III/IV 型脊髓性肌萎缩症患者队列的结果测量和生物标志物 (SMOB)

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，其特征是脊髓运动神经元变性、骨骼肌萎缩和全身无力。 它是由运动神经元存活 1 (SMN1) 基因的缺失、转换或突变纯合破坏引起的。 脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种遗传性疾病，主要影响儿童，但也影响一些成年人。 运动神经元丢失通常会导致严重的肌肉无力，导致受影响的婴儿在 2 岁之前死亡。 有影响儿童的 I、II 和 III 型，以及影响成人的 IV 型。 这种罕见疾病的患病率约为 1/30 000 新生儿。该疾病的特征是轻型患者多年后缓慢进行性肌肉无力。

SMA 是由 SMN1 的丢失和至少 1 个高度同源的 SMN2 的拷贝保留引起的。 由 SMN2 引起的前体 mRNA 中的可变剪接事件导致产生低水平的功能性 SMN 蛋白。 疾病的发作和严重程度以及类型主要与 SMN2 拷贝数（理论上与 SMN 蛋白水平）相关，为 SMA 不同亚型的分类提供了分子基础。 III型患者有3-4个拷贝，4型患者通常有4个拷贝或更多。 大约 30% 的患者患有 III 型 SMA，这与 18 个月至成年之间的发病有关。 根据定义，可以在没有支撑的情况下站立或行走，尽管许多患者后来随着疾病进展而失去这些能力（Zerres.K 等人 1995）。 患者通常表现为跌倒、爬楼梯困难以及近端无力和呼吸困难等其他特征。 为了代偿虚弱，异常步态特征很常见，许多患者尽管严重虚弱仍能继续行走。 足部畸形可见于卧床患者。 SMA III 型的寿命正常。 SMA 的一些分类包括在连续体的轻度末端的附加疾病亚型。 在这种情况下，患者可能被归类为 IV 型 SMA。 占 SMA 不到 5% 的 IV 型患者可以走动，并且 SMA 最轻。 该表现与 III 型非常相似，仅在成年后期发病时有所区别（Zerres K. 等人 1995 年，Piepers S. 等人 2008 年）。 虽然 IV 型的发病没有明确定义，但通常认为它发生在 30 岁或更晚。 迟发性 SMA 类型 IIIb 和 IV 的进展速度非常缓慢，这表明需要更灵敏的工具来监测临床试验中的肌肉力量。

记录 SMA 的功能状态很重要，因为所有患者的日常功能都表现出局限性，而保存或改善是药物干预的目标。 无论如何，精确设计的支持性、康复性和姑息性治疗可以部分减轻疾病负担并改变自然病程。 治疗旨在解决肌肉无力的主要和次要影响，应包括肺部并发症的管理、营养和胃肠道支持、骨科护理、康复干预和临终关怀。 SMA 的护理标准已经制定，但在这方面需要改进和更具体的指令（Wang CH 等人 2007）。 重要的是要了解 SMA 的预期自然病程，以预测风险并对其进行分层，以适当的措施监测功能，确定适当的治疗方案，并及时进行干预。 治疗团队和家人的主动护理和治疗决策至关重要。 自 1995 年将 SMN1 鉴定为负责基因并在 2000 年创建第一个小鼠模型以来，SMA 领域的临床前进展一直很快（Hsieh-Li HM 等人，2000）。

已经在 SMA 中进行了几项临床治疗试验但没有成功。 第一个非常成功的 SMA 小鼠模型疗法于 2010 年发表，使用基因疗法替代 SMN1 基因（Foust KD 等人，2010 年）。 后来进行了 1 期试验，使用系统性递送的 AAV9 基因疗法替代 I 型 SMA 婴儿的 SMN1。 与历史队列相比，单次静脉内输注含有 SMN DNA 编码的腺相关病毒载体可延长生存期、更好地实现运动里程碑和更好的运动功能 (Mendell. R 等人，2017 年）。 最近，可以修饰 SMN2 剪接以包含外显子 7 并产生增加量的全长 SMN 蛋白的反义寡核苷酸疗法的开发已显示出可喜的结果。 Nusinersen 是一种反义寡核苷酸。 它已被开发用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA)。 在 CHERISH 试验中，在晚发 SMA 儿童中，与假手术相比，Nusinersen 治疗观察到运动功能显着改善。 晚发性 SMA 患者及其护理人员表示，稳定他们目前的状态将满足他们的治疗预期，并代表具有临床意义的反应。 在这项试验中，与针对婴儿期发作的 SMA（最有可能被归类为 1 型 SMA）的 ENDEAR 试验一样，他们发现 Nusinersen 有能力在 SMA 的临床过程中产生有意义的变化。 在此试验中，Nusinersen 组中超过一半的儿童的 Hammersmith 功能运动量表扩展 (HFMSE) 评分从基线到第 15 个月至少增加了 3 分（即具有临床意义的改善），这并不常见在患有迟发性 SMA 的儿童中（Mercuri E. 等人，2018 年）。 该试验有一些局限性，未考虑成人形式的 SMA。 在试验中，16% 的入组儿童年龄在 6 岁或以上。 报告的结果与之前招募 15 岁以下儿童的开放标签研究的结果一致。 研究表明，Nusinersen 对患有 II 型或 III 型 SMA 的儿童人群有积极影响，这些人群比参加该试验的人群更广泛、更具异质性。 这就是为什么探索 Nusinersen 对 III 型和 IV 型的影响并让成年患者从这种新疗法中受益很重要。 为此，必须有有效的生物标志物来评估 Nusinersen 的疗效，因为鉴于其高昂的价格和高度侵入性的给药方式，它仍然存在一些争议。 在这种治疗评估的背景下，结果测量的选择非常重要。 此外，尽管在 SMA 发病机制方面取得了进展，但仍有未知因素可以解释患者疾病严重程度的差异。

“NH-SMA”项目旨在通过针对 III 型和 IV 型 SMA 的可靠且可操作的结果措施来填补空白。 在分析成像（脊柱和肌肉）、电生理学分析 (MUNIX) 的可靠性时，并评估 50 名患者队列的呼吸功能演变。 研究人员还将借此机会收集生物样本，以调查遗传标记并通过 QoL-gNMD 问卷评估患者的生活质量。 研究人员的目标是建立一个数据库，使我们能够通过研究疾病的自然史来评估一种新疗法对成年 SMA 患者的有效性。 研究人员在涉及多个中心的工作包中分发了各种专业知识。

这项研究的原创性在于它评估了 qMRI 和 MUNIX 的参数与血液生物标志物的相关性。 据我们所知，没有定量 MRI（脊柱和肌肉）生物标志物和/或电生理学（MUNIX 技术）突出显示用于跟踪成人形式的 III 型和 IV 型 SMA 的进展。 这项试点研究将允许识别疾病进展的预测标志物，并具有经过验证的、对变化敏感的相关测量工具，可用作未来治疗试验的终点。

主要目标是确定健康状况演变的潜在标记（临床、生物学、遗传、成像）。将在纳入后 6、12、18 和 24 个月评估健康演变。 要点是 24 个月的随访。 其他点将保留为次要点。

健康状况的演变将使用

• 临床检查：
• MFM-32（黄金标准，运动功能测量），RULM（修订的上肢模块）HFMSE（Hammersmith 功能性运动量表扩展），SMAFRS（脊髓性肌萎缩症功能评定量表）
• 肌肉力量评估 (QMT)
• 步速，30s坐立，爬4级楼梯
• 呼吸功能评估
• 生活质量、疼痛和疲劳评估：QoL-NMD-V1、EVA、EVN、FSS
• 图像：肌肉、脊柱和头颅 MRI
• 电生理检查
• 生物和生化分析：血液测试样本、NF 剂量、遗传学、蛋白质组学、生物样本库 目前用于确定患者状态的主要分析是临床检查，尤其是作为金标准的 MFM-32 评分、RULM 和评估的呼吸功能。 其他分析将带来补充数据。 他们与常规分析的比较将使我们能够看到是否有可能检测到患者状态的更细微变化。

次要目标是确定将要接受治疗的患者亚组中治疗反应的潜在标志物（临床、生物学、遗传学、影像学）。将在纳入后 6、12、18 和 24 个月评估治疗反应。

将评估治疗反应 本研究是一项多中心、前瞻性研究，对 100 名 18 至 70 岁且患有 III 型和 IV 型 SMA 的患者进行为期 24 个月的随访。

选择前瞻性研究最有可能实现目标。 计划在 D0、M6、M12、M18 和 M24 进行五次评估访问。 由于这种慢性疾病的变异性和进展速度，两年的随访是必要的。 这段时间也适用于更好地估计所研究的结果测量的临床意义差异。 因此，将进行为期 24 个月的随访，每年进行一次访问。 每年两次访视之间将通过电话完成一次访视间调查问卷，以便更定期地跟进疾病演变并最大限度地减少失访患者的数量。

将包括 100 名患者。 调查人员估计 70 人将能够独立行走，30 人坐在轮椅上。 大约 40 名 III 型患者将在 2 年的随访期间接受 Nusinersen 治疗，并且不会评估 SMA 的自然病程。

样本量将允许近似关于主要（健康状况演变）和次要（治疗反应）目标的相关奇数比。

该研究将评估 1) 健康状况演变的标志； 2）治疗反应。

将在纳入后 6、12、18 和 24 个月评估健康状况的演变。 健康状况将通过许多参数（临床检查、图像、电生理检查、生物和生化分析）进行测量。将在纳入后 6-12-18-和 24 个月评估治疗患者亚组的治疗反应。 将通过临床评分和生活质量的改善来评估治疗反应 III 型和 IV 型 SMA 疾病进展的预测性生物标志物将从基线到研究结束进行评估

预计这项研究将有助于确定定量的可靠标志物，从而更好地了解疾病进展以及更好的管理和患者随访。