Mesures des résultats et biomarqueurs dans une cohorte de patients atteints d'amyotrophie spinale de type III/IV (SMOB)

L'amyotrophie spinale est une maladie neurodégénérative autosomique récessive caractérisée par une dégénérescence des motoneurones de la moelle épinière, une atrophie des muscles squelettiques et une faiblesse généralisée. Elle est causée par une perturbation homozygote du gène du neurone moteur de survie 1 (SMN1) par délétion, conversion ou mutation. L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie génétique qui touche principalement les enfants mais aussi certains adultes. La perte de motoneurones entraîne souvent une faiblesse musculaire sévère entraînant la mort des nourrissons touchés avant l'âge de 2 ans. Il existe des types I, II et III qui affectent les enfants et le type IV qui affecte les adultes. La prévalence de cette maladie rare est d'environ 1/30 000 naissances. La maladie se caractérise par une faiblesse musculaire lentement évolutive sur de nombreuses années chez les patients atteints d'une forme atténuée.

La SMA est causée par la perte de SMN1 et la rétention d'au moins 1 copie d'un SMN2 hautement homologue. Un événement d'épissage alternatif dans le pré-ARNm résultant de SMN2 entraîne la production de faibles niveaux de protéine SMN fonctionnelle. L'apparition et la gravité de la maladie, et donc le type, sont principalement en corrélation avec le nombre de copies SMN2 (et théoriquement avec le niveau de protéine SMN) fournissant une base moléculaire pour la classification des différents sous-types de SMA. Les patients de type III ont 3-4 copies, et les patients de type 4 ont généralement 4 copies ou plus. Environ 30% des patients ont une SMA de type III, qui est associée à un début entre l'âge de 18 mois et l'âge adulte. Par définition, se tenir debout ou marcher sans soutien est atteint, bien que de nombreux patients perdent ces capacités plus tard avec la progression de la maladie (Zerres.K et al 1995). Les patients présentent généralement des symptômes de chutes, des difficultés à monter les escaliers et d'autres caractéristiques de faiblesse proximale et de déficit respiratoire. Des caractéristiques de marche anormales sont courantes afin de compenser la faiblesse, et de nombreux patients sont capables de continuer à marcher malgré une faiblesse sévère. Une déformation du pied peut être observée chez les patients ambulatoires. La durée de vie est normale dans le type III de SMA. Certaines classifications de SMA incluent un sous-type de maladie supplémentaire à l'extrémité bénigne du continuum. Dans ce cas, les patients peuvent être classés comme ayant une SMA de type IV. Les patients de type IV, représentant moins de 5% des SMA, sont ambulatoires et ont la forme la plus bénigne de SMA. La présentation est très similaire au type III et se distingue uniquement par son apparition tardive à l'âge adulte (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Bien que l'apparition du type IV ne soit pas clairement définie, on considère souvent qu'elle se produit à 30 ans ou plus tard. Le taux de progression remarquablement lent des formes tardives d'AMS IIIb et IV souligne que des outils plus sensibles sont nécessaires pour surveiller la force musculaire dans les essais cliniques.

Il est important de documenter l'état fonctionnel dans la SMA, car tous les patients présentent des limitations dans le fonctionnement quotidien et la préservation ou l'amélioration est l'objectif de l'intervention pharmacologique. Quoi qu'il en soit, des soins de soutien, de réadaptation et palliatifs conçus avec précision peuvent réduire en partie le fardeau de la maladie et modifier l'histoire naturelle. Le traitement est conçu pour traiter les effets primaires et secondaires de la faiblesse musculaire et doit inclure la prise en charge des complications pulmonaires, un soutien nutritionnel et gastro-intestinal, des soins orthopédiques, des interventions de réadaptation et des soins de fin de vie. Des normes de soins pour la SMA sont établies, mais des directives améliorées et plus spécifiques sont nécessaires à cet égard (Wang CH et al 2007). Il est important de comprendre l'histoire naturelle attendue de la SMA pour anticiper et stratifier le risque, pour surveiller la fonction avec des mesures appropriées, pour déterminer les options de traitement appropriées et pour intervenir en temps opportun. La prise de décision proactive en matière de soins et de traitement par l'équipe de traitement et la famille est de la plus haute importance. Les progrès précliniques dans le domaine de la SMA ont été rapides depuis l'identification de SMN1 comme gène responsable en 1995 et par la création du premier modèle murin en 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Plusieurs essais thérapeutiques cliniques ont été réalisés dans la SMA sans succès. Les premières thérapies très réussies dans des modèles murins de SMA ont été publiées en 2010 en utilisant la thérapie génique pour remplacer le gène SMN1 (Foust KD et al, 2010). Plus tard, un essai de phase 1 a été mené en utilisant une thérapie génique systémique AAV9 pour remplacer SMN1 chez les nourrissons atteints de SMA de type I. Une seule perfusion intraveineuse de vecteur viral adéno-associé contenant de l'ADN codant pour le SMN a entraîné une survie plus longue, une réalisation supérieure des étapes motrices et une meilleure fonction motrice que dans les cohortes historiques (Mendell. R et al, 2017). Plus récemment, le développement de thérapies oligonucléotidiques antisens capables de modifier l'épissage SMN2 pour inclure l'exon 7 et produire des quantités accrues de protéine SMN pleine longueur a donné des résultats prometteurs. Nusinersen est un oligonucléotide antisens. Il a été développé pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA). Dans l'essai CHERISH, chez les enfants atteints de SMA d'apparition tardive, une amélioration significative de la fonction motrice a été observée avec le traitement Nusinersen par rapport à une procédure fictive. Les personnes atteintes de SMA d'apparition tardive et leurs soignants ont indiqué que la stabilisation de leur état actuel répondrait à leurs attentes thérapeutiques et représenterait une réponse cliniquement significative. Dans cet essai, comme dans l'essai ENDEAR pour la SMA à début infantile (la plus susceptible d'être classée comme SMA de type 1), ils ont découvert que Nusinersen avait la capacité de produire des changements significatifs dans l'évolution clinique de la SMA. Dans cet essai, plus de la moitié des enfants du groupe Nusinersen ont eu une augmentation d'au moins 3 points (c'est-à-dire une amélioration cliniquement significative), ce qui est rare chez les enfants atteints de SMA tardive (Mercuri E. et al, 2018). Cet essai présentait certaines limites, aucune forme adulte de SMA n'a été envisagée. Dans l'essai, 16 % des enfants inscrits avaient 6 ans ou plus. Les résultats rapportés sont cohérents avec les résultats d'études en ouvert antérieures portant sur des enfants jusqu'à l'âge de 15 ans. Les études ont montré que Nusinersen avait des effets positifs sur des populations d'enfants atteints de SMA de type II ou III qui étaient plus larges et plus hétérogènes que la population inscrite à cet essai. C'est pourquoi il est important d'explorer les effets de Nusinersen sur les types III et IV et de permettre aux patients adultes de bénéficier de cette nouvelle thérapie. Pour cela, il est essentiel de disposer de biomarqueurs efficaces pour évaluer l'efficacité du Nusinersen car il reste quelque peu controversé compte tenu de son prix élevé et de son administration très invasive. Dans ce contexte d'évaluation thérapeutique, le choix des critères de jugement avait une grande importance. De plus, bien que des progrès aient été réalisés sur la pathogenèse de la SMA, il existe encore des facteurs inconnus qui pourraient expliquer la variabilité de la sévérité de la maladie parmi les patients.

Le projet « NH-SMA » entend contribuer à combler le vide avec des mesures de résultats fiables et opérationnelles pour les SMA de type III et IV. En analysant la fiabilité en imagerie (rachidienne et musculaire), analyse électrophysiologique (MUNIX), et évaluer l'évolution de la fonction respiratoire pour une cohorte de 50 patients. Les enquêteurs profiteraient également de l'occasion pour collecter des échantillons biologiques afin d'étudier les marqueurs génétiques et d'évaluer la qualité de vie des patients par le questionnaire QoL-gNMD. Les chercheurs visent à construire une base de données qui nous permettra d'évaluer l'efficacité d'une nouvelle thérapie pour les patients adultes atteints de SMA en étudiant l'histoire naturelle de la maladie. Les enquêteurs ont réparti les différentes expertises en Work Package où plusieurs centres sont impliqués.

Cette étude est originale en ce qu'elle évalue les paramètres de l'IRMq et du MUNIX en corrélation avec des biomarqueurs sanguins. A notre connaissance, il n'existe pas de biomarqueurs quantitatifs IRM (rachidien et musculaire) et/ou électrophysiologiques (technique MUNIX) mis en évidence pour suivre l'évolution de la forme adulte d'AMS de type III et IV. Cette étude pilote permettrait d'identifier des marqueurs prédictifs de la progression de la maladie, et de disposer d'outils de mesure validés, sensibles au changement et pertinents qui pourraient être utilisés comme critères d'évaluation dans de futurs essais thérapeutiques.

L'objectif principal est d'identifier des marqueurs potentiels (cliniques, biologiques, génétiques, d'imagerie) de l'évolution de l'état de santé. L'évolution de l'état de santé sera appréciée à 6, 12, 18 et 24 mois post-inclusion. Le point principal est le suivi de 24 mois. Les autres points seront retenus comme points secondaires.

L'évolution de l'état de santé sera évaluée à l'aide de

• Examen clinique :
• MFM-32 (étalon-or, mesure de la fonction motrice), RULM (Module révisé des membres supérieurs) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (échelle d'évaluation fonctionnelle de l'amyotrophie spinale)
• Évaluation de la force musculaire (QMT)
• vitesse de marche, 30s assis pour se tenir debout, monter 4 marches
• Évaluation des fonctions respiratoires
• Évaluation de la qualité de vie, de la douleur et de la fatigue : QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Imagerie : IRM musculaire, rachidienne et crânienne
• Examen électrophysiologique
• Analyses biologiques et biochimiques : prélèvements sanguins, dosage NF, génétique, protéomique, biobanking Les principales analyses actuellement utilisées pour déterminer le statut du patient sont l'examen clinique, notamment le score MFM-32 qui est le gold standard, le RULM et l'évaluation des fonctions respiratoires. Les autres analyses apporteront des données supplémentaires. Leur comparaison avec les analyses habituelles nous permettra de voir s'il est possible de détecter des changements plus subtils dans l'état du patient.

Les objectifs secondaires sont d'identifier des marqueurs potentiels (cliniques, biologiques, génétiques, d'imagerie) de la réponse au traitement dans le sous-groupe de patients qui seront traités. La réponse au traitement sera évaluée à 6, 12, 18 et 24 mois post-inclusion.

La réponse au traitement sera évaluée Cette étude est une étude multicentrique, prospective, visant à suivre pendant 24 mois une cohorte de 100 patients âgés de 18 à 70 ans et atteints de SMA de type III et IV.

Le choix d'une étude prospective est le plus susceptible d'atteindre les objectifs. Cinq visites d'évaluation sont prévues à J0, M6, M12, M18 et M24. Un suivi de deux ans est nécessaire en raison de la variabilité et de la vitesse de progression de cette maladie chronique. Cette période est également appropriée pour mieux estimer la différence cliniquement significative des mesures de résultats étudiées. Ainsi, un suivi de 24 mois sera effectué avec une visite tous les ans. Un questionnaire inter-visites sera rempli par téléphone une fois par an entre 2 visites, pour avoir un suivi plus régulier de l'évolution de la maladie et minimiser le nombre de patients perdus de vue.

100 patients seront inclus. Les enquêteurs estiment que 70 personnes pourront marcher de manière autonome et 30 en fauteuil roulant. Environ 40 patients de type III seront traités avec Nusinersen au cours des 2 ans de suivi et ne seront pas évalués pour l'histoire naturelle de la SMA.

La taille de l'échantillon permettra d'approximer les odds ratios pertinents concernant les objectifs primaires (évolution de l'état de santé) et secondaires (réponse au traitement).

L'étude évaluera les marqueurs de 1) l'évolution de l'état de santé ; 2) réponse au traitement.

L'évolution de l'état de santé sera appréciée à 6, 12, 18 et 24 mois post-inclusion. L'état de santé sera mesuré à partir de nombreux paramètres (examen clinique, imagerie, examen électrophysiologique, analyses biologiques et biochimiques) La réponse au traitement sera appréciée dans le sous-groupe de patients traités, à 6- 12- 18- et 24 mois post-inclusion. La réponse au traitement sera évaluée par l'amélioration des scores cliniques et de la qualité de vie Les biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie de type III et IV SMA seront évalués du début à la fin de l'étude

Il est attendu que cette étude permette d'identifier des marqueurs quantitatifs fiables qui permettront une meilleure compréhension de la progression de la maladie et une meilleure prise en charge et suivi des patients.