propofol, anses nu vara i fara. Det är olämpligt som monoterapi för djup sedering, och de flesta sjukhus i Kanada begränsar användningen till 48 timmar på grund av höga kostnader. Detta gör den därför otillräcklig för behandling av covid-19. Andra lugnande medel för mekanisk ventilation inkluderar bensodiazepiner (t. midazolam), men dessa är associerade med högre dödlighet i sepsis, högre förekomst av delirium och längre vistelse på intensivvårdsavdelningen. Trots detta är midazolam för närvarande också en bristvara. Brist på lugnande mediciner kommer att påverka intensivvården lika mycket som bristen på mekaniska ventilatorer; propofol, midazolam och dexmedetomidin listades alla den 31 mars 2020 som "Tier 3-brist" av Health Canada - med "den största potentiella inverkan på Kanadas läkemedelsförsörjning och hälsovårdssystem... baserat på låg tillgänglighet av alternativa förnödenheter, ingredienser eller terapier."

Hos kritiskt sjuka patienter kan det sympatiska nervsystemet bli hyperaktivt och producera signalsubstanser som noradrenalin (NE) för att öka blodtrycket och hjärtfrekvensen. I hjärnan tillhandahåller en pontinkärna som kallas locus ceruleus (LC) huvuddelen av hjärnans NE. LC adrenerg input till det mediala septalområdet och det mediala preoptiska området i framhjärnan förmedlar upphetsning.

Sympatolytika har tidigare ordinerats för att hantera agitation vid kritisk sjukdom. Dexmedetomidin är ett sådant exempel, en intravenös alfa-2-agonist, som lätt penetrerar det centrala nervsystemet. Det har en antinoradrenerg effekt i locus ceruleus, vilket ökar den hämmande GABA-neuronaktiviteten i framhjärnan. Klonidin, är ett oralt och intravenöst medel som är mycket lipidlösligt, med god penetration av det centrala nervsystemet, har studerats väl i ICU-miljö. En färsk metaanalys visade dock att klonidinanvändning inte minskade vistelsetiden eller ventilationslängden för kritiskt sjuka patienter, och ledde bara till en liten minskning av användningen av opioider. Propranolol är en icke-selektiv beta-adrenerg antagonist, godkänd för behandling av högt blodtryck, angina, arytmier, migrän och feokromocytom i Kanada. Det har också använts off label för att behandla ångestsjukdomar som posttraumatiskt stressyndrom. Det är en lipofil molekyl, passerar blod-hjärnbarriären och kan blockera locus ceruleus förmåga att aktivera framhjärnan, liknande alfa 2-agonister. I råttmodeller fördröjer propranolol upphetsning från ett tillstånd av anestesi.

En omfattande sökning av PubMed och Web of Science avslöjade inte publicerade försök med propranolol som lugnande medel vid kritisk sjukdom eller mekanisk ventilation. Propranolol visades dock signifikant minska agitation i en randomiserad kontrollerad studie på patienter med traumatisk hjärnskada. Observationsstudier av traumatisk hjärnskada har visat att användning av propranolol är förknippad med en kortare vistelse på sjukhus och intensivvård, och möjligen en lägre dödlighetsrisk, utan rapporter om betydande biverkningar. En metaanalys av 10 randomiserade kontrollerade studier på svårt brännskadade patienter fann att propranolol minskade sjukhusvistelsen. Andra studier har visat att propranolol kan ha gynnsamma effekter på katabolism vid kritisk sjukdom och förbättra hjärtfunktionen och överlevnaden i djurmodeller för hjärträddning. Detta studieteam publicerade en retrospektiv studie på ett enda center av 64 mekaniskt ventilerade patienter som fann att initieringen av propranolol var associerad med en 86 % minskning av propofoldosen och en cirka 50 % minskning av midazolamdosen, samtidigt som det önskade sederingsmålet bibehölls.

Om propranolol minskar de sedativa doser som krävs av mekaniskt ventilerade patienter (antingen med eller utan covid-sjukdom) till den grad som kan ses i detta teams retrospektiva studie, skulle detta effektivt minska användningen av lugnande medel två till sju gånger. Kostnaden för den genomsnittliga dagliga dosen av propranolol som används i den retrospektiva studien (~120 mg) skulle vara 0,27 USD (apotekskostnad på Ottawa Hospital), och propranolol finns i stort utbud i Kanada och runt om i världen.

Baserat på dessa data kan propranolol göra det möjligt för vårdgivare att sedera mekaniskt ventilerade patienter med sina vanliga metoder förutom med väsentligt lägre doser av lugnande medel. Detta skulle inte bara utöka användningen av det för närvarande begränsade utbudet av lugnande medel, det skulle avsevärt minska läkemedelskostnaderna på intensivvårdsenheter i Kanada och över hela världen.

Testmål:

Minskar tillsatsen av propranolol till en vanlig sederingskur den dos av lugnande medel som behövs hos kritiskt sjuka patienter som behöver mekanisk ventilation?

Studera design:

Open-label, Randomized Controlled Trial (RCT), 1:1 tilldelning

Patientpopulation:

Deltagarna är vuxna patienter inlagda på en intensivvårdsavdelning som förväntas kräva mekanisk ventilation >48h, som behöver intravenösa lugnande medel för att uppnå ett sederingsmål som förväntas vara stabilt i >48h.

Intervention:

Patienter som randomiserats till interventionsarmen kommer att få propranolol enteralt i en startdos på 20 mg var 6:e ​​timme för två till fyra doser, och sedan omvärderas för uppåttitrering var 24:e timme (+/- 6 timmar) vid 10 mg dosökningar beroende på klinisk svar. Den maximala dosen som ska användas i interventionsgruppen är 60 mg var 6:e ​​timme. Beslutet att titrera propanolol kommer att fattas dagligen vid rundor; detta är anledningen till att deltagarna kommer att få 2-4 doser på 20 mg (för att ta hänsyn till tiden från inskrivning till omgångarna nästa dag) och titrering kommer att ske var 24:e timme +/- 6 timmar (för att ta emot omgångarna). Titreringstidpunkten baseras på kliniska omgångar så att beslutet att titrera kan fattas av det kliniska teamet på ett sätt som överensstämmer med deras kliniska arbetsflöden och återspeglar faktisk klinisk praxis på ICU.

Daglig dostitrering kommer att styras av hemodynamiska markörer som indikerar förväntad sympatolys från propranolol. Uppåttitrering av propranolol bör sammanfalla med en nedåttitrering av lugnande medel tills en lägsta nivå av lugnande infusion uppnås (propofol

Primärt resultat och provstorlek:

Det primära resultatet kommer att vara en jämförelse av förändringen i primär dos av lugnande medel från baslinje till dag #3 i studien i interventionsgruppen jämfört med samma förändring i kontrollgruppen - skillnaden i skillnader. Med tanke på det globala behovet av en avsevärd minskning av sedativa konsumtion för mekaniskt ventilerade patienter, kommer vi att anta att en 70% minskning av sedativa dosen skulle vara kliniskt meningsfull, vilket motsvarar skillnaden mellan de sedativa infusionsdoserna som krävs för studieberättigande (dvs. propofol >1,5 mg/kg/h) och de minimidoser under vilka propranolol inte längre skulle ökas (dvs. propofol

Statistisk analys:

Det primära resultatet kommer att analyseras som en skillnad i skillnader - förändringen i dos av lugnande medel från baslinje till dag #3 (definierad som 24-timmarsperioden som börjar 60 timmar efter inskrivning) i interventionsgruppen jämfört med samma förändring i kontrollgruppen. Mann-Whitney U-testet kommer att användas som ett icke-parametriskt test av oberoende prover för detta utfall, såväl som de sekundära resultaten som relaterar till sedativa dosering på dag #3 jämfört med baslinjen. För sekundära resultat kommer grupperna att jämföras med oparade statistiska tester - Chi-kvadrat för proportioner och oparade t-test eller Mann-Whitney-test som är lämpligt för parametriska och icke-parametriska data. Effekten av ålder, kön och kön och pre-ICU betablockerare kommer att analyseras som planerade undergruppsanalyser.

Etiska betänkligheter:

Ett brev utan invändningar från Health Canada och forskningsetiska styrelsens godkännande har erhållits för att genomföra denna kliniska prövning. En etablerad datasäkerhetsövervakningskommitté (DSMC) kommer att utvärdera biverkningar. Två interimistiska säkerhetsanalyser kommer att genomföras av DSMC och studien kommer att avslutas om DSMC fastställer att risken för biverkningar, baserat på antalet biverkningar som rapporterats i denna kliniska prövning till kommittén, överväger de potentiella fördelarna. Informerat samtycke kommer att erhållas från varje deltagare eller deras juridiska ersättare.