Resultatmål og biomarkører i en kohorte af spinal muskelatrofi type III/IV-patienter (SMOB)

Spinal muskelatrofi er en autosomal recessiv neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved degeneration af rygmarvsmotoriske neuroner, atrofi af skeletmuskler og generaliseret svaghed. Det er forårsaget af homozygot afbrydelse af overlevelsesmotorneuron 1-genet (SMN1) ved deletion, konvertering eller mutation. Spinal muskelatrofi (SMA) er en genetisk sygdom, der primært rammer børn, men også nogle voksne. Tab af motorneuroner resulterer ofte i alvorlig muskelsvaghed, der får berørte spædbørn til at dø, før de når 2 år. Der er type I, II og III, der påvirker børn, og Type IV, der påvirker voksne. Udbredelsen af ​​denne sjældne sygdom er omkring 1/30.000 fødsler. Sygdommen er karakteriseret ved en langsomt tiltagende muskelsvaghed over mange år hos patienter med en mildere form.

SMA er forårsaget af tab af SMN1 og tilbageholdelse af mindst 1 kopi af en meget homolog SMN2. En alternativ splejsningshændelse i præ-mRNA'et, der stammer fra SMN2, resulterer i produktionen af ​​lave niveauer af funktionelt SMN-protein. Sygdommens begyndelse og sværhedsgrad, og derfor type, korrelerer hovedsageligt med SMN2-kopinummer (og teoretisk med SMN-proteinniveau), hvilket giver et molekylært grundlag for klassificeringen af ​​de forskellige undertyper af SMA. Type III patienter har 3-4 kopier, og patienter med type 4 har normalt 4 kopier eller flere. Omkring 30 % af patienterne har type III SMA, som er forbundet med debut mellem 18 måneder og voksenalderen. Per definition opnås stående eller gå uden støtte, selvom mange patienter mister disse evner senere med sygdomsprogression (Zerres.K et al. 1995). Patienter har normalt symptomer på fald, besvær med at gå op ad trapper og andre træk ved proksimal svaghed og respiratorisk underskud. Unormale gangegenskaber er almindelige for at kompensere for svaghed, og mange patienter er i stand til at fortsætte ambulationen på trods af alvorlig svaghed. Foddeformitet kan ses hos ambulante patienter. Levetiden er normal i SMA type III. Nogle klassifikationer af SMA inkluderer en yderligere sygdomsundertype i den milde ende af kontinuum. I dette tilfælde kan patienter klassificeres som havende type IV SMA. Patienter med type IV, der repræsenterer mindre end 5 % af SMA, er ambulante og har den mildeste form for SMA. Præsentationen minder meget om type III og skelnes udelukkende ved senere indtræden i voksenalderen (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Selvom starten af ​​type IV ikke er klart defineret, anses det ofte for at være i en alder af 30 eller senere. Den bemærkelsesværdigt langsomme progression af SMA-type IIIb og IV med sent indtræden understreger, at der er behov for mere følsomme værktøjer til at overvåge muskelstyrke i kliniske forsøg.

Dokumentation af funktionel status ved SMA er vigtig, da alle patienter udviser begrænsninger i den daglige funktion, og bevarelse eller forbedring er målet for farmakologisk intervention. Uanset hvad kan præcist udformet støttende, rehabiliterende og palliativ behandling til dels reducere sygdomsbyrden og ændre den naturlige historie. Behandlingen er designet til at adressere de primære og sekundære virkninger af muskelsvaghed og bør omfatte behandling af lungekomplikationer, ernærings- og gastrointestinal støtte, ortopædisk pleje, rehabiliterende interventioner og pleje ved livets afslutning. Der er etableret standarder for pleje af SMA, men der er behov for forbedrede og mere specifikke direktiver i denne henseende (Wang CH et al 2007). Det er vigtigt at forstå den forventede naturlige historie af SMA for at forudse og stratificere risiko, at overvåge funktionen med passende foranstaltninger, for at bestemme de passende behandlingsmuligheder og at levere rettidig intervention. Proaktiv pleje og behandlingsbeslutninger fra behandlingsteamet og familien er af yderste vigtighed. Prækliniske fremskridt på SMA-området har været hurtige siden identifikationen af ​​SMN1 som det ansvarlige gen i 1995 og ved oprettelsen af ​​den første musemodel i 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Adskillige kliniske terapeutiske forsøg er blevet udført i SMA uden held. De første meget succesrige terapier i murine modeller af SMA blev offentliggjort i 2010 ved hjælp af genterapi til at erstatte SMN1-genet (Foust KD et al, 2010). Senere blev et fase 1-forsøg udført med systemisk leveret AAV9-genterapi for at erstatte SMN1 hos spædbørn med SMA type I. En enkelt intravenøs infusion af adeno-associeret viral vektor indeholdende DNA kodende for SMN resulterede i længere overlevelse, overlegen opnåelse af motoriske milepæle og bedre motorisk funktion end i historiske kohorter (Mendell. R et al, 2017). For nylig har udvikling af antisense-oligonukleotidterapier, der kan modificere SMN2-splejsning til at inkludere exon 7 og producere øgede mængder af SMN-protein i fuld længde, vist lovende resultater. Nusinersen er et antisense-oligonukleotid. Det er udviklet til behandling af spinal muskelatrofi (SMA). I CHERISH-studiet, blandt børn med senere indsættende SMA, blev der observeret signifikant forbedring i motorisk funktion med Nusinersen-behandling sammenlignet med en falsk procedure. Personer med senere opstået SMA og deres pårørende angav, at stabilisering af deres nuværende tilstand ville leve op til deres terapeutiske forventninger og repræsentere en klinisk meningsfuld respons. I dette forsøg, som i ENDEAR-studiet for infantil-debut SMA (mest sandsynligt at blive klassificeret som SMA type 1), fandt de, at Nusinersen havde kapaciteten til at producere meningsfulde ændringer i det kliniske forløb af SMA. I dette forsøg havde mere end halvdelen af ​​børnene i Nusinersen-gruppen en stigning fra baseline til måned 15 i Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) score på mindst 3 point (dvs. en klinisk meningsfuld forbedring), hvilket er ualmindeligt. blandt børn med senere opstået SMA (Mercuri E. et al, 2018). Dette forsøg havde nogle begrænsninger, ingen voksen form for SMA blev overvejet. I forsøget var 16 % af de tilmeldte børn 6 år eller ældre. De rapporterede resultater stemmer overens med resultaterne af tidligere åbne undersøgelser, der indskrev børn op til 15 år. Undersøgelserne viste, at Nusinersen havde positive effekter i populationer af børn med SMA type II eller III, som var bredere og mere heterogene end den population, der var indskrevet i dette forsøg. Derfor er det vigtigt at udforske Nusinersen-effekterne på type III og IV og lade voksne patienter drage fordel af denne nye behandling. Til det er det vigtigt at have effektive biomarkører til evaluering af effektiviteten af ​​Nusinersen, da det fortsat er noget kontroversielt på grund af dens høje pris og dens meget invasive administration. I denne terapeutiske evalueringskontekst havde valget af resultatmål en stor betydning. Desuden, selvom der er gjort fremskridt med hensyn til SMA-patogenese, er der stadig ukendte faktorer, der kan forklare variabiliteten af ​​sygdommens sværhedsgrad blandt patienter.

"NH-SMA"-projektet har til hensigt at bidrage til at udfylde hullet med pålidelige og operationelle resultatmål for type III og IV SMA. Ved at analysere pålideligheden i billeddannelse (spinal og muskulær), elektrofysiologisk analyse (MUNIX) og evaluere udviklingen af ​​respiratorisk funktion for 50 patienters kohorte. Efterforskerne ville også benytte lejligheden til at indsamle biologiske prøver for at undersøge genetiske markører og vurdere patienters livskvalitet ved hjælp af QoL-gNMD spørgeskema. Efterforskerne sigter mod at opbygge en database, der vil give os mulighed for at evaluere effektiviteten af ​​en ny behandling for voksne SMA-patienter ved at studere sygdommens naturlige historie. Efterforskerne har fordelt den forskellige ekspertise i Work Package, hvor flere centre er involveret.

Denne undersøgelse er original, idet den evaluerer parametrene for qMRI og MUNIX i sammenhæng med blodbiomarkører. Så vidt vi ved, er der ingen kvantitative MRI (spinal og muskulær) biomarkører og/eller elektrofysiologiske (MUNIX-teknik) fremhævet til sporing af progressionen af ​​den voksne form af SMA type III og IV. Denne pilotundersøgelse ville muliggøre identifikation af prædiktive markører for sygdomsprogression og at have valideret, følsomme over for ændringer og relevante måleværktøjer, der kunne bruges som endepunkter i fremtidige terapeutiske forsøg.

Det primære mål er at identificere potentielle markører (kliniske, biologiske, genetiske, billeddiagnostiske) for udviklingen i sundhedstilstanden. Sundhedsudviklingen vil blive vurderet 6, 12, 18 og 24 måneder efter inklusion. Det primære punkt er 24 måneders opfølgning. De øvrige punkter vil blive bibeholdt som sekundære punkter.

Udviklingen i sundhedstilstanden vil blive vurderet ved hjælp af

• Klinisk undersøgelse:
• MFM-32 (guldstandard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (funktionel vurderingsskala for spinal muskelatrofi)
• Muskelstyrkevurdering (QMT)
• ganghastighed, 30'ere sidde at stå, gå op ad 4 trapper
• Evaluering af åndedrætsfunktioner
• Vurdering af livskvalitet, smerte og træthed: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Billedsprog: Muskulær, spinal og kraniel MR
• Elektrofysiologisk undersøgelse
• Biologiske og biokemiske analyser: blodprøver, NF-dosering, genetik, proteomik, biobanking De vigtigste analyser, der i øjeblikket bruges til at bestemme patientstatus, er den kliniske undersøgelse, især MFM-32-score, som er guldstandarden, RULM og evalueringen af åndedrætsfunktionerne. De øvrige analyser vil bringe supplerende data. Deres sammenligning med de sædvanlige analyser vil give os mulighed for at se, om det er muligt at opdage mere subtile ændringer i patientstatus.

De sekundære mål er at identificere potentielle markører (kliniske, biologiske, genetiske, billeddiagnostiske) for behandlingsresponsen i den undergruppe af patienter, der vil blive behandlet. Behandlingsresponsen vil blive vurderet 6, 12, 18 og 24 måneder efter inklusion.

Behandlingsresponset vil blive vurderet. Dette studie er et multicenter, prospektivt studie, der i 24 måneder skal følge en kohorte på 100 patienter i alderen fra 18 til 70 år og lider af type III og IV SMA.

Valget af en prospektiv undersøgelse vil sandsynligvis opfylde målene. Der er planlagt fem evalueringsbesøg ved D0, M6, M12, M18 og M24. To års opfølgning er nødvendig på grund af variabiliteten og hastigheden af ​​progression af denne kroniske sygdom. Denne periode er også beregnet til bedre at estimere den klinisk meningsfulde forskel mellem de undersøgte resultatmål. Der vil således blive gennemført en 24 måneders opfølgning med besøg hvert år. Et inter-visit spørgeskema vil blive udfyldt telefonisk en gang om året mellem 2 besøg, for at have en mere regelmæssig opfølgning af sygdomsudviklingen og for at minimere antallet af patienter, der går tabt til opfølgning.

100 patienter vil blive inkluderet. Efterforskerne vurderer, at mere end 70 vil være i stand til at gå selvstændigt og 30 i kørestol. Omkring 40 type III patienter vil blive behandlet med Nusinersen i løbet af de 2 års opfølgning og vil ikke blive vurderet for naturlig historie af SMA.

Prøvestørrelsen vil gøre det muligt at tilnærme relevante ulige forhold vedrørende de primære (sundhedsstatusudvikling) og de sekundære (behandlingsrespons) mål.

Undersøgelsen vil vurdere markører for 1) sundhedstilstandsudvikling; 2) behandlingsrespons.

Udviklingen i sundhedstilstanden vil blive vurderet 6, 12, 18 og 24 måneder efter inklusion. Sundhedstilstanden vil blive målt ud fra mange parametre (Klinisk undersøgelse, Billedmateriale, Elektrofysiologisk undersøgelse Biologiske og biokemiske analyser) Behandlingsresponsen vil blive vurderet i undergruppen af ​​behandlede patienter, 6-12-18 og 24 måneder efter inklusion. Responsbehandlingen vil blive vurderet gennem forbedring af kliniske scores, og livskvalitet Forudsigende biomarkører for sygdomsprogression af type III og IV SMA vil blive evalueret fra baseline til slutningen af ​​studiet

Det forventes, at denne undersøgelse vil hjælpe med at identificere kvantitative pålidelige markører, der vil give en bedre forståelse af sygdomsprogressionen og en bedre håndtering og patientopfølgning.