Medidas de resultado y biomarcadores en una cohorte de pacientes con atrofia muscular espinal tipo III/IV (SMOB)

La atrofia muscular espinal es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada por degeneración de las neuronas motoras de la médula espinal, atrofia de los músculos esqueléticos y debilidad generalizada. Es causada por la interrupción homocigota del gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) por deleción, conversión o mutación. La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad genética que afecta principalmente a niños pero también a algunos adultos. La pérdida de neuronas motoras a menudo resulta en una debilidad muscular severa que hace que los bebés afectados mueran antes de cumplir los 2 años de edad. Hay los tipos I, II y III que afectan a los niños y el tipo IV que afecta a los adultos. La prevalencia de esta rara enfermedad es de alrededor de 1/30 000 nacimientos. La enfermedad se caracteriza por una debilidad muscular lentamente progresiva durante muchos años en pacientes con una forma más leve.

La SMA es causada por la pérdida de SMN1 y la retención de al menos 1 copia de un SMN2 altamente homólogo. Un evento de corte y empalme alternativo en el pre-ARNm que surge de SMN2 da como resultado la producción de bajos niveles de proteína SMN funcional. El inicio y la gravedad de la enfermedad y, por lo tanto, el tipo, se correlacionan principalmente con el número de copias de SMN2 (y teóricamente con el nivel de proteína SMN), lo que proporciona una base molecular para la clasificación de los diferentes subtipos de AME. Los pacientes con tipo III tienen 3-4 copias, y los pacientes con tipo 4 suelen tener 4 copias o más. Alrededor del 30% de los pacientes tienen AME tipo III, que se asocia con el inicio entre los 18 meses y la edad adulta. Por definición, se logra estar de pie o caminar sin apoyo, aunque muchos pacientes pierden estas habilidades más adelante con la progresión de la enfermedad (Zerres.K et al 1995). Los pacientes suelen presentar síntomas de caídas, dificultad para subir escaleras y otras características de debilidad proximal y déficit respiratorio. Las características anormales de la marcha son comunes para compensar la debilidad, y muchos pacientes pueden continuar deambulando a pesar de la debilidad severa. La deformidad del pie puede verse en pacientes ambulatorios. La esperanza de vida es normal en AME tipo III. Algunas clasificaciones de AME incluyen un subtipo de enfermedad adicional en el extremo leve del continuo. En este caso, los pacientes pueden clasificarse como pacientes con AME tipo IV. Los pacientes con tipo IV, que representan menos del 5 % de la AME, son ambulatorios y tienen la forma más leve de AME. La presentación es muy similar al tipo III y se distingue únicamente por el inicio tardío durante la edad adulta (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Aunque el inicio del tipo IV no está claramente definido, a menudo se considera que es a los 30 años o más. La tasa de progresión notablemente lenta de los tipos IIIb y IV de AME de inicio tardío subraya que se necesitan herramientas más sensibles para controlar la fuerza muscular en los ensayos clínicos.

Es importante documentar el estado funcional en la AME, ya que todos los pacientes muestran limitaciones en el funcionamiento diario y la preservación o mejora es el objetivo de la intervención farmacológica. En cualquier caso, los cuidados paliativos, de rehabilitación y de apoyo diseñados con precisión pueden reducir en parte la carga de la enfermedad y alterar la evolución natural. El tratamiento está diseñado para abordar los efectos primarios y secundarios de la debilidad muscular y debe incluir el manejo de las complicaciones pulmonares, soporte nutricional y gastrointestinal, atención ortopédica, intervenciones de rehabilitación y atención al final de la vida. Se han establecido estándares de atención para la AME, pero se necesitan directivas mejoradas y más específicas al respecto (Wang CH et al 2007). Es importante comprender la evolución natural esperada de la AME para anticipar y estratificar el riesgo, monitorear la función con las medidas apropiadas, determinar las opciones de tratamiento apropiadas y brindar una intervención oportuna. La toma proactiva de decisiones de atención y tratamiento por parte del equipo de tratamiento y la familia es de suma importancia. El progreso preclínico en el campo de la AME ha sido rápido desde la identificación de SMN1 como el gen responsable en 1995 y la creación del primer modelo de ratón en 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Se han realizado varios ensayos clínicos terapéuticos en AME sin éxito. Las primeras terapias muy exitosas en modelos murinos de AME se publicaron en 2010 usando terapia génica para reemplazar el gen SMN1 (Foust KD et al, 2010). Más tarde, se llevó a cabo un ensayo de fase 1 utilizando la terapia génica AAV9 administrada sistémicamente para reemplazar SMN1 en bebés con AME tipo I. Una única infusión intravenosa de un vector viral adenoasociado que contiene ADN que codifica para SMN dio como resultado una supervivencia más prolongada, un logro superior de los hitos motores y una mejor función motora que en las cohortes históricas (Mendell. R et al, 2017). Más recientemente, el desarrollo de terapias con oligonucleótidos antisentido que pueden modificar el empalme de SMN2 para incluir el exón 7 y producir mayores cantidades de proteína SMN de longitud completa ha mostrado resultados prometedores. Nusinersen es un oligonucleótido antisentido. Ha sido desarrollado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME). En el ensayo CHERISH, entre niños con AME de aparición tardía, se observó una mejora significativa en la función motora con el tratamiento con Nusinersen en comparación con un procedimiento simulado. Las personas con AME de inicio tardío y sus cuidadores indicaron que la estabilización de su estado actual cumpliría con sus expectativas terapéuticas y representaría una respuesta clínicamente significativa. En este ensayo, al igual que en el ensayo ENDEAR para la AME de inicio infantil (lo más probable es que se clasifique como AME tipo 1), encontraron que Nusinersen tenía la capacidad de producir cambios significativos en el curso clínico de la AME. En este ensayo, más de la mitad de los niños en el grupo de Nusinersen tuvieron un aumento desde el inicio hasta el mes 15 en la puntuación de la escala motora funcional expandida de Hammersmith (HFMSE) de al menos 3 puntos (es decir, una mejora clínicamente significativa), lo cual es poco común entre niños con AME de inicio tardío (Mercuri E. et al, 2018). Este ensayo tuvo algunas limitaciones, no se consideró ninguna forma adulta de AME. En el ensayo, el 16 % de los niños inscritos tenían 6 años de edad o más. Los resultados informados son consistentes con los resultados de estudios abiertos previos que incluyeron a niños de hasta 15 años de edad. Los estudios mostraron que Nusinersen tuvo efectos positivos en poblaciones de niños con AME tipo II o III que eran más amplias y heterogéneas que la población inscrita en este ensayo. Por eso es importante explorar los efectos de Nusinersen en tipo III y IV y permitir que los pacientes adultos se beneficien de esta nueva terapia. Para ello es fundamental disponer de biomarcadores eficientes para la evaluación de la eficacia de Nusinersen ya que sigue siendo algo controvertido dado su elevado precio y su administración altamente invasiva. En este contexto de evaluación terapéutica, la elección de las medidas de resultado tuvo una gran importancia. Además, aunque se han realizado avances en la patogenia de la AME, aún existen factores desconocidos que podrían explicar la variabilidad de la gravedad de la enfermedad entre los pacientes.

El proyecto "NH-SMA" pretende contribuir a llenar el vacío con medidas de resultados fiables y operativas para AME tipo III y IV. En analizar la confiabilidad en imagen (espinal y muscular), análisis de electrofisiología (MUNIX), y evaluar la evolución de la función respiratoria para una cohorte de 50 pacientes. Los investigadores también aprovecharían la oportunidad para recolectar muestras biológicas para investigar marcadores genéticos y evaluar la calidad de vida de los pacientes mediante el cuestionario QoL-gNMD. Los investigadores pretenden crear una base de datos que nos permita evaluar la eficacia de una nueva terapia para pacientes adultos con AME mediante el estudio de la evolución natural de la enfermedad. Los investigadores han repartido los distintos conocimientos en Paquete de Trabajo donde intervienen varios centros.

Este estudio es original porque evalúa los parámetros de qMRI y MUNIX en correlación con biomarcadores sanguíneos. Hasta donde sabemos, no existen biomarcadores cuantitativos de resonancia magnética (espinal y muscular) y/o electrofisiológicos (técnica MUNIX) destacados para rastrear la progresión de la forma adulta de AME tipo III y IV. Este estudio piloto permitiría identificar marcadores predictivos de la progresión de la enfermedad y disponer de herramientas de medición validadas, sensibles al cambio y relevantes que podrían utilizarse como puntos finales en futuros ensayos terapéuticos.

El objetivo principal es identificar posibles marcadores (clínicos, biológicos, genéticos, de imagen) de la evolución del estado de salud. La evolución de la salud se evaluará a los 6, 12, 18 y 24 meses posteriores a la inclusión. El punto principal es el seguimiento de 24 meses. Los demás puntos se mantendrán como puntos secundarios.

La evolución del estado de salud se evaluará mediante

• Exámen clinico :
• MFM-32 (estándar de oro, Medida de función motora), RULM (Módulo revisado de miembros superiores) HFMSE (Escala motora funcional de Hammersmith ampliada), SMAFRS (Escala de calificación funcional de atrofia muscular espinal)
• Evaluación de la fuerza muscular (QMT)
• velocidad de la marcha, 30 s de sentarse a pararse, subir 4 escalones
• Evaluación de las funciones respiratorias
• Evaluación de calidad de vida, dolor y fatiga: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Imágenes: resonancia magnética muscular, espinal y craneal
• Examen electrofisiológico
• Análisis biológicos y bioquímicos: muestras de análisis de sangre, dosificación de NF, genética, proteómica, biobanco Los principales análisis utilizados actualmente para determinar el estado del paciente son el examen clínico, especialmente el puntaje MFM-32, que es el estándar de oro, el RULM y la evaluación de las funciones respiratorias. Los otros análisis traerán datos complementarios. Su comparación con los análisis habituales nos permitirá ver si es posible detectar cambios más sutiles en el estado del paciente.

Los objetivos secundarios son identificar marcadores potenciales (clínicos, biológicos, genéticos, de imagen) de la respuesta al tratamiento en el subgrupo de pacientes que serán tratados. La respuesta al tratamiento se evaluará a los 6, 12, 18 y 24 meses posteriores a la inclusión.

Se evaluará la respuesta al tratamiento. Este estudio es un estudio prospectivo multicéntrico, para seguir durante 24 meses una cohorte de 100 pacientes con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años y que padecen AME tipo III y IV.

La elección de un estudio prospectivo tiene más probabilidades de cumplir los objetivos. Se planean cinco visitas de evaluación en D0, M6, M12, M18 y M24. Es necesario un seguimiento de dos años debido a la variabilidad y la tasa de progresión de esta enfermedad crónica. Este período también es apropiado para estimar mejor la diferencia clínicamente significativa de las medidas de resultado estudiadas. Así, se realizará un seguimiento de 24 meses con una visita cada año. Se completará telefónicamente un cuestionario entre visitas una vez al año entre 2 visitas, para tener un seguimiento más regular de la evolución de la enfermedad y minimizar el número de pacientes perdidos en el seguimiento.

Se incluirán 100 pacientes. Los investigadores estiman que 70 podrán caminar de forma independiente y 30 en silla de ruedas. Alrededor de 40 pacientes tipo III serán tratados con Nusinersen durante los 2 años de seguimiento y no serán evaluados por la historia natural de la AME.

El tamaño de la muestra permitirá aproximar los odds ratios pertinentes respecto a los objetivos primario (evolución del estado de salud) y secundario (respuesta al tratamiento).

El estudio evaluará marcadores de 1) evolución del estado de salud; 2) respuesta al tratamiento.

Se evaluará la evolución del estado de salud a los 6, 12, 18 y 24 meses post-inclusión. El estado de salud se medirá a partir de muchos parámetros (examen clínico, imágenes, examen electrofisiológico, análisis biológico y bioquímico). La respuesta al tratamiento se evaluará en el subgrupo de pacientes tratados, a los 6, 12, 18 y 24 meses posteriores a la inclusión. La respuesta al tratamiento se evaluará mediante la mejora de las puntuaciones clínicas y la calidad de vida. Los biomarcadores predictivos de la progresión de la enfermedad de la AME tipo III y IV se evaluarán desde el inicio hasta el final del estudio.

Se espera que este estudio ayude a identificar marcadores cuantitativos fiables que permitan una mejor comprensión de la progresión de la enfermedad y un mejor manejo y seguimiento de los pacientes.