Propranolol como ansiolítico para reducir el uso de sedantes en adultos en estado crítico que reciben ventilación mecánica (PROACTIVE)

Antecedentes y justificación:

Los pacientes críticos a menudo requieren sedación para su comodidad y para tolerar la ventilación mecánica. Existen pautas internacionalmente aceptadas para la sedación de pacientes en estado crítico, y se recomiendan la dexmedetomidina y el propofol como agentes sedantes sobre alternativas, como las benzodiazepinas. Ahora hay una escasez preocupante de propofol en Canadá, la Unión Europea y partes de los EE. UU. El suministro de dexmedetomidina, una costosa alternativa al propofol, ahora se considera en riesgo. No es adecuada como monoterapia para la sedación profunda, y la mayoría de los hospitales de Canadá limitan su uso a 48 h, debido a los altos costos. Por lo tanto, esto lo hace inadecuado para el tratamiento de COVID-19. Otros agentes sedantes para la ventilación mecánica incluyen las benzodiazepinas (p. midazolam), pero estos se asocian con una mayor mortalidad por sepsis, una mayor incidencia de delirio y una estancia más prolongada en la UCI. A pesar de eso, el midazolam también escasea actualmente. La escasez de medicamentos sedantes tendrá un impacto tan grande en la práctica de cuidados intensivos como la escasez de ventiladores mecánicos; propofol, midazolam y dexmedetomidina fueron incluidos el 31 de marzo de 2020 como "escasez de nivel 3" por Health Canada, lo que tiene "el mayor impacto potencial en el suministro de medicamentos y el sistema de atención médica de Canadá... basado en la baja disponibilidad de suministros alternativos, ingredientes o terapias".

En pacientes en estado crítico, el sistema nervioso simpático puede volverse hiperactivo y producir neurotransmisores como la norepinefrina (NE) para aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En el cerebro, un núcleo pontino llamado locus ceruleus (LC) proporciona la mayor parte de la NE cerebral. La entrada adrenérgica de LC al área septal medial y al área preóptica medial del prosencéfalo media la excitación.

Los simpatolíticos se han recetado anteriormente para controlar la agitación en enfermedades críticas. La dexmedetomidina es uno de esos ejemplos, un agonista alfa-2 intravenoso, que penetra fácilmente en el sistema nervioso central. Tiene un efecto anti-noradrenérgico en el locus ceruleus, por lo que aumenta la actividad inhibidora de las neuronas GABA en el prosencéfalo. La clonidina, es un agente oral e intravenoso que es altamente soluble en lípidos, con buena penetración del Sistema Nervioso Central, ha sido bien estudiado en el ambiente de la UCI. Sin embargo, un metanálisis reciente mostró que el uso de clonidina no redujo la duración de la estancia ni la duración de la ventilación para pacientes en estado crítico, y solo condujo a una pequeña reducción en el uso de opioides. El propranolol es un antagonista beta-adrenérgico no selectivo, aprobado para el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho, las arritmias, las migrañas y el feocromocitoma en Canadá. También se ha utilizado fuera de etiqueta para tratar trastornos de ansiedad como el trastorno de estrés postraumático. Es una molécula lipofílica, cruza la barrera hematoencefálica y puede bloquear la capacidad del locus ceruleus para activar el cerebro anterior, de forma similar a los agonistas alfa 2. En modelos de rata, el propranolol retrasa el despertar de un estado de anestesia.

Una búsqueda exhaustiva en PubMed y Web of Science no reveló ensayos publicados de propranolol como agente sedante en enfermedades críticas o ventilación mecánica. Sin embargo, se demostró que el propranolol reduce significativamente la agitación en un ensayo controlado aleatorio en pacientes con lesión cerebral traumática. Los estudios observacionales en lesiones cerebrales traumáticas han demostrado que el uso de propranolol se asocia con una estancia más corta en el hospital y en la UCI, y posiblemente con un menor riesgo de mortalidad, sin informes de efectos secundarios significativos. Un metanálisis de 10 ensayos controlados aleatorios en pacientes con quemaduras graves encontró que el propranolol redujo la duración de la estancia hospitalaria. Otros estudios han demostrado que el propranolol puede tener efectos beneficiosos sobre el catabolismo en enfermedades críticas y mejorar la función cardíaca y la supervivencia en modelos animales de reanimación cardíaca. Este equipo de estudio publicó un estudio retrospectivo de un solo centro de 64 pacientes ventilados mecánicamente que encontró que el inicio de propranolol se asoció con una reducción del 86 % en la dosis de propofol y una reducción de aproximadamente el 50 % en la dosis de midazolam, mientras se mantenía el objetivo de sedación deseado.

Si el propranolol reduce las dosis de sedantes requeridas por los pacientes con ventilación mecánica (con o sin enfermedad de COVID) al grado observado en el estudio retrospectivo de este equipo, esto reduciría efectivamente el uso de sedantes de dos a siete veces. El costo de la dosis diaria promedio de propranolol utilizada en el estudio retrospectivo (~120 mg) sería de $0.27 (costo de farmacia en el Hospital de Ottawa), y el propranolol se encuentra en abundancia en Canadá y en todo el mundo.

Con base en estos datos, el propranolol puede permitir que los proveedores de cuidados intensivos seden a los pacientes con ventilación mecánica utilizando sus enfoques habituales, excepto con dosis sustancialmente más bajas de sedantes. Esto no solo extendería el uso del suministro actualmente limitado de sedantes, sino que también reduciría significativamente los costos de medicamentos en las unidades de cuidados intensivos en Canadá y en todo el mundo.

Objetivo de prueba:

¿La adición de propranolol a un régimen de sedación estándar reduce la dosis de sedante necesaria en pacientes en estado crítico que requieren ventilación mecánica?

Diseño del estudio:

Ensayo controlado aleatorizado (ECA) abierto, asignación 1:1

Poblacion de pacientes:

Los participantes son pacientes adultos ingresados ​​en una unidad de cuidados intensivos que se prevé que requerirán ventilación mecánica >48 h, que requieren sedantes intravenosos para lograr un objetivo de sedación que se prevé que sea estable durante > 48 h.

Intervención:

Los pacientes aleatorizados al brazo de intervención recibirán propranolol por vía enteral a una dosis inicial de 20 mg cada 6 horas durante dos a cuatro dosis, y luego se volverán a evaluar para aumentar la titulación cada 24 horas (+/- 6 horas) con aumentos de dosis de 10 mg dependiendo de la clínica. respuesta. La dosis máxima a utilizar en el grupo de intervención es de 60 mg cada 6 horas. La decisión de titular el propanolol se tomará diariamente en rondas; es por eso que los participantes recibirán de 2 a 4 dosis de 20 mg (para acomodar el tiempo desde la inscripción hasta las rondas del día siguiente) y la titulación se realizará cada 24 horas +/- 6 horas (para acomodar el tiempo de las rondas). El tiempo de titulación se basa en rondas clínicas para que el equipo clínico pueda tomar la decisión de titular de una manera que se alinee con sus flujos de trabajo clínicos y refleje la práctica clínica real en la UCI.

La titulación de la dosis diaria se guiará por marcadores hemodinámicos indicativos de la simpatolisis esperada del propranolol. La titulación ascendente de propranolol debe coincidir con una titulación descendente de sedantes hasta que se alcance un nivel mínimo de infusión de sedantes (propofol

Resultado primario y tamaño de la muestra:

El resultado primario será una comparación del cambio en la dosis de sedante principal desde el inicio hasta el día n.° 3 del estudio en el grupo de intervención en comparación con el mismo cambio en el grupo de control: la diferencia en las diferencias. Dada la necesidad global de una reducción sustancial en el consumo de sedantes para pacientes con ventilación mecánica, supondremos que una reducción del 70 % en la dosis de sedantes sería clínicamente significativa, lo que corresponde a la diferencia entre las dosis de infusión de sedantes requeridas para la elegibilidad del estudio (es decir, propofol >1,5 mg/kg/h) y las dosis mínimas por debajo de las cuales ya no se aumentaría el propranolol (es decir, propofol

Análisis estadístico:

El resultado primario se analizará como una diferencia en las diferencias: el cambio en la dosis de sedante desde el inicio hasta el día n.° 3 (definido como el período de 24 horas que comienza 60 horas después de la inscripción) en el grupo de intervención frente al mismo cambio en el grupo de control. La prueba U de Mann-Whitney se utilizará como una prueba no paramétrica de muestras independientes para este resultado, así como los resultados secundarios que se relacionan con la dosificación de sedantes en el día n.° 3 en comparación con la línea de base. Para los resultados secundarios, los grupos se compararán mediante pruebas estadísticas no pareadas: Chi-cuadrado para proporciones y pruebas t no pareadas o pruebas de Mann-Whitney, según corresponda, para datos paramétricos y no paramétricos. El efecto de la edad, el sexo y el sexo, y la prescripción de betabloqueantes antes de la UCI se analizarán como análisis de subgrupos planificados.

Consideraciones éticas:

Se obtuvo una carta de no objeción de Health Canada y la aprobación de la Junta de ética de la investigación para realizar este ensayo clínico. Un comité de monitoreo de seguridad de datos (DSMC) establecido evaluará los eventos adversos. El DSMC realizará dos análisis de seguridad provisionales y el estudio finalizará si el DSMC determina que el riesgo de eventos adversos, según la tasa de eventos adversos informados en este ensayo clínico al comité, supera los beneficios potenciales. Se obtendrá el consentimiento informado de cada participante o de su sustituto legal para la toma de decisiones.