Propranololi anksiolyyttisenä aineena vähentämään rauhoittavien lääkkeiden käyttöä kriittisesti sairailta aikuisilta, jotka saavat mekaanista ilmanvaihtoa (PROACTIVE)

Tausta ja perustelut:

Kriittisesti sairaat potilaat tarvitsevat usein rauhoitusta mukavuuden ja mekaanisen ventilaation sietämiseksi. Kriittisesti sairaiden potilaiden sedaatiolle on olemassa kansainvälisesti hyväksytyt ohjeet, ja deksmedetomidiinia ja propofolia suositellaan rauhoittajiksi vaihtoehtojen, kuten bentsodiatsepiinien, sijaan. Propofolista on nyt huolestuttava pula Kanadassa, Euroopan unionissa ja osassa Yhdysvaltoja. Deksmedetomidiinin, joka on kallis vaihtoehto propofolille, tarjontaa pidetään nyt vaarassa. Se ei sovellu monoterapiaan syväsedaatioon, ja useimmat Kanadan sairaalat rajoittavat käytön 48 tuntiin korkeiden kustannusten vuoksi. Tämän vuoksi se ei sovellu COVID-19-hoitoon. Muita rauhoittavia aineita mekaanisessa ventilaatiossa ovat bentsodiatsepiinit (esim. midatsolaami), mutta niihin liittyy korkeampi kuolleisuus sepsikseen, korkeampi deliriumin ilmaantuvuus ja pidempi teho-osastolla oleskelu. Siitä huolimatta midatsolaamista on tällä hetkellä pulaa. Rauhoittavien lääkkeiden puute vaikuttaa tehohoidon käytäntöön yhtä paljon kuin pula mekaanisista ventilaattoreista; propofoli, midatsolaami ja deksmedetomidiini listattiin 31. maaliskuuta 2020 Health Canadan "Tier 3 -pulaksi" - niillä on "suurin mahdollinen vaikutus Kanadan lääkehuoltoon ja terveydenhuoltojärjestelmään... perustuen vaihtoehtoisten tarvikkeiden, ainesosien tai vähäiseen saatavuuteen". terapioita."

Kriittisesti sairaiden potilaiden sympaattinen hermosto voi muuttua hyperaktiiviseksi ja tuottaa välittäjäaineita, kuten norepinefriiniä (NE), lisäämään verenpainetta ja sykettä. Aivoissa locus ceruleus (LC) -niminen pisteydin tarjoaa suurimman osan aivojen NE:stä. LC-adrenerginen syöttö etuaivojen mediaaliselle väliseinäalueelle ja mediaaliselle preoptiselle alueelle välittää kiihottumista.

Sympatolyyttejä on aiemmin määrätty hoitamaan kiihtyneisyyttä kriittisissä sairauksissa. Deksmedetomidiini on yksi tällainen esimerkki, suonensisäinen alfa-2-agonisti, joka tunkeutuu helposti keskushermostoon. Sillä on anti-noradrenerginen vaikutus locus ceruleuksessa, mikä lisää inhiboivaa GABA-hermosolujen aktiivisuutta etuaivoissa. Klonidiini on hyvin rasvaliukoinen oraalinen ja suonensisäinen aine, joka tunkeutuu hyvin keskushermostoon, ja sitä on tutkittu hyvin teho-osastolla. Äskettäinen meta-analyysi kuitenkin osoitti, että klonidiinin käyttö ei lyhentänyt kriittisesti sairaiden potilaiden oleskeluaikaa tai ventilaation kestoa, vaan johti vain vähäiseen opioidien käytön vähenemiseen. Propranololi on ei-selektiivinen beeta-adrenerginen antagonisti, joka on hyväksytty kohonneen verenpaineen, angina pectoriksen, rytmihäiriöiden, migreenin ja feokromosytooman hoitoon Kanadassa. Sitä on myös käytetty epämääräisesti ahdistuneisuushäiriöiden, kuten trauman jälkeisen stressihäiriön, hoitoon. Se on lipofiilinen molekyyli, läpäisee veri-aivoesteen ja voi estää locus ceruleuksen kyvyn aktivoida etuaivoja, kuten alfa 2 -agonistit. Rottamalleissa propranololi viivyttää kiihottumista anestesiatilasta.

Laaja PubMed- ja Web of Science -haku ei paljastanut julkaistuja tutkimuksia propranololista rauhoittavana aineena kriittisissä sairauksissa tai mekaanisessa ventilaatiossa. Propranololin osoitettiin kuitenkin vähentävän merkittävästi kiihtyneisyyttä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli traumaattinen aivovaurio. Traumaattisten aivovaurioiden havainnointitutkimukset ovat osoittaneet, että propranololin käyttö liittyy lyhyempään sairaala- ja tehoosaston oleskeluun ja mahdollisesti pienempään kuolleisuusriskiin ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Meta-analyysissä 10 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, jossa käytettiin vakavasti palaneita potilaita, havaittiin, että propranololi lyhensi sairaalahoidon kestoa. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että propranololilla voi olla edullisia vaikutuksia kataboliaan kriittisissä sairauksissa ja se voi parantaa sydämen toimintaa ja eloonjäämistä sydämen elvytyseläinmalleissa. Tämä tutkimusryhmä julkaisi yhden keskuksen retrospektiivisen tutkimuksen 64 mekaanisesti ventiloidulla potilaalla, jossa havaittiin, että propranololin aloittaminen liittyi 86 %:n pienenemiseen propofoliannoksessa ja noin 50 %:n vähennykseen midatsolaamiannoksessa, samalla kun haluttu rauhoittava tavoite säilyi.

Jos propranololi vähentää mekaanisesti ventiloitujen potilaiden (joko COVID-taudin kanssa tai ilman) tarvitsemia rauhoittavia annoksia tämän ryhmän retrospektiivisessä tutkimuksessa havaittuun tasoon, tämä vähentäisi rauhoittavien lääkkeiden käyttöä tehokkaasti 2-7-kertaiseksi. Retrospektiivisessä tutkimuksessa käytetyn propranololin keskimääräisen päivittäisen annoksen (~120 mg) hinta olisi 0,27 dollaria (apteekkikustannukset Ottawan sairaalassa), ja propranololia on runsaasti tarjolla Kanadassa ja ympäri maailmaa.

Näiden tietojen perusteella propranololi voi antaa tehohoidon tarjoajille mahdollisuuden rauhoittaa mekaanisesti ventiloituja potilaita tavanomaisilla tavoilla, paitsi huomattavasti pienemmillä annoksilla rauhoittavia lääkkeitä. Tämä ei ainoastaan ​​laajentaisi tällä hetkellä rajoitetun rauhoittavien lääkkeiden käyttöä, vaan se vähentäisi merkittävästi lääkekustannuksia tehohoidon yksiköissä Kanadassa ja maailmanlaajuisesti.

Kokeilun tavoite:

Vähentääkö propranololin lisääminen tavalliseen rauhoittavaan hoitoon mekaanista ventilaatiota tarvitsevien kriittisesti sairaiden potilaiden rauhoittavan lääkkeen annosta?

Opintosuunnitelma:

Avoin, satunnaistettu kontrolloitu kokeilu (RCT), 1:1-allokaatio

Potilaspopulaatio:

Osallistujat ovat aikuispotilaita, jotka on otettu teho-osastolle ja joiden oletetaan tarvitsevan koneellista ventilaatiota > 48 tuntia ja jotka tarvitsevat suonensisäisiä rauhoittavia lääkkeitä saavuttaakseen sedaatiotavoiteen, jonka odotetaan pysyvän vakaana yli 48 tuntia.

Interventio:

Interventioryhmään satunnaistetut potilaat saavat propranololia enteraalisesti 20 mg:n aloitusannoksella 6 tunnin välein kahdesta neljään annosta, minkä jälkeen arvioidaan uudelleen titraus ylöspäin 24 tunnin välein (+/- 6 tuntia) 10 mg:n annosta korottamalla kliinisen tilanteen mukaan. vastaus. Interventioryhmässä käytettävä enimmäisannos on 60 mg 6 tunnin välein. Päätös propanololin titrauksesta tehdään päivittäin kierroksilla; Tästä syystä osallistujat saavat 2-4 annosta 20 mg:lla (ilmoittautumisesta seuraavan päivän kierroksiin kuluvan ajan varaamiseksi) ja titraus tapahtuu 24 tunnin välein +/- 6 tunnin välein (kierrosten ajoituksen mukaan). Titrausajoitus perustuu kliinisiin kierroksiin, jotta kliininen tiimi voi tehdä päätöksen titraamisesta tavalla, joka on linjassa heidän kliinisen työnkulkunsa kanssa ja kuvastaa todellista kliinistä käytäntöä teho-osastolla.

Päivittäisen annoksen titrausta ohjaavat hemodynaamiset markkerit, jotka osoittavat propranololin odotettavissa olevaa sympatolyysiä. Propranololin titrauksen tulee tapahtua samanaikaisesti rauhoittavien lääkkeiden titrauksen kanssa, kunnes rauhoittavan infuusion vähimmäistaso on saavutettu (propofoli

Ensisijainen tulos ja näytteen koko:

Ensisijaisena tuloksena verrataan primaarisen rauhoittavan annoksen muutosta lähtötasosta tutkimuksen päivään 3 interventioryhmässä verrattuna samaan muutokseen kontrolliryhmässä – erojen eroihin. Ottaen huomioon maailmanlaajuisen tarpeen vähentää merkittävästi rauhoittavien lääkkeiden kulutusta mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, oletamme, että 70 %:n vähennys rauhoittavassa annoksessa olisi kliinisesti mielekästä, mikä vastaa tutkimuskelpoisuuden edellyttämien rauhoittavien infuusioannosten välistä eroa (ts. propofoli > 1,5 mg/kg/h) ja vähimmäisannokset, joiden alle propranololia ei enää nostettaisi (esim. propofoli

Tilastollinen analyysi:

Ensisijainen tulos analysoidaan erojen erona – rauhoittavan annoksen muutos lähtötasosta päivään 3 (määritelty 24 tunnin ajanjaksoksi, joka alkaa 60 tuntia ilmoittautumisen jälkeen) interventioryhmässä vs. sama muutos kontrolliryhmässä. Mann-Whitney U -testiä käytetään riippumattomien näytteiden ei-parametrisena testinä tälle tulokselle sekä toissijaisille tuloksille, jotka liittyvät rauhoittavaan annostukseen päivänä 3 verrattuna lähtötilanteeseen. Toissijaisten tulosten osalta ryhmiä verrataan käyttämällä parittomia tilastollisia testejä - suhteiden khi-neliöä ja parittomia t-testejä tai Mann-Whitneyn testejä parametrisille ja ei-parametrisille tiedoille. Iän, sukupuolen ja sukupuolen sekä pre-ICU-beetasalpaajan reseptin vaikutusta analysoidaan suunniteltuina alaryhmäanalyyseinä.

Eettiset näkökohdat:

Tämän kliinisen tutkimuksen suorittamista varten on saatu ei vastalausekirje Health Canadalta ja Research Ethics Boardin hyväksyntä. Perustettu tietoturvallisuuden seurantakomitea (DSMC) arvioi haittatapahtumat. DSMC suorittaa kaksi väliaikaista turvallisuusanalyysiä ja tutkimus lopetetaan, jos DSMC toteaa, että haittatapahtumien riski on tässä kliinisessä tutkimuksessa komitealle raportoitujen haittatapahtumien määrän perusteella suurempi kuin mahdolliset hyödyt. Tietoinen suostumus hankitaan jokaiselta osallistujalta tai hänen laillisesti sijaiselta päätöksentekijältä.