Resultatmått och biomarkörer i en kohort av spinal muskelatrofi typ III/IV-patienter (SMOB)

Spinal muskelatrofi är en autosomal recessiv neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av degeneration av ryggmärgsmotorneuroner, atrofi av skelettmuskler och generaliserad svaghet. Det orsakas av homozygot störning av överlevnadsmotorneuron 1-genen (SMN1) genom deletion, omvandling eller mutation. Spinal muskelatrofi (SMA) är en genetisk sjukdom som drabbar främst barn men även vissa vuxna. Motorneuronförlust resulterar ofta i allvarlig muskelsvaghet som gör att drabbade spädbarn dör innan de når 2 års ålder. Det finns typ I, II och III som påverkar barn och typ IV som drabbar vuxna. Prevalensen av denna sällsynta sjukdom är cirka 1/30 000 födslar. Sjukdomen kännetecknas av en långsamt progressiv muskelsvaghet under många år hos patienter med en mildare form.

SMA orsakas av förlust av SMN1 och kvarhållande av minst 1 kopia av en mycket homolog SMN2. En alternativ splitsningshändelse i pre-mRNA som härrör från SMN2 resulterar i produktion av låga nivåer av funktionellt SMN-protein. Debut och svårighetsgrad av sjukdom, och därför typ, korrelerar huvudsakligen med SMN2-kopiantalet (och teoretiskt med SMN-proteinnivån), vilket ger en molekylär grund för klassificeringen av de olika subtyperna av SMA. Typ III-patienter har 3-4 kopior, och patienter med typ 4 har vanligtvis 4 kopior eller fler. Cirka 30 % av patienterna har typ III SMA, som är förknippad med debut mellan 18 månader och vuxen ålder. Per definition uppnås stående eller gå utan stöd, även om många patienter förlorar dessa förmågor senare med sjukdomsprogression (Zerres.K et al 1995). Patienter uppvisar vanligtvis symtom på fall, svårigheter att gå i trappor och andra kännetecken av proximal svaghet och andningsstörning. Onormala gångegenskaper är vanliga för att kompensera för svaghet, och många patienter kan fortsätta ambulationen trots svår svaghet. Fotdeformitet kan ses hos ambulerande patienter. Livslängden är normal i SMA typ III. Vissa klassificeringar av SMA inkluderar en ytterligare sjukdomssubtyp i den milda änden av kontinuumet. I detta fall kan patienter klassificeras som att de har typ IV SMA. Patienter med typ IV, som representerar mindre än 5 % av SMA, är ambulerande och har den mildaste formen av SMA. Presentationen är mycket lik typ III och särskiljs endast vid senare debut under vuxen ålder (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Även om debut av typ IV inte är tydligt definierad, anses det ofta vara vid 30 års ålder eller senare. Den anmärkningsvärt långsamma progressionshastigheten av sent debuterande SMA typer IIIb och IV understryker att känsligare verktyg behövs för att övervaka muskelstyrka i kliniska prövningar.

Att dokumentera funktionsstatus vid SMA är viktigt, eftersom alla patienter uppvisar begränsningar i daglig funktion och bevarande eller förbättring är målet för farmakologisk intervention. Oavsett vilket kan noggrant utformad stödjande, rehabiliterande och palliativ vård delvis minska sjukdomsbördan och förändra den naturliga historien. Behandlingen är utformad för att ta itu med de primära och sekundära effekterna av muskelsvaghet och bör inkludera hantering av lungkomplikationer, närings- och gastrointestinalt stöd, ortopedisk vård, rehabiliterande interventioner och vård i livets slutskede. Standarder för vård för SMA är etablerade, men det finns behov av förbättrade och mer specifika direktiv i detta avseende (Wang CH et al 2007). Det är viktigt att förstå den förväntade naturliga historien för SMA för att förutse och stratifiera risker, för att övervaka funktionen med lämpliga åtgärder, för att fastställa lämpliga behandlingsalternativ och för att ingripa i rätt tid. Proaktiv vård och behandlingsbeslut av behandlingsteamet och familjen är av yttersta vikt. Prekliniska framsteg inom SMA-området har varit snabba sedan identifieringen av SMN1 som den ansvariga genen 1995 och genom skapandet av den första musmodellen 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Flera kliniska terapeutiska prövningar har utförts inom SMA utan framgång. De första mycket framgångsrika terapierna i murina modeller av SMA publicerades 2010 med genterapi för att ersätta SMN1-genen (Foust KD et al, 2010). Senare genomfördes en fas 1-studie med systemisk levererad AAV9-genterapi för att ersätta SMN1 hos spädbarn med SMA typ I. En enda intravenös infusion av adenoassocierad viral vektor innehållande DNA som kodar för SMN resulterade i längre överlevnad, överlägsen uppnående av motoriska milstolpar och bättre motorisk funktion än i historiska kohorter (Mendell. R et al, 2017). På senare tid har utvecklingen av antisense-oligonukleotidterapier som kan modifiera SMN2-splitsning för att inkludera exon 7 och producera ökade mängder av fullängds SMN-protein visat lovande resultat. Nusinersen är en antisens-oligonukleotid. Det har utvecklats för behandling av spinal muskelatrofi (SMA). I CHERISH-studien, bland barn med senare debut SMA, observerades signifikant förbättring av motorisk funktion med Nusinersen-behandling jämfört med en skenprocedur. Personer med senare debuterande SMA och deras vårdgivare angav att stabilisering av deras nuvarande tillstånd skulle uppfylla deras terapeutiska förväntningar och representera ett kliniskt meningsfullt svar. I den här studien, liksom i ENDEAR-studien för SMA med infantil debut (mest sannolikt att klassificeras som SMA typ 1), fann de att Nusinersen hade förmågan att åstadkomma meningsfulla förändringar i det kliniska förloppet av SMA. I den här studien hade mer än hälften av barnen i Nusinersen-gruppen en ökning från baslinjen till månad 15 i Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) poäng på minst 3 poäng (dvs. en kliniskt betydelsefull förbättring), vilket är ovanligt bland barn med senare debuterande SMA (Mercuri E. et al, 2018). Denna studie hade vissa begränsningar, ingen vuxen form av SMA övervägdes. I försöket var 16 % av de inskrivna barnen 6 år eller äldre. De rapporterade resultaten överensstämmer med resultaten från tidigare öppna studier som inkluderade barn upp till 15 år. Studierna visade att Nusinersen hade positiva effekter i populationer av barn med SMA typ II eller III som var bredare och mer heterogena än den population som ingick i denna studie. Det är därför det är viktigt att utforska Nusinersen-effekterna på typ III och IV och låta vuxna patienter dra nytta av denna nya terapi. För det är det viktigt att ha effektiva biomarkörer för att utvärdera effektiviteten av Nusinersen eftersom det fortfarande är något kontroversiellt med tanke på dess höga pris och dess mycket invasiva administration. I detta terapeutiska utvärderingssammanhang hade valet av utfallsmått stor betydelse. Dessutom, även om framsteg har gjorts vad gäller SMA-patogenes, finns det fortfarande okända faktorer som kan förklara variationen i sjukdomens svårighetsgrad bland patienter.

Projektet "NH-SMA" avser att bidra till att fylla luckan med tillförlitliga och operativa resultatmått för typ III och IV SMA. Vid analys av tillförlitligheten i avbildning (spinal och muskulär), elektrofysiologisk analys (MUNIX), och utvärdera utvecklingen av andningsfunktionen för 50 patienters kohort. Utredarna skulle också ta tillfället i akt att samla in biologiska prover för att undersöka genetiska markörer och för att bedöma patienters livskvalitet genom QoL-gNMD frågeformulär. Utredarna strävar efter att bygga en databas som gör det möjligt för oss att utvärdera effektiviteten av en ny behandling för vuxna SMA-patienter genom att studera sjukdomens naturliga historia. Utredarna har fördelat de olika kompetenserna i Work Package där flera centra är involverade.

Denna studie är original genom att den utvärderar parametrarna för qMRI och MUNIX i korrelation med blodbiomarkörer. Såvitt vi vet finns det inga kvantitativa MRI-biomarkörer (spinal och muskulär) och/eller elektrofysiologiska (MUNIX-teknik) framhävda för att spåra utvecklingen av den vuxna formen av SMA typ III och IV. Denna pilotstudie skulle möjliggöra identifiering av prediktiva markörer för sjukdomsprogression, och att ha validerade, känsliga för förändringar och relevanta mätverktyg som skulle kunna användas som effektmått i framtida terapeutiska prövningar.

Det primära målet är att identifiera potentiella markörer (kliniska, biologiska, genetiska, avbildning) för hälsotillståndsutvecklingen. Hälsoutvecklingen kommer att bedömas 6, 12, 18 och 24 månader efter inkluderingen. Den primära punkten är 24 månaders uppföljning. Övriga poäng kommer att behållas som sekundära poäng.

Hälsotillståndsutvecklingen kommer att bedömas med hjälp av

• Klinisk undersökning :
• MFM-32 (guldstandard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (funktionsskala för spinal muskelatrofi)
• Muskelstyrkabedömning (QMT)
• gånghastighet, 30-talare sitta att stå, klättra 4 trappor
• Utvärdering av andningsfunktioner
• Livskvalitet, smärta och trötthetsbedömning: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Bildspråk: Muskulär, spinal och kraniell MR
• Elektrofysiologisk undersökning
• Biologiska och biokemiska analyser: blodprover, NF-dosering, genetik, proteomik, biobanking De huvudsakliga analyser som för närvarande används för att fastställa patientstatus är den kliniska undersökningen, särskilt MFM-32-poängen, som är guldstandarden, RULM och utvärderingen av andningsfunktionerna. De andra analyserna kommer att ge kompletterande data. Deras jämförelse med de vanliga analyserna gör att vi kan se om det är möjligt att upptäcka mer subtila förändringar i patientstatus.

De sekundära målen är att identifiera potentiella markörer (kliniska, biologiska, genetiska, avbildning) för behandlingssvaret i undergruppen av patienter som kommer att behandlas. Behandlingssvaret kommer att bedömas 6, 12, 18 och 24 månader efter inklusionen.

Behandlingssvaret kommer att bedömas. Denna studie är en multicenter, prospektiv studie, för att under 24 månader följa en kohort av 100 patienter i åldrarna 18 till 70 år och som lider av typ III och IV SMA.

Valet av en prospektiv studie är mest sannolikt att uppfylla målen. Fem utvärderingsbesök är planerade vid D0, M6, M12, M18 och M24. Två års uppföljning är nödvändig på grund av variationen och progressionshastigheten för denna kroniska sjukdom. Denna period är också lämplig för att bättre uppskatta den kliniskt meningsfulla skillnaden mellan de studerade utfallsmåtten. Således kommer en 24 månaders uppföljning att göras med ett besök vart år. Ett frågeformulär mellan besöken kommer att fyllas i per telefon en gång per år mellan 2 besök, för att få en mer regelbunden uppföljning av sjukdomsutvecklingen och för att minimera antalet patienter som går förlorade vid uppföljning.

100 patienter kommer att ingå. Utredarna uppskattar att 70 kommer att kunna gå självständigt och 30 i rullstol. Cirka 40 typ III-patienter kommer att behandlas med Nusinersen under 2 års uppföljning och kommer inte att utvärderas med avseende på naturlig historia av SMA.

Urvalsstorleken gör det möjligt att approximera relevanta udda förhållanden avseende de primära (hälsotillståndsutvecklingen) och de sekundära (behandlingssvaret) målen.

Studien kommer att bedöma markörer för 1) hälsotillståndsutveckling; 2) behandlingssvar.

Hälsotillståndsutvecklingen kommer att bedömas 6, 12, 18 och 24 månader efter inkluderingen. Hälsotillståndet kommer att mätas från många parametrar (Klinisk undersökning, Bildmaterial, Elektrofysiologisk undersökning Biologiska och biokemiska analyser) Behandlingssvaret kommer att bedömas i undergruppen av behandlade patienter, 6-12-18 och 24 månader efter inklusionen. Svarsbehandlingen kommer att utvärderas genom förbättring av kliniska poäng, och livskvalitet Prediktiva biomarkörer för sjukdomsprogression av typ III och IV SMA kommer att utvärderas från baslinjen till slutet av studien

Det förväntas att denna studie kommer att hjälpa till att identifiera kvantitativa tillförlitliga markörer som kommer att möjliggöra en bättre förståelse av sjukdomsförloppet och en bättre hantering och patientuppföljning.