Uitkomstmaten en biomarkers in een cohort van patiënten met spinale musculaire atrofie type III/IV (SMOB)

Spinale musculaire atrofie is een autosomaal recessieve neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door degeneratie van motorneuronen van het ruggenmerg, atrofie van skeletspieren en algemene zwakte. Het wordt veroorzaakt door homozygote verstoring van het survival motor neuron 1 (SMN1) gen door deletie, conversie of mutatie. Spinale musculaire atrofie (SMA) is een genetische ziekte die vooral kinderen treft, maar ook sommige volwassenen. Het verlies van motorneuronen resulteert vaak in ernstige spierzwakte, waardoor getroffen baby's overlijden voordat ze 2 jaar oud zijn. Er zijn typen I, II en III die kinderen treffen, en Type IV die volwassenen treft. De prevalentie van deze zeldzame ziekte is ongeveer 1/30.000 geboorten. De ziekte wordt gekenmerkt door een langzaam voortschrijdende spierzwakte gedurende vele jaren bij patiënten met een mildere vorm.

SMA wordt veroorzaakt door het verlies van SMN1 en het behouden van ten minste 1 kopie van een zeer homologe SMN2. Een alternatieve splitsingsgebeurtenis in het pre-mRNA dat voortkomt uit SMN2 resulteert in de productie van lage niveaus van functioneel SMN-eiwit. Begin en ernst van de ziekte, en dus type, correleren voornamelijk met het aantal SMN2-kopieën (en theoretisch met het SMN-eiwitniveau), wat een moleculaire basis vormt voor de classificatie van de verschillende subtypes van SMA. Type III-patiënten hebben 3-4 kopieën en patiënten met type 4 hebben meestal 4 of meer kopieën. Ongeveer 30% van de patiënten heeft type III SMA, dat wordt geassocieerd met aanvang tussen de leeftijd van 18 maanden en volwassenheid. Per definitie wordt staan ​​of lopen zonder ondersteuning bereikt, hoewel veel patiënten deze vaardigheden later verliezen naarmate de ziekte voortschrijdt (Zerres.K et al 1995). Patiënten vertonen meestal symptomen van vallen, moeite met traplopen en andere kenmerken van proximale zwakte en ademhalingsdeficiëntie. Abnormale loopkenmerken komen vaak voor om zwakte te compenseren, en veel patiënten kunnen blijven lopen ondanks ernstige zwakte. Voetafwijkingen kunnen worden gezien bij ambulante patiënten. Levensduur is normaal bij SMA type III. Sommige classificaties van SMA omvatten een aanvullend ziektesubtype aan het milde einde van het continuüm. In dit geval kunnen patiënten worden geclassificeerd als type IV SMA. Patiënten met type IV, die minder dan 5% van SMA vertegenwoordigen, zijn ambulant en hebben de mildste vorm van SMA. De presentatie lijkt erg op type III en onderscheidt zich uitsluitend door het later optreden tijdens de volwassenheid (Zerres K. et al. 1995, Piepers S. et al. 2008). Hoewel het begin van type IV niet duidelijk is gedefinieerd, wordt vaak aangenomen dat het op de leeftijd van 30 jaar of later is. De opmerkelijk trage progressie van SMA-types IIIb en IV met late aanvang onderstreept dat er meer gevoelige hulpmiddelen nodig zijn om de spierkracht in klinische onderzoeken te controleren.

Het documenteren van de functionele status bij SMA is belangrijk, aangezien alle patiënten beperkingen vertonen in het dagelijks functioneren en behoud of verbetering het doel is van farmacologische interventie. Hoe dan ook, nauwkeurig ontworpen ondersteunende, revalidatie- en palliatieve zorg kan de ziektelast gedeeltelijk verminderen en het natuurlijke beloop veranderen. De behandeling is ontworpen om de primaire en secundaire effecten van spierzwakte aan te pakken en moet de behandeling van longcomplicaties, voedings- en gastro-intestinale ondersteuning, orthopedische zorg, revalidatie-interventies en zorg aan het levenseinde omvatten. Zorgstandaarden voor SMA zijn vastgesteld, maar er is behoefte aan verbeterde en meer specifieke richtlijnen op dit gebied (Wang CH et al 2007). Het is belangrijk om het verwachte natuurlijke beloop van SMA te begrijpen om risico's te anticiperen en te stratificeren, om de functie met passende maatregelen te bewaken, om de juiste behandelingsopties te bepalen en om tijdig te kunnen ingrijpen. Proactieve zorg en besluitvorming door het behandelteam en de familie zijn van het grootste belang. Preklinische vooruitgang op het gebied van SMA is snel geweest sinds de identificatie van SMN1 als het verantwoordelijke gen in 1995 en door de creatie van het eerste muismodel in 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Er zijn verschillende klinische therapeutische onderzoeken uitgevoerd in SMA zonder succes. De eerste zeer succesvolle therapieën in muizenmodellen van SMA werden in 2010 gepubliceerd met behulp van gentherapie om het SMN1-gen te vervangen (Foust KD et al, 2010). Later werd een fase 1-onderzoek uitgevoerd met behulp van systemisch toegediende AAV9-gentherapie om SMN1 bij zuigelingen met SMA type I te vervangen. Een enkelvoudige intraveneuze infusie van een adeno-geassocieerde virale vector die DNA bevat dat codeert voor SMN resulteerde in een langere overleving, betere verwezenlijking van motorische mijlpalen en een betere motorische functie dan in historische cohorten (Mendell. R et al., 2017). Meer recentelijk heeft de ontwikkeling van antisense-oligonucleotidetherapieën die SMN2-splitsing kunnen wijzigen om exon 7 op te nemen en verhoogde hoeveelheden SMN-eiwit van volledige lengte te produceren, veelbelovende resultaten opgeleverd. Nusinersen is een antisense-oligonucleotide. Het is ontwikkeld voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA). In de CHERISH-studie werd bij kinderen met later ontstane SMA een significante verbetering van de motorische functie waargenomen bij behandeling met Nusinersen in vergelijking met een schijnprocedure. Personen met SMA die later optrad en hun zorgverleners gaven aan dat stabilisatie van hun huidige toestand zou voldoen aan hun therapeutische verwachtingen en een klinisch zinvolle respons zou vertegenwoordigen. In dit onderzoek, evenals in het ENDEAR-onderzoek voor SMA met aanvang in de kindertijd (hoogstwaarschijnlijk geclassificeerd als SMA type 1), ontdekten ze dat Nusinersen het vermogen had om betekenisvolle veranderingen in het klinische beloop van SMA teweeg te brengen. In deze studie had meer dan de helft van de kinderen in de Nusinersen-groep een toename van ten minste 3 punten vanaf baseline tot maand 15 in de Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE)-score (d.w.z. een klinisch relevante verbetering), wat ongebruikelijk is bij kinderen met SMA op latere leeftijd (Mercuri E. et al, 2018). Deze proef had enkele beperkingen, er werd geen volwassen vorm van SMA overwogen. In het onderzoek was 16% van de ingeschreven kinderen 6 jaar of ouder. De gerapporteerde resultaten komen overeen met de resultaten van eerdere open-label onderzoeken waarin kinderen tot 15 jaar werden opgenomen. Uit de onderzoeken bleek dat Nusinersen positieve effecten had bij populaties kinderen met SMA type II of III die breder en heterogener waren dan de populatie die aan deze studie deelnamen. Daarom is het belangrijk om de effecten van Nusinersen op type III en IV te onderzoeken en volwassen patiënten te laten profiteren van deze nieuwe therapie. Daarvoor is het essentieel om efficiënte biomarkers te hebben om de efficiëntie van Nusinersen te evalueren, aangezien het enigszins controversieel blijft gezien de hoge prijs en de zeer invasieve toediening. In deze context van therapeutische evaluatie was de keuze van uitkomstmaten van groot belang. Bovendien, hoewel er vooruitgang is geboekt op het gebied van SMA-pathogenese, zijn er nog onbekende factoren die de variabiliteit van de ernst van de ziekte bij patiënten kunnen verklaren.

Het project "NH-SMA" wil bijdragen aan het opvullen van de leemte met betrouwbare en operationele uitkomstmaten voor type III en IV SMA. Bij het analyseren van de betrouwbaarheid in beeldvorming (spinaal en musculair), elektrofysiologische analyse (MUNIX), en het evalueren van de evolutie van de ademhalingsfunctie voor een cohort van 50 patiënten. De onderzoekers zouden ook van de gelegenheid gebruik maken om biologische monsters te verzamelen om genetische markers te onderzoeken en de kwaliteit van leven van patiënten te beoordelen aan de hand van een QoL-gNMD-vragenlijst. De onderzoekers streven ernaar een database op te bouwen waarmee we de effectiviteit van een nieuwe therapie voor volwassen SMA-patiënten kunnen evalueren door het natuurlijke beloop van de ziekte te bestuderen. De onderzoekers hebben de verschillende expertises verdeeld in Werkpakket waar meerdere centra bij betrokken zijn.

Deze studie is origineel omdat het de parameters van qMRI en MUNIX evalueert in correlatie met bloedbiomarkers. Voor zover wij weten, zijn er geen kwantitatieve MRI (spinale en musculaire) biomarkers en/of elektrofysiologische (MUNIX-techniek) gemarkeerd voor het volgen van de progressie van de volwassen vorm van SMA type III en IV. Deze pilootstudie zou het mogelijk maken om voorspellende markers van de ziekteprogressie te identificeren en om gevalideerde, veranderingsgevoelige en relevante meetinstrumenten te hebben die zouden kunnen worden gebruikt als eindpunten in toekomstige therapeutische onderzoeken.

De primaire doelstelling is het identificeren van potentiële markers (klinisch, biologisch, genetisch, beeldvorming) van de evolutie van de gezondheidstoestand. De evolutie van de gezondheidstoestand zal worden beoordeeld op 6, 12, 18 en 24 maanden na opname. Het belangrijkste punt is de follow-up na 24 maanden. De andere punten blijven behouden als secundaire punten.

De evolutie van de gezondheidstoestand zal worden beoordeeld met behulp van

• Klinisch onderzoek :
• MFM-32 (gouden standaard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (functionele beoordelingsschaal voor spinale musculaire atrofie)
• Beoordeling van de spierkracht (QMT)
• loopsnelheid, 30s zitten tot staan, 4 trappen op
• Evaluatie van ademhalingsfuncties
• Beoordeling kwaliteit van leven, pijn en vermoeidheid: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Beeldspraak: spier-, spinale en craniale MRI
• Elektrofysiologisch onderzoek
• Biologische en biochemische analyses: bloedmonsters, NF-dosering, genetica, proteomics, biobanking De belangrijkste analyses die momenteel worden gebruikt om de status van de patiënt te bepalen, zijn het klinisch onderzoek, met name de MFM-32-score, de gouden standaard, de RULM en de evaluatie van de ademhalingsfuncties. De andere analyses zullen aanvullende gegevens opleveren. Hun vergelijking met de gebruikelijke analyses stelt ons in staat om te zien of het mogelijk is om subtielere veranderingen in de status van de patiënt te detecteren.

De secundaire doelstellingen zijn het identificeren van potentiële markers (klinisch, biologisch, genetisch, beeldvormend) van de behandelingsrespons in de subgroep van patiënten die zal worden behandeld. De behandelingsrespons zal worden beoordeeld op 6, 12, 18 en 24 maanden na opname.

De respons op de behandeling zal worden beoordeeld. Deze studie is een multicenter, prospectieve studie die gedurende 24 maanden een cohort van 100 patiënten van 18 tot 70 jaar die lijden aan type III en IV SMA volgt.

De keuze voor een prospectieve studie is het meest waarschijnlijk om aan de doelstellingen te voldoen. Er zijn vijf evaluatiebezoeken gepland op D0, M6, M12, M18 en M24. Twee jaar follow-up is noodzakelijk vanwege de variabiliteit en de snelheid van progressie van deze chronische ziekte. Deze periode is ook geschikt om het klinisch betekenisvolle verschil tussen de onderzochte uitkomstmaten beter in te schatten. Er zal dus een follow-up van 24 maanden worden uitgevoerd met een bezoek om het jaar. Een keer per jaar tussen 2 bezoeken zal een interbezoekenquête telefonisch worden ingevuld, om de evolutie van de ziekte regelmatiger op te volgen en het aantal patiënten dat verloren gaat aan de follow-up te minimaliseren.

Er zullen 100 patiënten worden opgenomen. De onderzoekers schatten dat er zo'n 70 zelfstandig kunnen lopen en 30 in een rolstoel. Ongeveer 40 type III-patiënten zullen tijdens de follow-up van 2 jaar met Nusinersen worden behandeld en zullen niet worden beoordeeld op natuurlijk beloop van SMA.

De steekproefomvang zal het mogelijk maken om relevante oneven ratio's te benaderen met betrekking tot de primaire (ontwikkeling van de gezondheidstoestand) en de secundaire (behandelingsrespons) doelstellingen.

De studie zal markers beoordelen van 1) evolutie van de gezondheidsstatus; 2) behandelingsreactie.

De evolutie van de gezondheidsstatus zal worden beoordeeld op 6, 12, 18 en 24 maanden na opname. De gezondheidstoestand zal worden gemeten aan de hand van vele parameters (klinisch onderzoek, beelden, elektrofysiologisch onderzoek, biologische en biochemische analyses). De respons op de behandeling zal worden beoordeeld in de subgroep van behandelde patiënten, 6-12-18- en 24 maanden na opname. De responsbehandeling zal worden beoordeeld door de verbetering van klinische scores en kwaliteit van leven. Voorspellende biomarkers van ziekteprogressie van type III en IV SMA zullen worden geëvalueerd vanaf de basislijn tot het einde van de studie.

Verwacht wordt dat deze studie zal helpen om kwantitatieve betrouwbare markers te identificeren die een beter begrip van de ziekteprogressie en een betere behandeling en follow-up van de patiënt mogelijk zullen maken.