Ergebnismessungen und Biomarker in einer Kohorte von Patienten mit spinaler Muskelatrophie Typ III/IV (SMOB)

Spinale Muskelatrophie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch Degeneration von Motoneuronen des Rückenmarks, Atrophie der Skelettmuskulatur und allgemeine Schwäche gekennzeichnet ist. Es wird durch eine homozygote Störung des Survival Moto Neuron 1 (SMN1)-Gens durch Deletion, Konversion oder Mutation verursacht. Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich Kinder, aber auch einige Erwachsene betrifft. Der Verlust von Motoneuronen führt oft zu einer schweren Muskelschwäche, die dazu führt, dass betroffene Säuglinge sterben, bevor sie 2 Jahre alt werden. Es gibt die Typen I, II und III, die Kinder betreffen, und Typ IV, der Erwachsene betrifft. Die Prävalenz dieser seltenen Erkrankung liegt bei etwa 1/30 000 Geburten. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine langsam progrediente Muskelschwäche über viele Jahre bei Patienten mit einer milderen Form.

SMA wird durch den Verlust von SMN1 und die Beibehaltung von mindestens 1 Kopie eines hochgradig homologen SMN2 verursacht. Ein alternatives Splicing-Ereignis in der Prä-mRNA, die aus SMN2 entsteht, führt zur Produktion von geringen Mengen an funktionellem SMN-Protein. Beginn und Schweregrad der Erkrankung und damit Typ korrelieren hauptsächlich mit der SMN2-Kopienzahl (und theoretisch mit dem SMN-Proteinspiegel), was eine molekulare Grundlage für die Klassifizierung der verschiedenen Subtypen von SMA liefert. Typ-III-Patienten haben 3-4 Kopien, und Patienten mit Typ 4 haben normalerweise 4 Kopien oder mehr. Etwa 30 % der Patienten haben Typ-III-SMA, die mit einem Beginn im Alter zwischen 18 Monaten und dem Erwachsenenalter verbunden ist. Definitionsgemäß wird Stehen oder Gehen ohne Unterstützung erreicht, obwohl viele Patienten diese Fähigkeiten später mit fortschreitender Krankheit verlieren (Zerres.K et al. 1995). Die Patienten stellen sich in der Regel mit Symptomen von Stürzen, Schwierigkeiten beim Treppensteigen und anderen Merkmalen proximaler Schwäche und respiratorischer Defizite vor. Abnormale Gangmerkmale sind häufig, um die Schwäche auszugleichen, und viele Patienten können trotz schwerer Schwäche weiter gehen. Fußdeformitäten können bei ambulanten Patienten beobachtet werden. Die Lebensdauer ist bei SMA Typ III normal. Einige Klassifikationen von SMA umfassen einen zusätzlichen Krankheitssubtyp am milden Ende des Kontinuums. In diesem Fall können Patienten als SMA Typ IV klassifiziert werden. Patienten mit Typ IV, die weniger als 5 % der SMA ausmachen, sind gehfähig und haben die mildeste Form von SMA. Das Erscheinungsbild ist dem Typ III sehr ähnlich und unterscheidet sich lediglich durch den späteren Beginn im Erwachsenenalter (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Obwohl der Beginn von Typ IV nicht klar definiert ist, wird er oft im Alter von 30 Jahren oder später angenommen. Die bemerkenswert langsame Progressionsrate der spät einsetzenden SMA-Typen IIIb und IV unterstreicht, dass empfindlichere Instrumente benötigt werden, um die Muskelkraft in klinischen Studien zu überwachen.

Die Dokumentation des Funktionsstatus bei SMA ist wichtig, da alle Patienten Einschränkungen in der täglichen Funktionsfähigkeit aufweisen und der Erhalt oder die Verbesserung das Ziel der pharmakologischen Intervention ist. Unabhängig davon kann eine präzise konzipierte unterstützende, rehabilitative und palliative Versorgung die Krankheitslast teilweise reduzieren und den natürlichen Verlauf verändern. Die Behandlung ist darauf ausgerichtet, die primären und sekundären Auswirkungen der Muskelschwäche anzugehen und sollte die Behandlung von Lungenkomplikationen, Ernährungs- und Magen-Darm-Unterstützung, orthopädische Versorgung, rehabilitative Eingriffe und Versorgung am Lebensende umfassen. Behandlungsstandards für SMA sind etabliert, es besteht jedoch Bedarf an verbesserten und spezifischeren Richtlinien in dieser Hinsicht (Wang CH et al. 2007). Es ist wichtig, den zu erwartenden natürlichen Verlauf von SMA zu verstehen, um Risiken zu antizipieren und zu stratifizieren, die Funktion mit geeigneten Maßnahmen zu überwachen, die geeigneten Behandlungsoptionen zu bestimmen und rechtzeitig einzugreifen. Proaktive Pflege und Behandlungsentscheidungen durch das Behandlungsteam und die Familie sind von größter Bedeutung. Seit der Identifizierung von SMN1 als verantwortlichem Gen im Jahr 1995 und der Erstellung des ersten Mausmodells im Jahr 2000 (Hsieh-Li HM et al., 2000) waren die präklinischen Fortschritte auf dem Gebiet der SMA schnell.

Mehrere klinische Therapiestudien wurden bei SMA ohne Erfolg durchgeführt. Die ersten sehr erfolgreichen Therapien in murinen SMA-Modellen wurden 2010 veröffentlicht, wobei Gentherapie verwendet wurde, um das SMN1-Gen zu ersetzen (Foust KD et al., 2010). Später wurde eine Phase-1-Studie mit systemisch verabreichter AAV9-Gentherapie durchgeführt, um SMN1 bei Säuglingen mit SMA Typ I zu ersetzen. Eine einzelne intravenöse Infusion eines Adeno-assoziierten viralen Vektors, der für SMN kodierende DNA enthielt, führte zu einem längeren Überleben, einem überlegenen Erreichen von motorischen Meilensteinen und einer besseren motorischen Funktion als in historischen Kohorten (Mendell. R et al., 2017). In jüngerer Zeit hat die Entwicklung von Antisense-Oligonukleotidtherapien, die das SMN2-Spleißen modifizieren können, um Exon 7 einzuschließen und erhöhte Mengen an SMN-Protein in voller Länge zu produzieren, vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid. Es wurde für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) entwickelt. In der CHERISH-Studie wurde bei Kindern mit später einsetzender SMA eine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion unter der Nusinersen-Behandlung im Vergleich zu einem Scheinverfahren beobachtet. Personen mit später einsetzender SMA und ihre Betreuer gaben an, dass die Stabilisierung ihres aktuellen Zustands ihre therapeutischen Erwartungen erfüllen und eine klinisch bedeutsame Reaktion darstellen würde. In dieser Studie, wie auch in der ENDEAR-Studie für SMA mit Beginn im Säuglingsalter (höchstwahrscheinlich als SMA Typ 1 klassifiziert), fanden sie heraus, dass Nusinersen in der Lage war, bedeutende Veränderungen im klinischen Verlauf von SMA herbeizuführen. In dieser Studie zeigten mehr als die Hälfte der Kinder in der Nusinersen-Gruppe einen Anstieg des Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE)-Scores von der Baseline bis zum 15. Monat um mindestens 3 Punkte (d. h. eine klinisch bedeutsame Verbesserung), was ungewöhnlich ist bei Kindern mit später einsetzender SMA (Mercuri E. et al, 2018). Diese Studie hatte einige Einschränkungen, es wurde keine Form von SMA bei Erwachsenen berücksichtigt. 16 % der in die Studie aufgenommenen Kinder waren 6 Jahre oder älter. Die berichteten Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen früherer offener Studien überein, an denen Kinder bis zu 15 Jahren teilnahmen. Die Studien zeigten, dass Nusinersen positive Wirkungen auf Populationen von Kindern mit SMA Typ II oder III hatte, die breiter und heterogener waren als die in diese Studie aufgenommene Population. Aus diesem Grund ist es wichtig, die Wirkung von Nusinersen auf Typ III und IV zu untersuchen und erwachsene Patienten von dieser neuen Therapie profitieren zu lassen. Dafür ist es unerlässlich, über effiziente Biomarker zur Bewertung der Wirksamkeit von Nusinersen zu verfügen, da es aufgrund seines hohen Preises und seiner hochgradig invasiven Verabreichung etwas umstritten bleibt. In diesem therapeutischen Bewertungskontext hatte die Wahl der Ergebnismaße eine große Bedeutung. Darüber hinaus gibt es, obwohl Fortschritte bei der Pathogenese von SMA gemacht wurden, immer noch unbekannte Faktoren, die die Variabilität der Schwere der Erkrankung bei Patienten erklären könnten.

Das Projekt „NH-SMA“ will dazu beitragen, die Lücke mit zuverlässigen und operativen Ergebnismessungen für Typ-III- und IV-SMA zu schließen. Bei der Analyse der Zuverlässigkeit der Bildgebung (Wirbelsäule und Muskulatur), der elektrophysiologischen Analyse (MUNIX) und der Bewertung der Entwicklung der Atemfunktion für die Kohorte von 50 Patienten. Die Forscher würden auch die Gelegenheit nutzen, biologische Proben zu sammeln, um genetische Marker zu untersuchen und die Lebensqualität der Patienten anhand eines QoL-gNMD-Fragebogens zu beurteilen. Die Forscher wollen eine Datenbank aufbauen, die es uns ermöglicht, die Wirksamkeit einer neuen Therapie für erwachsene SMA-Patienten zu bewerten, indem sie den natürlichen Verlauf der Krankheit untersuchen. Die Ermittler haben die verschiedenen Expertisen in Arbeitspakete verteilt, an denen mehrere Zentren beteiligt sind.

Diese Studie ist insofern originell, als sie die Parameter von qMRI und MUNIX in Korrelation mit Blutbiomarkern bewertet. Unseres Wissens gibt es keine quantitativen MRT- (Wirbelsäulen- und Muskel-) Biomarker und/oder elektrophysiologischen (MUNIX-Technik) zur Verfolgung des Fortschreitens der erwachsenen Form von SMA Typ III und IV. Diese Pilotstudie würde es ermöglichen, prädiktive Marker für den Krankheitsverlauf zu identifizieren und validierte, änderungsempfindliche und relevante Messinstrumente zu haben, die als Endpunkte in zukünftigen therapeutischen Studien verwendet werden könnten.

Das Hauptziel besteht darin, potenzielle Marker (klinisch, biologisch, genetisch, bildgebend) für die Entwicklung des Gesundheitszustands zu identifizieren. Die Entwicklung des Gesundheitszustands wird 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Aufnahme bewertet. Der primäre Punkt ist das 24-Monats-Follow-up. Die anderen Punkte bleiben als sekundäre Punkte erhalten.

Die Entwicklung des Gesundheitszustands wird anhand von bewertet

• Klinische Untersuchung :
• MFM-32 (Goldstandard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module), HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (Spinal Muscle Atrophy Functional Rating Scale)
• Muskelkraftbeurteilung (QMT)
• Gehgeschwindigkeit, 30s Sitzen bis Stehen, 4 Stufen steigen
• Bewertung der Atemfunktionen
• Bewertung von Lebensqualität, Schmerzen und Müdigkeit: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Bildgebung: Muskel-, Wirbelsäulen- und Schädel-MRT
• Elektrophysiologische Untersuchung
• Biologische und biochemische Analysen: Blutproben, NF-Dosierung, Genetik, Proteomik, Biobanking Die wichtigsten Analysen, die derzeit zur Bestimmung des Patientenstatus verwendet werden, sind die klinische Untersuchung, insbesondere der MFM-32-Score, der der Goldstandard ist, der RULM und die Bewertung der Atemfunktionen. Die anderen Analysen werden ergänzende Daten liefern. Ihr Vergleich mit den üblichen Analysen wird es uns ermöglichen zu sehen, ob es möglich ist, subtilere Veränderungen im Patientenstatus zu erkennen.

Die sekundären Ziele sind die Identifizierung potenzieller Marker (klinisch, biologisch, genetisch, bildgebend) des Ansprechens auf die Behandlung in der Untergruppe der zu behandelnden Patienten. Das Ansprechen auf die Behandlung wird 6, 12, 18 und 24 Monate nach Aufnahme bewertet.

Das Ansprechen auf die Behandlung wird bewertet. Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, prospektive Studie, die eine Kohorte von 100 Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren, die an SMA vom Typ III und IV leiden, 24 Monate lang begleiten soll.

Die Wahl einer prospektiven Studie erfüllt die Ziele am ehesten. Fünf Evaluierungsbesuche sind bei D0, M6, M12, M18 und M24 geplant. Aufgrund der Variabilität und der Progressionsrate dieser chronischen Erkrankung ist eine Nachsorge von zwei Jahren erforderlich. Dieser Zeitraum ist auch geeignet, um den klinisch bedeutsamen Unterschied der untersuchten Ergebnismaße besser abzuschätzen. Daher wird alle 1 Jahr eine 24-monatige Nachsorge mit einem Besuch durchgeführt. Einmal im Jahr wird zwischen zwei Besuchen ein Fragebogen zwischen den Besuchen telefonisch ausgefüllt, um eine regelmäßigere Nachverfolgung der Krankheitsentwicklung zu ermöglichen und die Anzahl der Patienten zu minimieren, die durch Nachuntersuchungen verloren gehen.

100 Patienten werden eingeschlossen. Die Ermittler schätzen, dass 70 in der Lage sein werden, selbstständig zu gehen und 30 im Rollstuhl sitzen. Etwa 40 Typ-III-Patienten werden während der 2-jährigen Nachbeobachtung mit Nusinersen behandelt und nicht auf den natürlichen Verlauf von SMA untersucht.

Die Stichprobengröße wird es ermöglichen, relevante ungerade Verhältnisse in Bezug auf die primären (Entwicklung des Gesundheitszustands) und die sekundären (Ansprechen auf die Behandlung) Ziele anzunähern.

Die Studie wird Marker für 1) die Entwicklung des Gesundheitszustands bewerten; 2) Ansprechen auf die Behandlung.

Die Entwicklung des Gesundheitszustands wird 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Aufnahme bewertet. Der Gesundheitszustand wird anhand vieler Parameter gemessen (klinische Untersuchung, Bildgebung, elektrophysiologische Untersuchung, biologische und biochemische Analysen). Das Ansprechen auf die Behandlung wird in der Untergruppe der behandelten Patienten 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Aufnahme beurteilt. Das Ansprechen auf die Behandlung wird anhand der Verbesserung der klinischen Ergebnisse bewertet, und prädiktive Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit von SMA vom Typ III und IV werden von der Grundlinie bis zum Ende der Studie bewertet

Es wird erwartet, dass diese Studie dazu beitragen wird, quantitative zuverlässige Marker zu identifizieren, die ein besseres Verständnis des Krankheitsverlaufs und eine bessere Behandlung und Nachsorge der Patienten ermöglichen.