Resultatmål og biomarkører i en kohort av spinal muskelatrofi type III/IV pasienter (SMOB)

Spinal muskelatrofi er en autosomal recessiv nevrodegenerativ sykdom karakterisert ved degenerasjon av ryggmargsmotoriske nevroner, atrofi av skjelettmuskulatur og generalisert svakhet. Det er forårsaket av homozygot forstyrrelse av survival motor neuron 1 (SMN1) genet ved sletting, konvertering eller mutasjon. Spinal muskelatrofi (SMA) er en genetisk sykdom som rammer hovedsakelig barn, men også noen voksne. Tap av motoriske nevroner resulterer ofte i alvorlig muskelsvakhet som får berørte spedbarn til å dø før de når 2 år. Det er type I, II og III som påvirker barn, og Type IV som påvirker voksne. Prevalensen av denne sjeldne sykdommen er rundt 1/30 000 fødsler. Sykdommen kjennetegnes ved en sakte progressiv muskelsvakhet over mange år hos pasienter med mildere form.

SMA er forårsaket av tap av SMN1 og oppbevaring av minst 1 kopi av en svært homolog SMN2. En alternativ spleisehendelse i pre-mRNA som oppstår fra SMN2 resulterer i produksjon av lave nivåer av funksjonelt SMN-protein. Sykdomsbegynnelse og alvorlighetsgrad, og derfor type, korrelerer hovedsakelig med SMN2-kopinummer (og teoretisk med SMN-proteinnivå) og gir et molekylært grunnlag for klassifiseringen av de forskjellige subtypene av SMA. Type III-pasienter har 3-4 kopier, og pasienter med type 4 har vanligvis 4 kopier eller flere. Omtrent 30 % av pasientene har type III SMA, som er assosiert med debut mellom 18 måneder og voksen alder. Per definisjon oppnås det å stå eller gå uten støtte, selv om mange pasienter mister disse evnene senere med sykdomsprogresjon (Zerres.K et al 1995). Pasienter har vanligvis symptomer på fall, problemer med å gå i trapper og andre trekk ved proksimal svakhet og respirasjonssvikt. Unormale gangegenskaper er vanlige for å kompensere for svakhet, og mange pasienter er i stand til å fortsette ambulasjonen til tross for alvorlig svakhet. Fotdeformitet kan sees hos ambulerende pasienter. Levetiden er normal i SMA type III. Noen klassifiseringer av SMA inkluderer en ekstra sykdomssubtype i den milde enden av kontinuumet. I dette tilfellet kan pasienter klassifiseres som å ha type IV SMA. Pasienter med type IV, som representerer mindre enn 5 % av SMA, er ambulerende og har den mildeste formen for SMA. Presentasjonen er svært lik type III og skilles kun ved senere debut i voksen alder (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Selv om utbruddet av type IV ikke er klart definert, anses det ofte for å være i en alder av 30 eller senere. Den bemerkelsesverdig langsomme progresjonshastigheten av sent debuterende SMA-type IIIb og IV understreker at mer sensitive verktøy er nødvendig for å overvåke muskelstyrke i kliniske studier.

Dokumentasjon av funksjonsstatus ved SMA er viktig, siden alle pasienter viser begrensninger i daglig funksjon og bevaring eller forbedring er målet for farmakologisk intervensjon. Uansett kan nøyaktig utformet støttende, rehabiliterende og palliativ behandling delvis redusere sykdomsbyrden og endre naturhistorien. Behandling er utformet for å adressere de primære og sekundære effektene av muskelsvakhet og bør omfatte behandling av lungekomplikasjoner, ernærings- og gastrointestinal støtte, ortopedisk behandling, rehabiliterende intervensjoner og behandling ved livets slutt. Standarder for omsorg for SMA er etablert, men det er behov for forbedrede og mer spesifikke direktiver i denne forbindelse (Wang CH et al 2007). Det er viktig å forstå den forventede naturhistorien til SMA for å forutse og stratifisere risiko, for å overvåke funksjonen med passende tiltak, for å bestemme passende behandlingsalternativer og for å levere rettidig intervensjon. Proaktiv omsorg og behandlingsbeslutninger av behandlingsteamet og familien er av største betydning. Preklinisk fremgang i SMA-feltet har vært rask siden identifiseringen av SMN1 som det ansvarlige genet i 1995 og ved opprettelsen av den første musemodellen i 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Flere kliniske terapeutiske studier er utført i SMA uten å lykkes. De første svært vellykkede terapiene i murine modeller av SMA ble publisert i 2010 ved bruk av genterapi for å erstatte SMN1-genet (Foust KD et al, 2010). Senere ble en fase 1-studie utført med systemisk levert AAV9-genterapi for å erstatte SMN1 hos spedbarn med SMA type I. En enkelt intravenøs infusjon av adeno-assosiert viral vektor som inneholder DNA som koder for SMN resulterte i lengre overlevelse, overlegen oppnåelse av motoriske milepæler og bedre motorisk funksjon enn i historiske kohorter (Mendell. R et al, 2017). Nylig har utvikling av antisense-oligonukleotidterapier som kan modifisere SMN2-spleising for å inkludere ekson 7 og produsere økte mengder SMN-protein i full lengde vist lovende resultater. Nusinersen er et antisense-oligonukleotid. Det er utviklet for behandling av spinal muskelatrofi (SMA). I CHERISH-studien, blant barn med senere oppstått SMA, ble det observert signifikant forbedring i motorisk funksjon med Nusinersen-behandling sammenlignet med en falsk prosedyre. Personer med senere oppstått SMA og deres omsorgspersoner indikerte at stabilisering av deres nåværende tilstand ville møte deres terapeutiske forventninger og representere en klinisk meningsfull respons. I denne studien, som i ENDEAR-studien for infantil-debut SMA (mest sannsynlig å bli klassifisert som SMA type 1), fant de at Nusinersen hadde kapasitet til å produsere meningsfulle endringer i det kliniske forløpet av SMA. I denne studien hadde mer enn halvparten av barna i Nusinersen-gruppen en økning fra baseline til måned 15 i Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) score på minst 3 poeng (dvs. en klinisk meningsfull forbedring), noe som er uvanlig. blant barn med senere oppstått SMA (Mercuri E. et al, 2018). Denne studien hadde noen begrensninger, ingen voksen form for SMA ble vurdert. I forsøket var 16 % av de påmeldte barna 6 år eller eldre. Resultatene som er rapportert samsvarer med resultatene fra tidligere åpne studier som inkluderte barn opp til 15 år. Studiene viste at Nusinersen hadde positive effekter i populasjoner av barn med SMA type II eller III som var bredere og mer heterogene enn befolkningen som ble registrert i denne studien. Derfor er det viktig å utforske Nusinersen-effektene på type III og IV og la voksne pasienter dra nytte av denne nye behandlingen. For det er det viktig å ha effektive biomarkører for evaluering av effektiviteten til Nusinersen, da det fortsatt er noe kontroversielt gitt sin høye pris og dens svært invasive administrasjon. I denne terapeutiske evalueringskonteksten hadde valg av utfallsmål stor betydning. Dessuten, selv om det er gjort fremskritt innen SMA-patogenese, er det fortsatt ukjente faktorer som kan forklare variasjonen av sykdommens alvorlighetsgrad blant pasienter.

«NH-SMA»-prosjektet har til hensikt å bidra til å fylle gapet med pålitelige og operasjonelle utfallsmål for type III og IV SMA. Ved å analysere påliteligheten i bildediagnostikk (spinal og muskulær), elektrofysiologisk analyse (MUNIX), og evaluere utviklingen av respirasjonsfunksjonen for 50 pasienters kohort. Etterforskerne vil også benytte anledningen til å samle inn biologiske prøver for å undersøke genetiske markører og vurdere pasienters livskvalitet ved hjelp av QoL-gNMD spørreskjema. Etterforskerne tar sikte på å bygge en database som vil tillate oss å evaluere effektiviteten til en ny terapi for voksne SMA-pasienter ved å studere sykdommens naturlige historie. Etterforskerne har fordelt den ulike kompetansen i Work Package hvor flere sentre er involvert.

Denne studien er original ved at den evaluerer parametrene til qMRI og MUNIX i korrelasjon med blodbiomarkører. Så vidt vi vet er det ingen kvantitative MR (spinal og muskulære) biomarkører og/eller elektrofysiologiske (MUNIX-teknikk) fremhevet for å spore progresjonen av den voksne formen av SMA type III og IV. Denne pilotstudien vil tillate identifisering av prediktive markører for sykdomsprogresjonen, og ha validert, sensitive for endringer og relevante måleverktøy som kan brukes som endepunkter i fremtidige terapeutiske studier.

Hovedmålet er å identifisere potensielle markører (kliniske, biologiske, genetiske, avbildning) for utviklingen av helsetilstanden. Helseutviklingen vil bli vurdert 6, 12, 18 og 24 måneder etter inkludering. Hovedpoenget er 24 måneders oppfølging. De øvrige poengene beholdes som sekundære poeng.

Helsestatusutviklingen vil bli vurdert vha

• Klinisk undersøkelse:
• MFM-32 (gullstandard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (funksjonell vurderingsskala for spinal muskelatrofi)
• Muskelstyrkevurdering (QMT)
• ganghastighet, 30-tallet sitte å stå, gå 4 trapper
• Evaluering av luftveisfunksjoner
• Vurdering av livskvalitet, smerte og utmattelse: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Bilder: Muskulær, spinal og kraniell MR
• Elektrofysiologisk undersøkelse
• Biologiske og biokjemiske analyser: blodprøver, NF-dosering, genetikk, proteomikk, biobanking Hovedanalysene som brukes for å bestemme pasientstatus er den kliniske undersøkelsen, spesielt MFM-32-skåren, som er gullstandarden, RULM og evalueringen av åndedrettsfunksjonene. De andre analysene vil gi supplerende data. Deres sammenligning med de vanlige analysene vil tillate oss å se om det er mulig å oppdage mer subtile endringer i pasientstatus.

De sekundære målene er å identifisere potensielle markører (kliniske, biologiske, genetiske, avbildning) for behandlingsresponsen i undergruppen av pasienter som skal behandles. Behandlingsresponsen vil bli vurdert 6, 12, 18 og 24 måneder etter inklusjon.

Behandlingsresponsen vil bli vurdert. Denne studien er en multisenter, prospektiv studie, som i 24 måneder skal følge en kohort på 100 pasienter i alderen 18 til 70 år som lider av type III og IV SMA.

Valget av en prospektiv studie vil mest sannsynlig oppfylle målene. Det er planlagt fem evalueringsbesøk ved D0, M6, M12, M18 og M24. To års oppfølging er nødvendig på grunn av variasjonen og progresjonshastigheten til denne kroniske sykdommen. Denne perioden er også bevilget for å bedre estimere den klinisk meningsfulle forskjellen mellom de studerte utfallsmålene. Det vil derfor bli gjennomført 24 måneders oppfølging med besøk hvert år. Et spørreskjema mellom besøk vil fylles ut per telefon en gang i året mellom 2 besøk, for å ha en mer regelmessig oppfølging av sykdomsutviklingen og for å minimere antall pasienter som går tapt ved oppfølging.

100 pasienter vil bli inkludert. Etterforskerne anslår at 70 vil kunne gå selvstendig og 30 i rullestol. Omtrent 40 type III pasienter vil bli behandlet med Nusinersen i løpet av 2 års oppfølging og vil ikke bli evaluert for naturlig historie med SMA.

Prøvestørrelsen vil gjøre det mulig å tilnærme relevante odde forhold angående de primære (helsestatusutviklingen) og de sekundære (behandlingsresponsen) målene.

Studien vil vurdere markører for 1) helsestatusutvikling; 2) behandlingsrespons.

Helsestatusutviklingen vil bli vurdert 6, 12, 18 og 24 måneder etter inkludering. Helsestatus vil bli målt fra mange parametere (Klinisk undersøkelse, Bilder, Elektrofysiologisk undersøkelse Biologiske og biokjemiske analyser) Behandlingsresponsen vil bli vurdert i undergruppen av behandlede pasienter, 6- 12- 18- og 24 måneder etter inklusjon. Responsbehandlingen vil bli vurdert gjennom forbedring av kliniske skårer, og livskvalitet Prediktive biomarkører for sykdomsprogresjon av type III og IV SMA vil bli evaluert fra baseline til slutten av studien

Det forventes at denne studien vil bidra til å identifisere kvantitative pålitelige markører som vil gi en bedre forståelse av sykdomsprogresjonen og en bedre behandling og pasientoppfølging.