Tulosmittaukset ja biomarkkerit spinaalisen lihasatrofian tyypin III/IV potilaiden ryhmässä (SMOB)

Spinaalinen lihasatrofia on autosomaalinen resessiivinen neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista selkäytimen motoristen hermosolujen rappeutuminen, luustolihasten surkastuminen ja yleinen heikkous. Se johtuu eloonjäämismoottorin neuroni 1:n (SMN1) -geenin homotsygoottisesta häiriöstä deleetion, konversion tai mutaation seurauksena. Spinaalinen lihasatrofia (SMA) on geneettinen sairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen lapsiin, mutta myös joihinkin aikuisiin. Motorinen hermosolujen menetys johtaa usein vakavaan lihasheikkouteen, jolloin sairastuneet imeväiset kuolevat ennen kuin he ovat saavuttaneet 2 vuoden iän. On tyyppejä I, II ja III, jotka vaikuttavat lapsiin, ja tyyppi IV, joka vaikuttaa aikuisiin. Tämän harvinaisen sairauden esiintyvyys on noin 1/30 000 synnytystä. Taudille on tyypillistä hitaasti etenevä monien vuosien ajan lievemmässä muodossa olevilla potilailla lihasheikkous.

SMA johtuu SMN1:n katoamisesta ja vähintään yhden erittäin homologisen SMN2:n kopion säilyttämisestä. Vaihtoehtoinen silmukointitapahtuma pre-mRNA:ssa, joka johtuu SMN2:sta, johtaa toiminnallisen SMN-proteiinin alhaisten tasojen tuotantoon. Sairauden alkaminen ja vakavuus ja siten tyyppi korreloivat pääasiassa SMN2-kopiomäärän (ja teoriassa SMN-proteiinitason) kanssa, mikä tarjoaa molekyyliperustan SMA:n eri alatyyppien luokittelulle. Tyypin III potilailla on 3-4 kopiota ja tyypin 4 potilailla yleensä 4 kopiota tai enemmän. Noin 30 %:lla potilaista on tyypin III SMA, joka ilmenee 18 kuukauden iän ja aikuisiän välillä. Määritelmän mukaan saavutetaan seisominen tai kävely ilman tukea, vaikka monet potilaat menettävät nämä kyvyt myöhemmin taudin edetessä (Zerres.K et al 1995). Potilailla on yleensä kaatumisoireita, portaiden kiipeämisvaikeuksia ja muita proksimaalisen heikkouden ja hengitysvajauksen oireita. Epänormaalit kävelyominaisuudet ovat yleisiä heikkouden kompensoimiseksi, ja monet potilaat voivat jatkaa kävelyä vakavasta heikkoudesta huolimatta. Jalkojen epämuodostumia voidaan havaita avohoidossa olevilla potilailla. Elinikä on normaali SMA-tyypin III tapauksessa. Jotkut SMA-luokitukset sisältävät ylimääräisen sairauden alatyypin jatkumon lievässä päässä. Tässä tapauksessa potilaat voidaan luokitella tyypin IV SMA:ksi. Tyypin IV potilaat, joiden osuus SMA:sta on alle 5 %, ovat avohoidossa ja heillä on SMA:n lievin muoto. Esiintyminen on hyvin samanlainen kuin tyyppi III ja erottuu vain myöhemmästä aikuisiän alkamisesta (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Vaikka tyypin IV puhkeamista ei ole selkeästi määritelty, sen katsotaan usein alkavan 30-vuotiaana tai myöhemmin. Myöhään alkaneiden SMA-tyyppien IIIb ja IV huomattavan hidas etenemisnopeus korostaa, että kliinisissä tutkimuksissa tarvitaan herkempiä työkaluja lihasvoiman seurantaan.

Toiminnallisen tilan dokumentointi SMA:ssa on tärkeää, koska kaikilla potilailla on rajoituksia päivittäisessä toiminnassa ja säilyttäminen tai parantaminen on farmakologisten toimenpiteiden tavoitteena. Siitä huolimatta tarkasti suunniteltu tuki, kuntouttava ja palliatiivinen hoito voi osittain vähentää sairaustaakkaa ja muuttaa luonnollista historiaa. Hoito on suunniteltu käsittelemään lihasheikkouden primaarisia ja toissijaisia ​​vaikutuksia, ja siihen tulisi kuulua keuhkokomplikaatioiden hallinta, ravitsemus- ja maha-suolikanavan tuki, ortopedinen hoito, kuntouttavat toimenpiteet ja loppuelämän hoito. SMA:n hoitostandardit on vahvistettu, mutta tässä suhteessa tarvitaan parempia ja tarkempia direktiivejä (Wang CH et al 2007). On tärkeää ymmärtää SMA:n odotettu luonnollinen historia riskien ennakoimiseksi ja kerrostamiseksi, toiminnan seuraamiseksi asianmukaisin toimenpitein, sopivien hoitovaihtoehtojen määrittämiseksi ja oikea-aikaisten toimenpiteiden toteuttamiseksi. Ennakoiva hoito ja hoitopäätöksenteko hoitotiimin ja perheen kesken ovat äärimmäisen tärkeitä. Prekliininen kehitys SMA-kentällä on ollut nopeaa sen jälkeen, kun SMN1 tunnistettiin vastuulliseksi geeniksi vuonna 1995 ja ensimmäisen hiirimallin luomisesta vuonna 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

SMA:ssa on suoritettu useita kliinisiä terapeuttisia tutkimuksia tuloksetta. Ensimmäiset erittäin menestyneet SMA:n hiirimalleissa tehdyt hoidot julkaistiin vuonna 2010, kun geeniterapiaa käytettiin korvaamaan SMN1-geeni (Foust KD et al, 2010). Myöhemmin vaiheen 1 koe suoritettiin käyttämällä systeemistä annettua AAV9-geeniterapiaa korvaamaan SMN1 pikkulapsilla SMA tyypin I kanssa. Yksi suonensisäinen adeno-assosioituneen virusvektorin infuusio, joka sisälsi SMN:ää koodaavan DNA:n, johti pidempään eloonjäämiseen, ylivoimaiseen motoristen virstanpylväiden saavuttamiseen ja parempaan motoriseen toimintaan kuin historiallisissa kohorteissa (Mendell. R et al, 2017). Äskettäin sellaisten antisense-oligonukleotidihoitojen kehittäminen, jotka voivat muuttaa SMN2:n silmukointia sisältämään eksonin 7 ja tuottamaan lisääntyneitä määriä täyspitkää SMN-proteiinia, on osoittanut lupaavia tuloksia. Nusinersen on antisense-oligonukleotidi. Se on kehitetty spinaalisen lihasatrofian (SMA) hoitoon. CHERISH-tutkimuksessa lasten, joilla oli myöhemmin SMA:n kulku, havaittiin merkittävää motorisen toiminnan paranemista Nusinersen-hoidolla verrattuna valetoimenpiteeseen. Henkilöt, joilla on myöhempi SMA, ja heidän omaishoitajansa ilmoittivat, että heidän nykyisen tilansa vakauttaminen vastaisi heidän terapeuttisia odotuksiaan ja olisi kliinisesti merkityksellinen vastaus. Tässä tutkimuksessa, kuten ENDEAR-tutkimuksessa, joka koski infantiilia alkavaa SMA:ta (todennäköisimmin luokitellaan SMA-tyyppi 1), he havaitsivat, että Nusinersen pystyi tuottamaan merkittäviä muutoksia SMA:n kliiniseen kulumiseen. Tässä tutkimuksessa yli puolella Nusinersen-ryhmän lapsista Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) -pistemäärä nousi lähtötasosta 15 kuukauteen vähintään 3 pisteellä (eli kliinisesti merkittävä parannus), mikä on harvinaista. lasten keskuudessa, joilla on myöhemmin alkanut SMA (Mercuri E. et al, 2018). Tällä tutkimuksella oli joitain rajoituksia, aikuisille tarkoitettua SMA:ta ei otettu huomioon. Kokeessa 16 % tutkimukseen osallistuneista lapsista oli 6-vuotiaita tai vanhempia. Raportoidut tulokset ovat yhdenmukaisia ​​aikaisempien avoimien tutkimusten tulosten kanssa, joihin otettiin mukaan enintään 15-vuotiaita lapsia. Tutkimukset osoittivat, että Nusinersenillä oli positiivisia vaikutuksia lapsipopulaatioihin, joilla oli SMA tyyppi II tai III ja jotka olivat laajempia ja heterogeenisempia kuin tähän tutkimukseen osallistuva väestö. Siksi on tärkeää tutkia Nusinersenin vaikutuksia tyyppiin III ja IV ja antaa aikuisten potilaiden hyötyä tästä uudesta hoidosta. Tätä varten on välttämätöntä saada tehokkaat biomarkkerit Nusinersenin tehokkuuden arvioimiseksi, koska se on edelleen jonkin verran kiistanalainen sen korkean hinnan ja erittäin invasiivisen annon vuoksi. Tässä terapeuttisessa arvioinnissa tulosmittareiden valinnalla oli suuri merkitys. Lisäksi, vaikka SMA:n patogeneesissä on edistytty, on edelleen tuntemattomia tekijöitä, jotka voisivat selittää taudin vaikeusasteen vaihtelua potilaiden välillä.

"NH-SMA" -hankkeella pyritään täyttämään aukko luotettavilla ja toimivilla tulostoimenpiteillä tyypin III ja IV SMA:n osalta. Analysoitaessa luotettavuutta kuvantamisessa (selkäydin ja lihakset), sähköfysiologinen analyysi (MUNIX) ja arvioida hengitystoiminnan kehitystä 50 potilaan kohortissa. Tutkijat myös hyödyntäisivät tilaisuuden kerätä biologisia näytteitä geneettisten markkerien tutkimiseksi ja potilaiden elämänlaadun arvioimiseksi QoL-gNMD-kyselylomakkeella. Tutkijoiden tavoitteena on rakentaa tietokanta, jonka avulla voimme arvioida uuden hoidon tehokkuutta aikuisille SMA-potilaille taudin luonnollista historiaa tutkimalla. Tutkijat ovat jakaneet erilaista asiantuntemusta Work Packagessa, jossa on mukana useita keskuksia.

Tämä tutkimus on omaperäinen siinä mielessä, että se arvioi qMRI- ja MUNIX-parametreja korrelaatiossa veren biomarkkerien kanssa. Tietojemme mukaan ei ole olemassa kvantitatiivisia MRI- (selkärangan ja lihaskudoksen) biomarkkereita ja/tai sähköfysiologisia (MUNIX-tekniikka) korostettuja SMA-tyypin III ja IV aikuismuodon etenemisen seurantaa. Tämä pilottitutkimus mahdollistaisi taudin etenemisen ennustavien merkkien tunnistamisen ja validoidun, muutoksille herkän mittaustyökalun ja asiaankuuluvan mittaustyökalun, jota voitaisiin käyttää päätepisteinä tulevissa terapeuttisissa tutkimuksissa.

Ensisijaisena tavoitteena on tunnistaa terveydentilan kehityksen mahdolliset markkerit (kliiniset, biologiset, geneettiset, kuvantaminen). Terveyden kehitystä arvioidaan 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua sisällyttämisestä. Ensisijainen kohta on 24 kuukauden seuranta. Muut pisteet säilytetään toissijaisina pisteinä.

Terveydentilan kehitystä arvioidaan käyttämällä

• Kliininen tutkimus:
• MFM-32 (kultastandardi, moottoritoimintojen mitta), RULM (uudistettu yläraajojen moduuli) HFMSE (laajennettu Hammersmithin toiminnallinen moottoriasteikko), SMAFRS (spinal lihasatrofian toiminnallinen arviointiasteikko)
• Lihasvoiman arviointi (QMT)
• askelnopeus, 30s istua seisomaan, kiivetä 4 portaita
• Hengityselinten toimintojen arviointi
• Elämänlaadun, kivun ja väsymyksen arviointi: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Kuvat: Lihasten, selkärangan ja kallon MRI
• Elektrofysiologinen tutkimus
• Biologiset ja biokemialliset analyysit: verikoenäytteet, NF-annostus, genetiikka, proteomiikka, biopankkitoiminta Tällä hetkellä potilaan tilan määrittämiseen käytetyt pääasialliset analyysit ovat kliininen tutkimus, erityisesti MFM-32-pistemäärä, joka on kultastandardi, RULM ja arviointi hengityselinten toiminnoista. Muut analyysit tuovat lisätietoa. Niiden vertailu tavallisiin analyyseihin antaa meille mahdollisuuden nähdä, onko mahdollista havaita hienovaraisempia muutoksia potilaan tilassa.

Toissijaisina tavoitteina on tunnistaa mahdolliset hoitovasteen markkerit (kliiniset, biologiset, geneettiset, kuvantaminen) hoidettavien potilaiden alaryhmässä. Hoitovaste arvioidaan 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua sisällyttämisestä.

Hoitovaste arvioidaan. Tämä tutkimus on monikeskustutkimus, jossa seurataan 24 kuukauden ajan 100 18–70-vuotiaan potilaan kohorttia, jotka kärsivät tyypin III ja IV SMA:sta.

Prospektiivisen tutkimuksen valinta todennäköisimmin täyttää tavoitteet. Viisi arviointikäyntiä suunnitellaan kohdille D0, M6, M12, M18 ja M24. Kahden vuoden seuranta on tarpeen tämän kroonisen sairauden vaihtelevuuden ja etenemisnopeuden vuoksi. Tämä ajanjakso on myös tarkoituksenmukainen arvioimaan paremmin tutkittujen tulosmittausten kliinisesti merkityksellistä eroa. Näin ollen 24 kuukauden seuranta suoritetaan käynnin kera joka vuosi. Käyntien välinen kyselylomake täytetään puhelimitse kerran vuodessa kahden käynnin välillä, jotta sairauden kehittymistä voidaan seurata säännöllisemmin ja minimoida seurantaan menetettyjen potilaiden määrä.

Mukana on 100 potilasta. Tutkijat arvioivat, että yli 70 pystyy kävelemään itsenäisesti ja 30 pyörätuolissa. Noin 40 tyypin III potilasta hoidetaan Nusinersenillä kahden vuoden seurannan aikana, eikä heiltä arvioida SMA:n luonnollista historiaa.

Otoskoon avulla voidaan arvioida asiaankuuluvat parittomat suhteet ensisijaisen (terveydentilan kehitys) ja toissijaisen (hoitovasteen) tavoitteiden suhteen.

Tutkimuksessa arvioidaan 1) terveydentilan kehityksen markkereita; 2) hoitovaste.

Terveydentilan kehitys arvioidaan 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua sisällyttämisestä. Terveydentilaa mitataan useista parametreistä (kliininen tutkimus, kuvat, elektrofysiologinen tutkimus Biologiset ja biokemialliset analyysit). Hoitovastetta arvioidaan hoidettujen potilaiden alaryhmässä 6-12-18 ja 24 kuukauden kuluttua inkluusiosta. Hoitovaste arvioidaan parantamalla kliinisiä pisteitä ja elämänlaatua. Tyypin III ja IV SMA:n taudin etenemisen ennustavat biomarkkerit arvioidaan lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun asti.

Tämän tutkimuksen odotetaan auttavan tunnistamaan kvantitatiivisia luotettavia markkereita, jotka mahdollistavat paremman käsityksen taudin etenemisestä ja paremman hoidon ja potilaan seurannan.