Medidas de resultado e biomarcadores em uma coorte de pacientes com atrofia muscular espinhal tipo III/IV (SMOB)

A atrofia muscular espinhal é uma doença neurodegenerativa autossômica recessiva caracterizada por degeneração dos neurônios motores da medula espinhal, atrofia dos músculos esqueléticos e fraqueza generalizada. É causada pela interrupção homozigótica do gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1) por deleção, conversão ou mutação. A atrofia muscular espinhal (SMA) é uma doença genética que afeta principalmente crianças, mas também alguns adultos. A perda de neurônios motores geralmente resulta em fraqueza muscular grave, fazendo com que os bebês afetados morram antes de atingirem os 2 anos de idade. Existem os tipos I, II e III que afetam crianças e o tipo IV que afeta adultos. A prevalência desta doença rara é de cerca de 1/30.000 nascimentos. A doença é caracterizada por uma fraqueza muscular lentamente progressiva ao longo de muitos anos em pacientes com uma forma mais branda.

O SMA é causado pela perda de SMN1 e pela retenção de pelo menos 1 cópia de um SMN2 altamente homólogo. Um evento de splicing alternativo no pré-mRNA decorrente de SMN2 resulta na produção de baixos níveis de proteína SMN funcional. O início e a gravidade da doença e, portanto, o tipo, correlacionam-se principalmente com o número de cópias SMN2 (e teoricamente com o nível de proteína SMN), fornecendo uma base molecular para a classificação dos diferentes subtipos de SMA. Os pacientes do tipo III têm 3-4 cópias, e os pacientes do tipo 4 geralmente têm 4 cópias ou mais. Cerca de 30% dos pacientes têm AME tipo III, que está associada ao início entre os 18 meses e a idade adulta. Por definição, consegue-se ficar de pé ou andar sem apoio, embora muitos pacientes percam essas habilidades posteriormente com a progressão da doença (Zerres.K et al. 1995). Os pacientes geralmente apresentam sintomas de quedas, dificuldade para subir escadas e outras características de fraqueza proximal e déficit respiratório. As características anormais da marcha são comuns para compensar a fraqueza, e muitos pacientes conseguem continuar a deambular apesar da fraqueza severa. A deformidade do pé pode ser observada em pacientes ambulatoriais. A expectativa de vida é normal na AME tipo III. Algumas classificações de SMA incluem um subtipo de doença adicional no final leve do continuum. Nesse caso, os pacientes podem ser classificados como portadores de AME tipo IV. Pacientes com tipo IV, representando menos de 5% da AME, são ambulatoriais e apresentam a forma mais leve de AME. A apresentação é muito semelhante ao tipo III e se distingue apenas no início tardio durante a idade adulta (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Embora o início do tipo IV não esteja claramente definido, muitas vezes é considerado aos 30 anos ou mais tarde. A taxa notavelmente lenta de progressão da SMA de início tardio tipos IIIb e IV sublinha que ferramentas mais sensíveis são necessárias para monitorar a força muscular em ensaios clínicos.

A documentação do estado funcional na AME é importante, pois todos os pacientes apresentam limitações no funcionamento diário e a preservação ou melhora é o objetivo da intervenção farmacológica. Independentemente disso, cuidados de suporte, reabilitação e paliativos projetados com precisão podem reduzir parcialmente a carga da doença e alterar a história natural. O tratamento é projetado para abordar os efeitos primários e secundários da fraqueza muscular e deve incluir o manejo de complicações pulmonares, suporte nutricional e gastrointestinal, cuidados ortopédicos, intervenções de reabilitação e cuidados de fim de vida. Padrões de atendimento para SMA são estabelecidos, mas há necessidade de diretrizes melhoradas e mais específicas a esse respeito (Wang CH et al 2007). É importante entender a história natural esperada da AME para antecipar e estratificar o risco, monitorar a função com medidas apropriadas, determinar as opções de tratamento apropriadas e realizar uma intervenção oportuna. O cuidado proativo e a tomada de decisão sobre o tratamento pela equipe de tratamento e pela família são de extrema importância. O progresso pré-clínico no campo SMA tem sido rápido desde a identificação de SMN1 como o gene responsável em 1995 e pela criação do primeiro modelo de camundongo em 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Vários ensaios clínicos terapêuticos foram realizados na AME sem sucesso. As primeiras terapias muito bem-sucedidas em modelos murinos de SMA foram publicadas em 2010 usando terapia gênica para substituir o gene SMN1 (Foust KD et al, 2010). Mais tarde, um estudo de fase 1 foi conduzido usando terapia genética AAV9 administrada sistêmica para substituir SMN1 em bebês com SMA tipo I. Uma única infusão intravenosa de vetor viral adeno-associado contendo DNA que codifica para SMN resultou em maior sobrevida, realização superior de marcos motores e melhor função motora do que em coortes históricas (Mendell. R et al, 2017). Mais recentemente, o desenvolvimento de terapias de oligonucleotídeos antisense que podem modificar o splicing de SMN2 para incluir o exon 7 e produzir quantidades aumentadas de proteína SMN de comprimento total mostrou resultados promissores. Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense. Foi desenvolvido para o tratamento da atrofia muscular espinhal (SMA). No estudo CHERISH, entre crianças com SMA de início tardio, foi observada melhora significativa na função motora com o tratamento com Nusinersen em comparação com um procedimento simulado. Pessoas com SMA de início tardio e seus cuidadores indicaram que a estabilização de seu estado atual atenderia às suas expectativas terapêuticas e representaria uma resposta clinicamente significativa. Neste estudo, como no estudo ENDEAR para SMA de início infantil (provavelmente classificado como SMA tipo 1), eles descobriram que Nusinersen tinha a capacidade de produzir mudanças significativas no curso clínico da SMA. Neste estudo, mais da metade das crianças do grupo Nusinersen teve um aumento desde o início até o mês 15 na pontuação Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) de pelo menos 3 pontos (ou seja, uma melhora clinicamente significativa), o que é incomum entre crianças com SMA de início tardio (Mercuri E. et al, 2018). Este estudo teve algumas limitações, nenhuma forma adulta de SMA foi considerada. No estudo, 16% das crianças inscritas tinham 6 anos de idade ou mais. Os resultados relatados são consistentes com os resultados de estudos abertos anteriores que incluíram crianças de até 15 anos de idade. Os estudos mostraram que Nusinersen teve efeitos positivos em populações de crianças com SMA tipo II ou III que eram mais amplas e heterogêneas do que a população inscrita neste estudo. É por isso que é importante explorar os efeitos do Nusinersen nos tipos III e IV e permitir que pacientes adultos se beneficiem dessa nova terapia. Para isso é essencial ter biomarcadores eficientes para avaliação da eficiência do Nusinersen, pois permanece um tanto controverso devido ao seu alto preço e sua administração altamente invasiva. Neste contexto de avaliação terapêutica, a escolha das medidas de resultado teve uma grande importância. Além disso, embora haja avanços na patogênese da AME, ainda existem fatores desconhecidos que poderiam explicar a variabilidade da gravidade da doença entre os pacientes.

O projeto "NH-SMA" pretende contribuir para preencher a lacuna com medidas de resultados confiáveis ​​e operacionais para SMA tipo III e IV. Ao analisar a confiabilidade em exames de imagem (espinal e muscular), análise eletrofisiológica (MUNIX), e avaliar a evolução da função respiratória para coorte de 50 pacientes. Os investigadores também aproveitariam a oportunidade para coletar amostras biológicas para investigar marcadores genéticos e avaliar a qualidade de vida dos pacientes por meio do questionário QoL-gNMD. Os investigadores pretendem construir uma base de dados que nos permita avaliar a eficácia de uma nova terapia para doentes adultos com AME, através do estudo da história natural da doença. Os investigadores distribuíram os vários conhecimentos em Pacote de Trabalho onde vários centros estão envolvidos.

Este estudo é original na medida em que avalia os parâmetros de qMRI e MUNIX em correlação com biomarcadores sanguíneos. Até onde sabemos, não existem biomarcadores quantitativos de RM (espinhal e muscular) e/ou eletrofisiológicos (técnica MUNIX) destacados para o rastreamento da progressão da forma adulta da AME tipo III e IV. Este estudo piloto permitiria identificar marcadores preditivos da progressão da doença e ter ferramentas de medição validadas, sensíveis a mudanças e relevantes que poderiam ser usadas como endpoints em futuros ensaios terapêuticos.

O objetivo principal é identificar potenciais marcadores (clínicos, biológicos, genéticos, imagiológicos) da evolução do estado de saúde. A evolução do estado de saúde será avaliada aos 6, 12, 18 e 24 meses após a inclusão. O ponto principal é o acompanhamento de 24 meses. Os outros pontos serão mantidos como pontos secundários.

A evolução do estado de saúde será avaliada por meio de

• Exame clínico :
• MFM-32 (padrão ouro, Medida da Função Motora), RULM (Módulo do Membro Superior Revisado), HFMSE (Escala Motora Funcional de Hammersmith Expandida), SMAFRS (escala de avaliação funcional da atrofia muscular espinhal)
• Avaliação da força muscular (QMT)
• velocidade da marcha, 30s sentar para levantar, subir 4 degraus
• Avaliação das Funções Respiratórias
• Avaliação da qualidade de vida, dor e fadiga: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Imagens: ressonância magnética muscular, espinhal e craniana
• exame eletrofisiológico
• Análises biológicas e bioquímicas: amostras de sangue, dosagem de NF, genética, proteômica, biobancos das funções respiratórias. As demais análises trarão dados complementares. Sua comparação com as análises usuais nos permitirá ver se é possível detectar mudanças mais sutis no estado do paciente.

Os objetivos secundários são identificar potenciais marcadores (clínicos, biológicos, genéticos, de imagem) da resposta ao tratamento no subgrupo de pacientes que serão tratados. A resposta ao tratamento será avaliada 6, 12, 18 e 24 meses após a inclusão.

A resposta ao tratamento será avaliada Este estudo é um estudo multicêntrico, prospectivo, para acompanhar por 24 meses uma coorte de 100 pacientes com idades entre 18 e 70 anos e sofrendo de tipo III e IV SMA.

A escolha de um estudo prospectivo é a mais provável para cumprir os objetivos. Cinco visitas de avaliação estão planejadas em D0, M6, M12, M18 e M24. Dois anos de acompanhamento são necessários devido à variabilidade e à taxa de progressão dessa doença crônica. Este período também é apropriado para estimar melhor a diferença clinicamente significativa das medidas de desfecho estudadas. Assim, será feito um acompanhamento de 24 meses com uma visita a cada um ano. Um questionário entre consultas será preenchido por telefone uma vez por ano entre 2 consultas, para ter um acompanhamento mais regular da evolução da doença e minimizar o número de pacientes perdidos no acompanhamento.

Serão incluídos 100 pacientes. Os investigadores estimam que 70 serão capazes de andar de forma independente e 30 em cadeiras de rodas. Cerca de 40 pacientes do tipo III serão tratados com Nusinersen durante os 2 anos de acompanhamento e não serão avaliados quanto à história natural da AME.

O tamanho da amostra permitirá aproximar as razões ímpares pertinentes em relação aos objetivos primários (evolução do estado de saúde) e secundários (resposta ao tratamento).

O estudo avaliará marcadores de 1) evolução do estado de saúde; 2) resposta ao tratamento.

A evolução do estado de saúde será avaliada aos 6, 12, 18 e 24 meses após a inclusão. O estado de saúde será medido a partir de vários parâmetros (exame clínico, imagens, exame eletrofisiológico, análises biológicas e bioquímicas). A resposta ao tratamento será avaliada no subgrupo de pacientes tratados, 6, 12, 18 e 24 meses após a inclusão. A resposta ao tratamento será avaliada por meio da melhora dos escores clínicos e da qualidade de vida. Os biomarcadores preditivos de progressão da doença tipo III e IV SMA serão avaliados desde o início até o final do estudo

Espera-se que este estudo ajude a identificar marcadores quantitativos fiáveis ​​que permitam uma melhor compreensão da evolução da doença e uma melhor gestão e seguimento dos doentes.