Výsledky měření a biomarkery u kohorty pacientů se spinální svalovou atrofií typu III/IV (SMOB)

Spinální svalová atrofie je autozomálně recesivní neurodegenerativní onemocnění charakterizované degenerací motorických neuronů míchy, atrofií kosterních svalů a celkovou slabostí. Je způsobena homozygotním narušením genu přežití motorického neuronu 1 (SMN1) delecí, konverzí nebo mutací. Spinální svalová atrofie (SMA) je genetické onemocnění, které postihuje většinou děti, ale i některé dospělé. Ztráta motorických neuronů často vede k těžké svalové slabosti, která způsobí, že postižené děti zemřou před dosažením 2 let věku. Existují typy I, II a III, které postihují děti, a typ IV, který postihuje dospělé. Prevalence tohoto vzácného onemocnění se pohybuje kolem 1/30 000 narozených. Onemocnění je charakterizováno pomalu progredující svalovou slabostí po mnoho let u pacientů s lehčí formou.

SMA je způsobena ztrátou SMN1 a zachováním alespoň 1 kopie vysoce homologní SMN2. Alternativní sestřih v pre-mRNA pocházející z SMN2 vede k produkci nízkých hladin funkčního proteinu SMN. Nástup a závažnost onemocnění, a tedy i typ, koreluje hlavně s počtem kopií SMN2 (a teoreticky s hladinou proteinu SMN), což poskytuje molekulární základ pro klasifikaci různých podtypů SMA. Pacienti typu III mají 3-4 kopie a pacienti s typem 4 mají obvykle 4 kopie nebo více. Asi 30 % pacientů má SMA typu III, který je spojen s nástupem mezi 18. měsícem a dospělostí. Podle definice je dosaženo stoje nebo chůze bez opory, ačkoli mnoho pacientů tyto schopnosti později s progresí onemocnění ztrácí (Zerres.K et al 1995). U pacientů se obvykle objevují příznaky pádů, potíže se zdoláváním schodů a další rysy proximální slabosti a dechového deficitu. Abnormální charakteristiky chůze jsou běžné, aby se kompenzovala slabost, a mnoho pacientů je schopno pokračovat v chůzi i přes silnou slabost. U ambulantních pacientů může být pozorována deformace chodidla. Délka života je u SMA typu III normální. Některé klasifikace SMA zahrnují další podtyp onemocnění na mírném konci kontinua. V tomto případě mohou být pacienti klasifikováni jako pacienti s SMA typu IV. Pacienti s typem IV, představujícím méně než 5 % SMA, jsou ambulantní a mají nejlehčí formu SMA. Prezentace je velmi podobná typu III a odlišuje se pouze pozdějším nástupem během dospělosti (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Ačkoli nástup typu IV není jasně definován, často se za něj považuje věk 30 nebo později. Pozoruhodně pomalá rychlost progrese pozdního nástupu SMA typu IIIb a IV zdůrazňuje, že pro sledování svalové síly v klinických studiích jsou zapotřebí citlivější nástroje.

Dokumentace funkčního stavu u SMA je důležitá, protože všichni pacienti vykazují omezení v každodenním fungování a zachování nebo zlepšení je cílem farmakologické intervence. Bez ohledu na to může přesně navržená podpůrná, rehabilitační a paliativní péče částečně snížit zátěž onemocněním a změnit přirozený průběh. Léčba je navržena tak, aby řešila primární a sekundární účinky svalové slabosti a měla by zahrnovat léčbu plicních komplikací, nutriční a gastrointestinální podporu, ortopedickou péči, rehabilitační intervence a péči na konci života. Standardy péče o SMA jsou zavedeny, ale v tomto ohledu jsou potřeba zlepšené a konkrétnější směrnice (Wang CH et al 2007). Je důležité porozumět očekávané přirozené historii SMA, abychom mohli předvídat a stratifikovat riziko, monitorovat funkci pomocí vhodných opatření, určit vhodné možnosti léčby a poskytnout včasnou intervenci. Proaktivní péče a rozhodování o léčbě ze strany léčebného týmu a rodiny jsou nanejvýš důležité. Preklinický pokrok v oblasti SMA byl rychlý od identifikace SMN1 jako odpovědného genu v roce 1995 a vytvoření prvního myšího modelu v roce 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

U SMA bylo bez úspěchu provedeno několik klinických terapeutických studií. První velmi úspěšné terapie na myších modelech SMA byly publikovány v roce 2010 pomocí genové terapie nahrazující gen SMN1 (Foust KD et al, 2010). Později byla provedena studie fáze 1 využívající systémově dodávanou genovou terapii AAV9 k nahrazení SMN1 u kojenců se SMA typu I. Jediná intravenózní infuze adeno-asociovaného virového vektoru obsahujícího DNA kódující SMN vedla k delšímu přežití, lepšímu dosažení motorických milníků a lepší motorické funkci než u historických kohort (Mendell. R a kol., 2017). V poslední době vývoj antisense oligonukleotidových terapií, které mohou modifikovat sestřih SMN2 tak, aby zahrnoval exon 7 a produkoval zvýšené množství proteinu SMN v plné délce, ukázal slibné výsledky. Nusinersen je antisense oligonukleotid. Byl vyvinut pro léčbu spinální svalové atrofie (SMA). Ve studii CHERISH bylo u dětí s pozdějším nástupem SMA pozorováno významné zlepšení motorických funkcí při léčbě Nusinersenem ve srovnání s předstíraným postupem. Osoby s pozdějším SMA a jejich pečovatelé uvedli, že stabilizace jejich současného stavu by splnila jejich terapeutická očekávání a představovala klinicky významnou odpověď. V této studii, stejně jako ve studii ENDEAR pro infantilní SMA (s největší pravděpodobností bude klasifikován jako SMA typu 1), zjistili, že Nusinersen má schopnost vyvolat významné změny v klinickém průběhu SMA. V této studii došlo u více než poloviny dětí ve skupině Nusinersen ke zvýšení skóre Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) od výchozího stavu do 15. měsíce nejméně o 3 body (tj. klinicky významné zlepšení), což je neobvyklé. mezi dětmi s pozdějším nástupem SMA (Mercuri E. et al, 2018). Tato studie měla určitá omezení, žádná dospělá forma SMA nebyla zvažována. Ve studii bylo 16 % zapsaných dětí ve věku 6 let nebo starší. Uvedené výsledky jsou v souladu s výsledky předchozích otevřených studií, které zahrnovaly děti do 15 let. Studie ukázaly, že Nusinersen měl pozitivní účinky na populace dětí se SMA typu II nebo III, které byly širší a heterogennější než populace zařazená do této studie. Proto je důležité prozkoumat účinky Nusinersena na typ III a IV a umožnit dospělým pacientům, aby z této nové terapie měli prospěch. K tomu je nezbytné mít účinné biomarkery pro hodnocení účinnosti Nusinersenu, protože zůstává poněkud kontroverzní vzhledem ke své vysoké ceně a vysoce invazivní aplikaci. V tomto kontextu terapeutického hodnocení měl výběr měřítek výsledku velký význam. Kromě toho, ačkoli byl učiněn pokrok v patogenezi SMA, stále existují neznámé faktory, které by mohly vysvětlit variabilitu závažnosti onemocnění mezi pacienty.

Projekt „NH-SMA“ má v úmyslu přispět k zaplnění mezery spolehlivými a provozními výsledky měření pro SMA typu III a IV. Při analýze spolehlivosti zobrazení (spinálního a svalového), elektrofyziologické analýzy (MUNIX) a vyhodnocení vývoje respiračních funkcí pro kohortu 50 pacientů. Vyšetřovatelé by také využili příležitosti k odběru biologických vzorků za účelem vyšetření genetických markerů a posouzení kvality života pacientů pomocí dotazníku QoL-gNMD. Cílem výzkumníků je vybudovat databázi, která nám umožní vyhodnotit účinnost nové terapie pro dospělé pacienty se SMA studiem přirozené historie onemocnění. Vyšetřovatelé distribuovali různé odborné znalosti v rámci Work Package, kde je zapojeno několik center.

Tato studie je originální v tom, že hodnotí parametry qMRI a MUNIX v korelaci s krevními biomarkery. Pokud je nám známo, neexistují žádné kvantitativní MRI (spinální a svalové) biomarkery a/nebo elektrofyziologické (technika MUNIX) zvýrazněné pro sledování progrese dospělé formy SMA typu III a IV. Tato pilotní studie by umožnila identifikaci prediktivních markerů progrese onemocnění a měla by ověřené, citlivé na změny a relevantní nástroje měření, které by mohly být použity jako koncové body v budoucích terapeutických studiích.

Primárním cílem je identifikovat potenciální markery (klinické, biologické, genetické, zobrazovací) vývoje zdravotního stavu. Vývoj zdravotního stavu bude hodnocen 6, 12, 18 a 24 měsíců po zařazení. Primárním bodem je 24měsíční sledování. Ostatní body budou zachovány jako vedlejší body.

Vývoj zdravotního stavu bude hodnocen pomocí

• Klinické vyšetření:
• MFM-32 (zlatý standard, měření funkce motoru), RULM (revidovaný modul horní končetiny) HFMSE (rozšířená funkční stupnice motoru Hammersmith), SMAFRS (funkční stupnice hodnocení spinální svalové atrofie)
• Hodnocení svalové síly (QMT)
• rychlost chůze, 30s sed do stoje, vylézt 4 schody
• Hodnocení respiračních funkcí
• Hodnocení kvality života, bolesti a únavy: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Snímky: Svalová, spinální a kraniální MRI
• Elektrofyziologické vyšetření
• Biologické a biochemické analýzy: krevní testy, dávkování NF, genetika, proteomika, biobanka Hlavními analýzami, které se v současnosti používají ke zjištění stavu pacienta, jsou klinické vyšetření, zejména skóre MFM-32, které je zlatým standardem, RULM a hodnocení dýchacích funkcí. Další analýzy přinesou doplňující data. Jejich srovnání s běžnými analýzami nám umožní zjistit, zda je možné detekovat jemnější změny stavu pacienta.

Sekundárními cíli je identifikovat potenciální markery (klinické, biologické, genetické, zobrazovací) léčebné odpovědi v podskupině pacientů, kteří budou léčeni. Odpověď na léčbu bude hodnocena 6, 12, 18 a 24 měsíců po zařazení.

Bude hodnocena odpověď na léčbu. Tato studie je multicentrická prospektivní studie, která sleduje po dobu 24 měsíců kohortu 100 pacientů ve věku od 18 do 70 let trpících SMA typu III a IV.

Cíle s největší pravděpodobností splní volba prospektivní studie. Je naplánováno pět hodnotících návštěv v D0, M6, M12, M18 a M24. Vzhledem k variabilitě a rychlosti progrese tohoto chronického onemocnění je nutné dvouleté sledování. Toto období je také vhodné k lepšímu odhadu klinicky významného rozdílu studovaných výsledků. Bude tedy probíhat 24měsíční sledování s návštěvou každý rok. Jednou ročně mezi 2 návštěvami bude telefonicky vyplněn dotazník mezi návštěvami, aby bylo možné pravidelněji sledovat vývoj onemocnění a minimalizovat počet pacientů ztracených při sledování.

Zahrnuto bude 100 pacientů. Vyšetřovatelé odhadují, že 70 bude schopno chodit samostatně a 30 na invalidních vozících. Přibližně 40 pacientů typu III bude léčeno Nusinersenem během 2letého sledování a nebude hodnocena přirozená historie SMA.

Velikost vzorku umožní aproximovat příslušné liché poměry, pokud jde o primární (vývoj zdravotního stavu) a sekundární (reakce na léčbu) cíle.

Studie posoudí markery 1) vývoje zdravotního stavu; 2) odpověď na léčbu.

Vývoj zdravotního stavu bude hodnocen 6, 12, 18 a 24 měsíců po zařazení. Zdravotní stav bude měřen z mnoha parametrů (Klinické vyšetření, Snímky, Elektrofyziologické vyšetření Biologické a biochemické analýzy). Odpověď na léčbu bude hodnocena v podskupině léčených pacientů za 6- 12- 18 a 24 měsíců po zařazení. Odpověď na léčbu bude hodnocena prostřednictvím zlepšení klinického skóre a kvality života Prediktivní biomarkery progrese onemocnění typu III a IV SMA budou hodnoceny od výchozího stavu do konce studie.

Očekává se, že tato studie pomůže identifikovat kvantitativní spolehlivé markery, které umožní lepší pochopení progrese onemocnění a lepší léčbu a sledování pacienta.