脊髄性筋萎縮症タイプ III/IV 患者のコホートにおけるアウトカム測定値とバイオマーカー (SMOB)

脊髄性筋萎縮症は常染色体劣性神経変性疾患で、脊髄運動ニューロンの変性、骨格筋の萎縮、および全身の衰弱を特徴とします。 これは、欠失、変換、または突然変異による生存運動ニューロン 1 (SMN1) 遺伝子のホモ接合性破壊によって引き起こされます。 脊髄性筋萎縮症 (SMA) は、主に子供だけでなく一部の成人にも影響を与える遺伝性疾患です。 運動ニューロンの喪失は、多くの場合、重度の筋力低下を引き起こし、影響を受けた乳児は 2 歳に達する前に死亡します。 小児に発症するⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型と、成人に発症するⅣ型があります。 このまれな疾患の有病率は、出生数の約 1/30 000 です。この疾患の特徴は、軽度の患者で長年にわたってゆっくりと進行する筋力低下です。

SMA は、SMN1 の喪失と、相同性の高い SMN2 の少なくとも 1 つのコピーの保持によって引き起こされます。 SMN2 から生じる pre-mRNA の選択的スプライシング イベントにより、機能的な SMN タンパク質が低レベルで産生されます。 疾患の発症と重症度、したがってタイプは、主に SMN2 コピー数 (および理論的には SMN タンパク質レベル) と相関し、SMA のさまざまなサブタイプの分類の分子基盤を提供します。 タイプ III の患者は 3 ～ 4 コピー、タイプ 4 の患者は通常 4 コピー以上を持っています。 患者の約 30% が III 型 SMA で、生後 18 か月から成人期の間に発症します。 多くの患者は病気の進行に伴いこれらの能力を失いますが、定義上、サポートなしで立ったり歩いたりすることができます (Zerres.K et al 1995)。 患者は通常、転倒の症状、階段の上り下りの困難、近位筋力低下および呼吸障害のその他の特徴を呈します。 衰弱を補うために異常な歩行特性が一般的であり、多くの患者は重度の衰弱にもかかわらず歩行を続けることができます. 足の変形は、外来患者に見られることがあります。 SMA タイプ III の寿命は正常です。 SMA のいくつかの分類には、連続体の軽度の終わりに追加の疾患サブタイプが含まれます。 この場合、患者は IV 型 SMA に分類されます。 SMA の 5% 未満に相当する IV 型の患者は歩行可能であり、SMA の最も軽度の形態です。 症状は III 型に非常に似ており、成人期の後期発症でのみ区別されます (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008)。 IV型の発症は明確に定義されていませんが、多くの場合、30歳以降と考えられています。 遅発性 SMA IIIb 型および IV 型の進行速度が著しく遅いことは、臨床試験で筋力を監視するために、より感度の高いツールが必要であることを強調しています。

SMA の機能状態を文書化することは重要です。なぜなら、すべての患者が日常機能に制限を示しており、保存または改善が薬理学的介入の目標であるからです。 とにかく、正確に設計された支持的、リハビリテーション、および緩和ケアは、部分的に病気の負担を軽減し、自然経過を変えることができます. 治療は、筋力低下の一次的および二次的影響に対処するように設計されており、肺合併症の管理、栄養および胃腸のサポート、整形外科的ケア、リハビリテーション介入、および終末期ケアを含める必要があります。 SMA の治療基準は確立されていますが、この点に関して改善された、より具体的な指示が必要です (Wang CH et al 2007)。 リスクを予測して層別化し、適切な手段で機能を監視し、適切な治療オプションを決定し、タイムリーな介入を行うには、SMA の予想される自然経過を理解することが重要です。 治療チームと家族による積極的なケアと治療の意思決定が最も重要です。 1995 年に SMN1 が原因遺伝子として同定され、2000 年に最初のマウスモデルが作成されて以来、SMA 分野における前臨床の進歩は急速に進んでいます (Hsieh-Li HM et al, 2000)。

いくつかの臨床治療試験が SMA で実施されてきましたが、成功していません。 SMA のマウスモデルで最初の非常に成功した治療法は、SMN1 遺伝子を置き換える遺伝子治療を使用して 2010 年に発表されました (Foust KD et al, 2010)。 その後、全身送達された AAV9 遺伝子治療を使用して、乳児の SMN1 を SMA タイプ I に置き換える第 1 相試験が実施されました。 SMN をコードする DNA を含むアデノ随伴ウイルスベクターの単回静脈内注入は、歴史的なコホートよりも長い生存、運動マイルストーンの優れた達成、およびより良い運動機能をもたらしました (Mendell. R ら、2017)。 最近では、エクソン 7 を含むように SMN2 スプライシングを変更し、完全長の SMN タンパク質の量を増加させることができるアンチセンス オリゴヌクレオチド療法の開発により、有望な結果が示されています。 ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドです。 脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療のために開発されました。 CHERISH 試験では、遅発性 SMA の子供たちの間で、ヌシネルセン治療により、偽手術と比較して運動機能の有意な改善が観察されました。 遅発性 SMA 患者とその介護者は、現在の状態を安定させることで治療上の期待が満たされ、臨床的に意味のある反応が得られることを示しました。 この試験では、乳児発症 SMA (SMA タイプ 1 に分類される可能性が最も高い) の ENDEAR 試験と同様に、Nusinersen が SMA の臨床経過に意味のある変化をもたらす能力があることがわかりました。 この試験では、Nusinersen グループの子供たちの半数以上がベースラインから 15 か月までに Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) スコアで少なくとも 3 ポイントの増加 (つまり、臨床的に意味のある改善) を示しましたが、これは珍しいことです。遅発性SMAの子供の間で（Mercuri E. et al、2018）。 この試験にはいくつかの制限があり、成人型の SMA は考慮されませんでした。 この試験では、登録された子供の 16% が 6 歳以上でした。 報告された結果は、15 歳までの子供を登録した以前の非盲検研究の結果と一致しています。 これらの研究は、ヌシネルセンが、この試験に登録された集団よりも広く、より異質な SMA タイプ II または III の小児集団にプラスの効果をもたらすことを示しました。 そのため、III型およびIV型に対するヌシネルセンの効果を調査し、成人患者がこの新しい治療法から恩恵を受けることができるようにすることが重要です. そのためには、ヌシネルセンの有効性を評価するための効率的なバイオマーカーを用意することが不可欠です。これは、価格が高く、侵襲性の高い投与であることを考えると、依然として議論の余地があるためです。 この治療的評価の文脈では、アウトカム指標の選択が非常に重要でした。 さらに、SMA の病因については進歩が見られますが、患者間の疾患の重症度のばらつきを説明できる未知の要因がまだあります。

「NH-SMA」プロジェクトは、III 型および IV 型 SMA の信頼できる運用上の結果測定でギャップを埋めることに貢献することを目的としています。 イメージング (脊髄および筋肉)、電気生理学分析 (MUNIX) の信頼性を分析し、50 人の患者のコホートの呼吸機能の進化を評価します。 研究者はまた、遺伝子マーカーを調査し、QoL-gNMD アンケートによって患者の生活の質を評価するために、生物学的サンプルを収集する機会を利用します。 研究者は、疾患の自然経過を研究することにより、成人 SMA 患者に対する新しい治療法の有効性を評価できるようにするデータベースを構築することを目指しています。 調査員は、複数のセンターが関与するワークパッケージでさまざまな専門知識を配布しました。

この研究は、qMRI と MUNIX のパラメーターを血液バイオマーカーと相関させて評価するという点で独創的です。 私たちの知る限りでは、SMA タイプ III および IV の成人型の進行を追跡するために強調された定量的 MRI (脊髄および筋肉) バイオマーカーおよび/または電気生理学的 (MUNIX 技術) はありません。 このパイロット研究により、疾患の進行の予測マーカーの特定が可能になり、将来の治療試験でエンドポイントとして使用できる変化に敏感で関連する測定ツールが検証されます。

主な目的は、健康状態の進化の潜在的なマーカー (臨床、生物学、遺伝、画像) を特定することです。健康の進化は、組み込み後 6、12、18、および 24 か月で評価されます。 一番のポイントは24ヶ月のフォローアップです。 他のポイントはセカンダリ ポイントとして保持されます。

健康状態の変化は、以下を使用して評価されます

• 臨床検査：
• MFM-32 (ゴールド スタンダード、運動機能測定)、RULM (改訂上肢モジュール) HFMSE (拡張ハマースミス機能運動尺度)、SMAFRS (脊髄性筋萎縮症機能評価尺度)
• 筋力評価（QMT）
• 歩行速度、30 秒の立ち上がり、4 段の階段の昇り降り
• 呼吸機能の評価
• 生活の質、痛み、疲労の評価: QoL-NMD-V1、EVA、EVN、FSS
• 画像: 筋肉、脊髄、頭蓋の MRI
• 電気生理学的検査
• 生物学的および生化学的分析: 血液検査サンプル、NF 投与量、遺伝学、プロテオミクス、バイオバンキング 患者の状態を判断するために現在使用されている主な分析は、臨床検査、特にゴールド スタンダードである MFM-32 スコア、RULM および評価です。呼吸機能の。 他の分析は補足データをもたらします。 通常の分析との比較により、患者の状態のより微妙な変化を検出できるかどうかを確認できます。

二次的な目的は、治療を受ける患者のサブグループにおける治療反応の潜在的なマーカー（臨床、生物学、遺伝子、画像）を特定することです。治療反応は、組み入れ後6、12、18、および24か月で評価されます。

治療効果を評価する この研究は、18 歳から 70 歳までのタイプ III および IV SMA に苦しむ 100 人の患者のコホートを 24 か月間追跡する多施設前向き研究です。

前向き研究の選択は、目的を達成する可能性が最も高い. D0、M6、M12、M18、M24 で 5 回の評価訪問が計画されています。 この慢性疾患の変動性と進行速度のため、2 年間の追跡調査が必要です。 この期間は、研究された結果測定値の臨床的に意味のある違いをより適切に推定するためにも割り当てられます。 したがって、1 年ごとの訪問で 24 か月のフォローアップが行われます。 疾患の進行をより定期的にフォローアップし、フォローアップで失われる患者の数を最小限に抑えるために、年に1回、2回の訪問の間に訪問間のアンケートに電話で記入します。

100人の患者が含まれます。 調査員は、70 人以上が自力で歩けるようになり、30 人が車椅子で歩けるようになると推定しています。 約 40 人のタイプ III の患者は、2 年間の追跡期間中にヌシネルセンで治療され、SMA の自然史については評価されません。

サンプルサイズにより、一次 (健康状態の進展) および二次 (治療反応) の目的に関する適切なオッズ比を概算できます。

この研究では、1) 健康状態の変化のマーカーを評価します。 2) 治療反応。

健康状態の変化は、組み入れ後 6、12、18、および 24 か月で評価されます。 健康状態は、多くのパラメーター（臨床検査、画像、電気生理学的検査、生物学的および生化学的分析）から測定されます。 反応治療は、臨床スコアと生活の質の改善を通じて評価されます III型およびIV型SMAの疾患進行の予測バイオマーカーは、ベースラインから研究の終わりまで評価されます

この研究は、病気の進行をよりよく理解し、より良い管理と患者のフォローアップを可能にする定量的で信頼できるマーカーを特定するのに役立つことが期待されています.