Neo-adjuvant 화학 요법을 받은 유방암의 실시간 분자 분석 (NEO-R)

유방암(BC)은 프랑스의 주요 공중 보건 문제로, 발생률이 증가하고 있으며 2017년에 약 60,000건의 새로운 사례와 12,000건의 사망으로 추정됩니다. 최근 몇 년간 생존율 개선에도 불구하고 화학 요법(CT)에 대한 내성은 BC에서 가장 중요한 과제로 남아 있습니다. Neo-adjuvant chimiotherapy(NAC)는 현재 삼중음성(TN) 또는 HER2+ 종양과 같이 수술 가능하지만 공격적인 BC가 있는 여성에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다(Pusztai et al, Lancet Oncol 2019). 그것은 적어도 세 가지 이점을 제공합니다: i) 보존적 수술을 승인하는 종양 축소, ii) TN 환자에서 카페시타빈의 전달과 함께 병리학적 반응에 따라 보조 전신 요법의 맞춤화(Masuda N. et al, N Engl J Med. 2017) 및 병리학적 완전 반응(pCR)이 없는 HER2+ 환자의 T-DM1(von Minckwitz G et al., N Engl J Med. 2019) 및 iii) 화학저항의 분자 메커니즘을 조사하기 위한 자원을 제공합니다. 현재의 표준 NAC 요법은 안트라사이클린과 탁산(및 HER2+인 경우 트라스투주맙)의 순차적 연관성(Huober & von Minckwitz, Breast Care 2011) 및 pCR의 달성(병리학적 평가에서 잔류 침습성 암의 부재로 정의됨)을 기반으로 합니다. 수술 표본(절제된 유방 표본 및 샘플링된 동측 림프절(즉, AJCC 병기 시스템의 ypT0/Tis ypN0)은 좋은 예후 특징입니다. pCR이 없는 환자는 재발 위험이 높습니다(TN의 약 50% 및 HER2+ 하위 유형).

이러한 환자의 치료 효율성을 개선하는 데 있어 주요 병목 현상은 NAC에 대한 내성에 효과적으로 관련된 후보를 식별하고, 관련 예측 모델에서 검증하고, 대리 마커에서 검출하는 것입니다. 물론, 저항성(pCR 없음) 대 민감성(pCR) 환자 사이, 또는 쌍을 이룬 NAC 후 대 사전 NAC 샘플 사이에서 사전 NAC 샘플에서 차등적으로 나타나는 분자 변경에 대한 검색은 내성("선천적 " 및 "후천적 안정" 각각), 그러나 가역적일 수 있고("획득된 가역적") 절제된 표본에서 식별되지 않는(Echeverria GV, Sci Transl Med 2019) 분석에 의해서만 식별 가능한 NAC 동안 발생하는 변경을 무시합니다. 임상 실습에서 어렵고 충격적인 NAC 요법 중 일련의 샘플.

현재 프로젝트는 NAC에 적합한 BC 환자의 약물 내성에 대한 강력한 후보를 식별하는 것을 목표로 합니다. 그것의 독창성은 세 가지 상이하고 보완적인 전향적 접근법의 조합에 있습니다: NAC 전후에 샘플링된 생검의 분자 분석, NAC에 대한 환자의 반응을 모방하는 시험관 BC 환자 유래 오가노이드(PDO), 순환 종양 세포(CTC) ) NAC 전/중/후에 격리됩니다. 이 프로젝트는 혁신적인 모델(유방 PDO에 대한 약물 테스트, 가역적 약물- 유도된 변화) 및 모두 확립되어 실험실에서 실행되고 있는 약물 내성과 관련된 강력한 마커의 영리한 조합(파트 B 참조). 마지막 두 점은 유방암 PDO 배양(Sachs N, et al. 셀. 2018) 및 CTC 분리 및 특성화(Gkountela S, et al. 셀. 2019). 간단히 말해서, 연구자들은 NAC로 치료받은 BC 환자 집단의 일련의 종양 생검과 혈액 샘플을 사용할 것입니다(그림 1). 종양 생검은 NAC 전후에 수집됩니다. 그들은 서로 다른 병리학적 반응을 보이는 환자에서 NAC로 인한 차이를 포착하기 위해 RNA-seq 및 표적 NGS(엑솜) 접근법으로 분석될 것입니다. 또한 BC PDO 모델을 생성하는 데 사용됩니다. NAC 반응을 예측하는 PDO 모델은 NAC 저항을 조사하기 위한 관련 모델로 활용될 것입니다. 구체적으로, 연구자들은 이러한 모델을 사용하여 체외에서 "획득된 가역적" 약물 유발 저항 메커니즘(즉, 약물 노출 동안에만 감지 가능)을 살펴볼 것입니다. 혈액 샘플은 CTC를 분석하기 위해 NAC 이전, 도중 및 이후에 수집될 것이며, 생체 외에서 "획득된 가역적" 약물 유도 저항 메커니즘을 식별하는 것을 목표로 합니다. 조사자는 NAC 이전/이후 샘플로만 감지하지 못할 수 있습니다.

우리가 아는 한, NAC를 받는 환자의 "저항성" 주제를 심도 있게 조사하기 위해 이 세 가지 혁신적인 접근 방식을 함께 사용하는 것은 이번이 처음입니다. 이 조합의 강점은 발생할 수 있는 상호 배타적이지 않은 다양한 상황("선천적", "후천적 안정" 및/또는 "가역적" 약물 유발 내성)을 예상하는 것입니다. 각 접근 방식은 현재 문헌에서 사용할 수 있는 흩어져 있고 불완전한 데이터보다 이 질문에 대한 더 완전한 답변을 구축하는 데 기여할 독창적이고 정확하며 구체적인 정보를 제공할 것입니다.