척추근위축 유형 III/IV 환자 코호트의 결과 측정 및 바이오마커 (SMOB)

척수 근육 위축증은 척수 운동 뉴런의 변성, 골격근의 위축 및 전반적인 약화를 특징으로 하는 상염색체 열성 신경변성 질환입니다. 이는 생존 운동 뉴런 1(SMN1) 유전자의 결실, 전환 또는 돌연변이에 의한 동형접합 파괴로 인해 발생합니다. 척수성 근위축증(SMA)은 대부분 어린이에게 영향을 미치지만 일부 성인에게도 영향을 미치는 유전 질환입니다. 운동 뉴런 손실은 종종 심각한 근육 약화로 이어져 영향을 받은 영아가 2세가 되기 전에 사망합니다. 어린이에게 영향을 미치는 I, II 및 III 유형과 성인에게 영향을 미치는 IV 유형이 있습니다. 이 희귀 질환의 유병률은 약 1/30,000 출생입니다. 이 질병은 경미한 형태의 환자에서 수년에 걸쳐 서서히 진행하는 근육 약화가 특징입니다.

SMA는 SMN1의 손실과 고도로 상동적인 SMN2의 최소 1개 사본의 보유로 인해 발생합니다. SMN2에서 발생하는 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱 이벤트는 낮은 수준의 기능성 SMN 단백질 생산을 초래합니다. 질병의 발병 및 중증도, 따라서 유형은 주로 SMN2 카피 수(이론적으로는 SMN 단백질 수준과 관련됨)와 관련되어 SMA의 다양한 하위 유형 분류를 위한 분자 기반을 제공합니다. 유형 III 환자는 3-4개의 사본을 가지고 있으며 유형 4의 환자는 일반적으로 4개 이상의 사본을 가지고 있습니다. 환자의 약 30%는 18개월에서 성인기 사이에 발병하는 유형 III SMA를 가집니다. 많은 환자들이 나중에 질병이 진행됨에 따라 이러한 능력을 상실하지만 정의상 지지 없이 서거나 걷는 것은 달성됩니다(Zerres.K et al 1995). 환자는 일반적으로 낙상의 증상, 계단 오르기 어려움, 근위부 쇠약 및 호흡 부전의 다른 특징을 보입니다. 쇠약을 보완하기 위해 비정상적인 보행 특성이 나타나는 경우가 많으며, 심한 쇠약에도 불구하고 보행을 지속할 수 있는 환자가 많다. 발 기형은 걸을 수 있는 환자에서 볼 수 있습니다. 수명은 SMA 유형 III에서 정상입니다. SMA의 일부 분류에는 연속체의 가벼운 끝에 추가 질병 하위 유형이 포함됩니다. 이 경우 환자는 유형 IV SMA로 분류될 수 있습니다. SMA의 5% 미만을 나타내는 IV형 환자는 걸을 수 있고 가장 약한 형태의 SMA를 가집니다. 이 발현은 유형 III과 매우 유사하며 성인기 후반에 발병할 때만 구별됩니다(Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). 유형 IV의 발병은 명확하게 정의되지 않았지만 종종 30세 이후로 간주됩니다. 후기 발병 SMA 유형 IIIb 및 IV의 현저하게 느린 진행 속도는 임상 시험에서 근력을 모니터링하기 위해 더 민감한 도구가 필요함을 강조합니다.

SMA의 기능적 상태를 문서화하는 것은 모든 환자가 일상 기능에 제한을 보이고 보존 또는 개선이 약리학적 개입의 목표이기 때문에 중요합니다. 그럼에도 불구하고 정확하게 설계된 지지, 재활 및 완화 치료는 부분적으로 질병 부담을 줄이고 자연사를 바꿀 수 있습니다. 치료는 근쇠약의 1차 및 2차 효과를 다루도록 설계되었으며 폐 합병증 관리, 영양 및 위장 지원, 정형외과 치료, 재활 개입 및 임종 관리를 포함해야 합니다. SMA에 대한 치료 기준이 수립되었지만 이와 관련하여 개선되고 보다 구체적인 지침이 필요합니다(Wang CH et al 2007). SMA의 예상 자연사를 이해하여 위험을 예측 및 계층화하고, 적절한 조치로 기능을 모니터링하고, 적절한 치료 옵션을 결정하고, 적시에 개입하는 것이 중요합니다. 치료팀과 가족의 적극적인 치료와 치료 의사결정이 무엇보다 중요합니다. 1995년 책임 유전자로 SMN1이 확인되고 2000년 최초의 마우스 모델이 생성된 이후 SMA 분야의 전임상 진행이 급속히 진행되었습니다(Hsieh-Li HM et al, 2000).

SMA에서 여러 임상 치료 시험이 성공하지 못한 채 수행되었습니다. SMN1 유전자를 대체하는 유전자 요법을 사용하여 2010년에 SMA 쥐 모델에서 처음으로 매우 성공적인 치료법이 발표되었습니다(Foust KD et al, 2010). 나중에 SMA 유형 I을 가진 영아의 SMN1을 대체하기 위해 전신 전달 AAV9 유전자 요법을 사용하여 1상 시험이 수행되었습니다. SMN을 암호화하는 DNA를 포함하는 아데노 관련 바이러스 벡터의 단일 정맥 주입은 역사적 코호트보다 더 긴 생존, 우수한 운동 이정표 달성 및 더 나은 운동 기능을 가져왔습니다(Mendell. R 외, 2017). 보다 최근에는 SMN2 스플라이싱을 수정하여 엑손 7을 포함하고 증가된 양의 전체 길이 SMN 단백질을 생성할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드 요법의 개발이 유망한 결과를 보여주었습니다. Nusinersen은 안티센스 올리고뉴클레오티드입니다. 척수성 근위축증(SMA) 치료를 위해 개발되었습니다. CHERISH 시험에서 SMA가 후기에 발병한 어린이들 사이에서 가짜 절차와 비교하여 Nusinersen 치료에서 운동 기능의 상당한 개선이 관찰되었습니다. 후발성 SMA 환자와 간병인은 현재 상태의 안정화가 치료 기대치를 충족하고 임상적으로 의미 있는 반응을 나타낼 것이라고 말했습니다. 이 시험에서 영아 발병 SMA(SMA 유형 1로 분류될 가능성이 가장 높음)에 대한 ENDEAR 시험에서와 마찬가지로 Nusinersen이 SMA의 임상 과정에서 의미 있는 변화를 일으킬 수 있는 능력이 있음을 발견했습니다. 이 시험에서 Nusinersen 그룹의 어린이 절반 이상이 기준선에서 15개월까지 HFMSE(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded) 점수가 최소 3점 이상 증가했습니다(즉, 임상적으로 의미 있는 개선). 나중에 발병하는 SMA가 있는 어린이들 사이에서(Mercuri E. et al, 2018). 이 시험에는 몇 가지 제한 사항이 있었고 성인용 SMA는 고려되지 않았습니다. 시험에서 등록된 어린이의 16%가 6세 이상이었습니다. 보고된 결과는 15세 이하의 어린이를 등록한 이전 공개 라벨 연구의 결과와 일치합니다. 이 연구는 Nusinersen이 이 시험에 등록된 인구보다 더 광범위하고 이질적인 SMA 유형 II 또는 III을 가진 어린이 인구에 긍정적인 영향을 미쳤다는 것을 보여주었습니다. 그렇기 때문에 유형 III 및 IV에 대한 Nusinersen 효과를 탐색하고 성인 환자가 이 새로운 치료법의 혜택을 받을 수 있도록 하는 것이 중요합니다. 이를 위해서는 누시네르센의 높은 가격과 높은 침습성 투여로 인해 다소 논란이 있어 효능 평가를 위한 효율적인 바이오마커 확보가 필수적이다. 이 치료 평가 맥락에서 결과 측정의 선택은 매우 중요했습니다. 더욱이, SMA 병인에 대한 진전이 있었지만 환자들 사이에서 질병의 중증도의 가변성을 설명할 수 있는 알려지지 않은 요인이 여전히 있습니다.

"NH-SMA" 프로젝트는 유형 III 및 IV SMA에 대한 신뢰할 수 있고 운영 가능한 결과 측정으로 격차를 메우는 데 기여하고자 합니다. 영상(척추 및 근육), 전기생리학 분석(MUNIX)의 신뢰도를 분석하고 50명의 환자 코호트에 대한 호흡 기능의 진화를 평가합니다. 조사관은 또한 유전자 마커를 조사하고 QoL-gNMD 설문지로 환자의 삶의 질을 평가하기 위해 생물학적 샘플을 수집할 기회를 가질 것입니다. 연구자들은 질병의 자연사를 연구하여 성인 SMA 환자에 대한 새로운 치료법의 효과를 평가할 수 있는 데이터베이스를 구축하는 것을 목표로 합니다. 조사관은 여러 센터가 관련된 작업 패키지에 다양한 전문 지식을 배포했습니다.

이 연구는 qMRI와 MUNIX의 매개변수를 혈액 바이오마커와 연관시켜 평가한다는 점에서 독창적이다. 우리가 아는 한, SMA 유형 III 및 IV의 성인 형태의 진행을 추적하기 위해 강조된 정량적 MRI(척추 및 근육) 바이오마커 및/또는 전기생리학적(MUNIX 기술)이 없습니다. 이 파일럿 연구를 통해 질병 진행의 예측 마커를 식별하고 향후 치료 시험에서 종점으로 사용할 수 있는 변화에 민감하고 관련 측정 도구를 검증할 수 있습니다.

주요 목표는 건강 상태 변화의 잠재적 마커(임상, 생물학적, 유전, 이미징)를 식별하는 것입니다. 건강 변화는 포함 후 6, 12, 18 및 24개월에 평가됩니다. 주요 포인트는 24개월 후속 조치입니다. 다른 포인트는 보조 포인트로 유지됩니다.

건강 상태 변화는 다음을 사용하여 평가됩니다.

• 임상시험 :
• MFM-32(골드 스탠다드, 운동 기능 측정), RULM(수정된 상지 모듈) HFMSE(해머스미스 기능 운동 척도 확장), SMAFRS(척수성 근위축 기능 평가 척도)
• 근력 평가(QMT)
• 보행 속도, 30대 앉기, 서기, 계단 4개 오르기
• 호흡 기능 평가
• 삶의 질, 통증 및 피로 평가: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• 이미지: 근육, 척추 및 두개골 MRI
• 전기생리학적 검사
• 생물학적 및 생화학적 분석: 혈액 검사 샘플, NF 투여량, 유전학, 단백질체학, 바이오뱅킹 현재 환자 상태를 결정하는 데 사용되는 주요 분석은 임상 검사, 특히 황금 표준인 MFM-32 점수, RULM 및 평가입니다. 호흡 기능의. 다른 분석은 보충 데이터를 가져올 것입니다. 일반적인 분석과의 비교를 통해 환자 상태의 보다 미묘한 변화를 감지할 수 있는지 확인할 수 있습니다.

2차 목표는 치료를 받을 환자의 하위 그룹에서 치료 반응의 잠재적 마커(임상, 생물학적, 유전, 영상)를 식별하는 것입니다. 치료 반응은 포함 후 6, 12, 18 및 24개월에 평가됩니다.

치료 반응이 평가될 것입니다. 이 연구는 18세에서 70세 사이의 III형 및 IV형 SMA를 앓고 있는 100명의 환자 코호트를 24개월 동안 추적하는 다기관 전향적 연구입니다.

전향적 연구의 선택은 목표를 달성할 가능성이 가장 높습니다. D0, M6, M12, M18 및 M24에서 5번의 평가 방문이 예정되어 있습니다. 이 만성 질환의 변동성과 진행 속도 때문에 2년의 추적 관찰이 필요합니다. 이 기간은 또한 연구된 결과 측정의 임상적으로 의미 있는 차이를 더 잘 추정하는 데 적합합니다. 따라서 1년마다 방문하여 24개월 추적 조사를 실시합니다. 1년에 1회 2회 방문 사이에 전화로 방문간 설문지를 작성하여 보다 정기적인 질병 진행 추적을 하고 추적으로 손실되는 환자 수를 최소화합니다.

100명의 환자가 포함될 것입니다. 수사관들은 70명 이상이 독립적으로 걸을 수 있고 30명은 휠체어를 타고 걸을 수 있을 것으로 추정합니다. 약 40명의 유형 III 환자는 2년 추적 기간 동안 Nusinersen으로 치료받게 되며 SMA의 자연 경과에 대해 평가되지 않습니다.

샘플 크기를 통해 1차(건강 상태 변화) 및 2차(치료 반응) 목표와 관련하여 적절한 홀수 비율을 추정할 수 있습니다.

이 연구는 1) 건강 상태 변화의 지표를 평가할 것입니다. 2) 치료 반응.

건강 상태 변화는 포함 후 6, 12, 18 및 24개월에 평가됩니다. 건강 상태는 많은 매개변수(임상 검사, 이미지, 전기 생리학적 검사 생물학적 및 생화학적 분석)에서 측정됩니다. 치료 반응은 포함 후 6-12-18- 및 24개월에 치료된 환자의 하위 그룹에서 평가됩니다. 반응 치료는 임상 점수 향상을 통해 평가되며 삶의 질 유형 III 및 IV SMA의 질병 진행 예측 바이오 마커는 기준선에서 연구 종료까지 평가됩니다.

이번 연구를 통해 질병 진행에 대한 더 나은 이해와 더 나은 관리 및 환자 추적을 가능하게 하는 정량적 신뢰할 수 있는 마커를 식별하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.