Показатели результатов и биомаркеры в когорте пациентов со спинальной мышечной атрофией III/IV типа (SMOB)

Спинальная мышечная атрофия — аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией мотонейронов спинного мозга, атрофией скелетных мышц и общей слабостью. Это вызвано гомозиготным нарушением гена выживающего двигательного нейрона 1 (SMN1) путем делеции, преобразования или мутации. Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это генетическое заболевание, поражающее в основном детей, но также и некоторых взрослых. Потеря двигательных нейронов часто приводит к тяжелой мышечной слабости, в результате чего пораженные младенцы умирают до достижения ими 2-летнего возраста. Существуют типы I, II и III, поражающие детей, и тип IV, поражающий взрослых. Распространенность этого редкого заболевания составляет около 1/30 000 новорожденных. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью в течение многих лет у пациентов с более легкой формой.

СМА вызывается потерей SMN1 и сохранением как минимум 1 копии высоко гомологичного SMN2. Событие альтернативного сплайсинга в пре-мРНК, возникающее из SMN2, приводит к продукции низких уровней функционального белка SMN. Начало и тяжесть заболевания и, следовательно, тип коррелируют в основном с количеством копий SMN2 (и теоретически с уровнем белка SMN), обеспечивая молекулярную основу для классификации различных подтипов СМА. У пациентов с типом III имеется 3-4 копии, а у пациентов с типом 4 обычно 4 копии и более. Около 30% пациентов имеют СМА III типа, которая связана с началом в возрасте от 18 месяцев до зрелого возраста. По определению можно стоять или ходить без поддержки, хотя многие пациенты теряют эти способности позже по мере прогрессирования заболевания (Zerres.K et al 1995). Пациенты обычно обращаются с симптомами падений, трудностями при подъеме по лестнице и другими признаками проксимальной слабости и дефицита дыхания. Ненормальные характеристики походки являются общими для компенсации слабости, и многие пациенты могут продолжать передвигаться, несмотря на сильную слабость. Деформация стопы может наблюдаться у амбулаторных больных. Продолжительность жизни при СМА III типа нормальная. Некоторые классификации СМА включают дополнительный подтип заболевания в конце континуума. В этом случае пациенты могут быть классифицированы как имеющие СМА IV типа. Пациенты с типом IV, составляющие менее 5% СМА, являются амбулаторными и имеют самую легкую форму СМА. Проявление очень похоже на тип III и отличается только более поздним началом во взрослом возрасте (Zerres K. et al, 1995, Piepers S. et al, 2008). Хотя начало типа IV четко не определено, его часто считают наступающим в возрасте 30 лет или позже. Удивительно низкая скорость прогрессирования СМА IIIb и IV типов с поздним началом подчеркивает необходимость более чувствительных инструментов для мониторинга мышечной силы в клинических испытаниях.

Документирование функционального статуса при СМА имеет важное значение, поскольку у всех пациентов наблюдаются ограничения в повседневном функционировании, и сохранение или улучшение состояния является целью фармакологического вмешательства. Тем не менее, точно разработанная поддерживающая, реабилитационная и паллиативная помощь может частично уменьшить бремя болезни и изменить естественное течение болезни. Лечение предназначено для устранения первичных и вторичных последствий мышечной слабости и должно включать лечение легочных осложнений, пищевую и желудочно-кишечную поддержку, ортопедическую помощь, реабилитационные вмешательства и уход в конце жизни. Стандарты лечения СМА установлены, но в этом отношении необходимы улучшенные и более конкретные директивы (Wang CH et al 2007). Важно понимать ожидаемое естественное течение СМА, чтобы предвидеть и стратифицировать риск, контролировать функцию с помощью соответствующих мер, определять подходящие варианты лечения и проводить своевременное вмешательство. Упреждающий уход и принятие решений лечащей командой и семьей имеют первостепенное значение. Доклинический прогресс в области СМА был быстрым с момента идентификации SMN1 как ответственного гена в 1995 г. и создания первой мышиной модели в 2000 г. (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Несколько клинических терапевтических испытаний были проведены при СМА без успеха. Первые очень успешные методы лечения СМА у мышей были опубликованы в 2010 году с использованием генной терапии для замены гена SMN1 (Foust KD et al, 2010). Позже было проведено испытание фазы 1 с использованием системной генной терапии AAV9 для замены SMN1 у детей со СМА I типа. Однократное внутривенное вливание аденоассоциированного вирусного вектора, содержащего ДНК, кодирующую SMN, приводило к более длительному выживанию, лучшему достижению двигательных вех и лучшей двигательной функции, чем в когортах, имевших место в прошлом (Mendell. Р и др., 2017). Совсем недавно разработка антисмысловых олигонуклеотидных терапий, которые могут модифицировать сплайсинг SMN2, чтобы включить экзон 7 и продуцировать повышенное количество полноразмерного белка SMN, показала многообещающие результаты. Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид. Он был разработан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). В исследовании CHERISH среди детей с более поздним началом СМА наблюдалось значительное улучшение двигательной функции при лечении Нусинерсеном по сравнению с ложной процедурой. Лица с поздним началом СМА и лица, осуществляющие уход за ними, указали, что стабилизация их текущего состояния будет соответствовать их терапевтическим ожиданиям и представляет собой клинически значимый ответ. В этом исследовании, как и в исследовании ENDEAR для СМА с инфантильным началом (наиболее вероятно, что она будет классифицирована как СМА типа 1), они обнаружили, что Нусинерсен обладает способностью вызывать значимые изменения в клиническом течении СМА. В этом исследовании более чем у половины детей в группе Нусинерсена было увеличение по сравнению с исходным уровнем до 15-го месяца оценки по расширенной функциональной моторной шкале Хаммерсмита (HFMSE) не менее чем на 3 балла (т. е. клинически значимое улучшение), что является редкостью. среди детей с поздним СМА (Mercuri E. et al, 2018). Это исследование имело некоторые ограничения, взрослая форма СМА не рассматривалась. В исследовании 16% детей, включенных в исследование, были в возрасте 6 лет и старше. Представленные результаты согласуются с результатами предыдущих открытых исследований, в которых участвовали дети в возрасте до 15 лет. Исследования показали, что Нусинерсен оказывает положительное влияние на популяции детей со СМА типа II или III, которые были более широкими и гетерогенными, чем популяция, включенная в это исследование. Вот почему важно изучить влияние Нусинерсена на тип III и IV и позволить взрослым пациентам получить пользу от этой новой терапии. Для этого важно иметь эффективные биомаркеры для оценки эффективности Нусинерсена, поскольку он остается несколько спорным, учитывая его высокую цену и его высокоинвазивное введение. В этом контексте терапевтической оценки большое значение имел выбор показателей исхода. Более того, хотя в патогенезе СМА были достигнуты успехи, все еще остаются неизвестные факторы, которые могли бы объяснить вариабельность тяжести заболевания у пациентов.

Проект «NH-SMA» призван заполнить пробел надежными и оперативными показателями результатов для СМА III и IV типов. При анализе надежности визуализации (позвоночной и мышечной), анализе электрофизиологии (MUNIX) и оценке эволюции дыхательной функции для когорты 50 пациентов. Исследователи также воспользуются возможностью собрать биологические образцы для исследования генетических маркеров и оценки качества жизни пациентов с помощью опросника QoL-gNMD. Исследователи стремятся создать базу данных, которая позволит нам оценить эффективность новой терапии для взрослых пациентов со СМА путем изучения естественного течения болезни. Исследователи распределили различную экспертизу в Work Package, где задействовано несколько центров.

Данное исследование оригинально тем, что в нем оцениваются параметры кМРТ и MUNIX в корреляции с биомаркерами крови. Насколько нам известно, не существует количественных МРТ (спинальных и мышечных) биомаркеров и/или электрофизиологических (метод MUNIX), выделенных для отслеживания прогрессирования взрослой формы СМА типа III и IV. Это пилотное исследование позволит идентифицировать прогностические маркеры прогрессирования заболевания и получить проверенные, чувствительные к изменениям и соответствующие инструменты измерения, которые можно будет использовать в качестве конечных точек в будущих терапевтических испытаниях.

Основная цель состоит в том, чтобы определить потенциальные маркеры (клинические, биологические, генетические, визуализирующие) эволюции состояния здоровья. Эволюция здоровья будет оцениваться через 6, 12, 18 и 24 месяца после включения. Основным моментом является 24-месячное наблюдение. Остальные точки будут сохранены как второстепенные.

Эволюция состояния здоровья будет оцениваться с помощью

• Клиническое обследование:
• MFM-32 (золотой стандарт, измерение двигательной функции), RULM (пересмотренный модуль верхних конечностей), HFMSE (расширенная шкала функциональной моторики Хаммерсмита), SMAFRS (шкала функциональной оценки спинальной мышечной атрофии)
• Оценка мышечной силы (QMT)
• скорость ходьбы, 30 с, сесть, встать, подняться на 4 ступеньки
• Оценка дыхательных функций
• Оценка качества жизни, боли и усталости: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Изображения: МРТ мышц, позвоночника и черепа
• Электрофизиологическое исследование
• Биологические и биохимические анализы: образцы крови, дозировка NF, генетика, протеомика, биобанкинг. Основными анализами, используемыми в настоящее время для определения состояния пациента, являются клиническое обследование, особенно балл MFM-32, который является золотым стандартом, RULM и оценка дыхательных функций. Другие анализы дадут дополнительные данные. Их сравнение с обычными анализами позволит увидеть, можно ли обнаружить более тонкие изменения в состоянии пациента.

Второстепенными целями являются определение потенциальных маркеров (клинических, биологических, генетических, визуализирующих) ответа на лечение в подгруппе пациентов, которые будут лечиться. Ответ на лечение будет оцениваться через 6, 12, 18 и 24 месяца после включения.

Ответ на лечение будет оцениваться Это исследование представляет собой многоцентровое проспективное исследование, в ходе которого в течение 24 месяцев будет наблюдаться когорта из 100 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, страдающих СМА III и IV типов.

Выбор проспективного исследования, скорее всего, позволит достичь поставленных целей. Запланировано пять оценочных визитов на D0, M6, M12, M18 и M24. Необходимо двухлетнее наблюдение из-за изменчивости и скорости прогрессирования этого хронического заболевания. Этот период также подходит для лучшей оценки клинически значимой разницы изучаемых показателей исхода. Таким образом, будет проводиться 24-месячное наблюдение с посещением каждые один год. Анкета между визитами будет заполняться по телефону один раз в год между 2 визитами, чтобы иметь более регулярное наблюдение за развитием заболевания и минимизировать количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения.

Будет включено 100 пациентов. По оценкам исследователей, более 70 человек смогут ходить самостоятельно и 30 - в инвалидных колясках. Около 40 пациентов с типом III будут получать Нусинерсен в течение 2 лет наблюдения, и у них не будет оцениваться естественное течение СМА.

Размер выборки позволит аппроксимировать соответствующие отношения шансов в отношении основной (эволюция состояния здоровья) и вторичной (ответ на лечение) целей.

В исследовании будут оцениваться маркеры 1) эволюции состояния здоровья; 2) ответ на лечение.

Эволюция состояния здоровья будет оцениваться через 6, 12, 18 и 24 месяца после включения. Состояние здоровья будет оцениваться по многим параметрам (клиническое обследование, изображения, электрофизиологическое исследование, биологический и биохимический анализы). Ответ на лечение будет оцениваться в подгруппе пролеченных пациентов через 6, 12, 18 и 24 месяца после включения. Ответ на лечение будет оцениваться по улучшению клинических показателей и качества жизни Прогностические биомаркеры прогрессирования заболевания СМА III и IV типа будут оцениваться от исходного уровня до конца исследования.

Ожидается, что это исследование поможет определить количественные надежные маркеры, которые позволят лучше понять прогрессирование заболевания и улучшить лечение и последующее наблюдение за пациентами.