Misure di esito e biomarcatori in una coorte di pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo III/IV (SMOB)

L'atrofia muscolare spinale è una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva caratterizzata da degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale, atrofia dei muscoli scheletrici e debolezza generalizzata. È causata dalla rottura omozigote del gene del motoneurone di sopravvivenza 1 (SMN1) per delezione, conversione o mutazione. L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica che colpisce soprattutto i bambini ma anche alcuni adulti. La perdita dei motoneuroni spesso si traduce in una grave debolezza muscolare che causa la morte dei bambini affetti prima di raggiungere i 2 anni di età. Esistono i tipi I, II e III che colpiscono i bambini e il tipo IV che colpisce gli adulti. La prevalenza di questa malattia rara è di circa 1/30.000 nati. La malattia è caratterizzata da una debolezza muscolare lentamente progressiva per molti anni nei pazienti con una forma più lieve.

La SMA è causata dalla perdita di SMN1 e dalla ritenzione di almeno 1 copia di una SMN2 altamente omologa. Un evento di splicing alternativo nel pre-mRNA derivante da SMN2 si traduce nella produzione di bassi livelli di proteina SMN funzionale. L'insorgenza e la gravità della malattia, e quindi il tipo, correlano principalmente con il numero di copie di SMN2 (e teoricamente con il livello della proteina SMN) fornendo una base molecolare per la classificazione dei diversi sottotipi di SMA. I pazienti di tipo III hanno 3-4 copie e i pazienti con tipo 4 di solito hanno 4 copie o più. Circa il 30% dei pazienti ha la SMA di tipo III, che è associata a un esordio tra i 18 mesi e l'età adulta. Per definizione si riesce a stare in piedi oa camminare senza supporto, sebbene molti pazienti perdano queste capacità in seguito con la progressione della malattia (Zerres.K et al 1995). I pazienti di solito presentano sintomi di cadute, difficoltà a salire le scale e altre caratteristiche di debolezza prossimale e deficit respiratorio. Le caratteristiche anormali dell'andatura sono comuni per compensare la debolezza e molti pazienti sono in grado di continuare la deambulazione nonostante la grave debolezza. La deformità del piede può essere osservata nei pazienti deambulanti. La durata della vita è normale nella SMA di tipo III. Alcune classificazioni di SMA includono un ulteriore sottotipo di malattia all'estremità lieve del continuum. In questo caso, i pazienti possono essere classificati come affetti da SMA di tipo IV. I pazienti con tipo IV, che rappresentano meno del 5% della SMA, sono deambulanti e hanno la forma più lieve di SMA. La presentazione è molto simile al tipo III e si distingue solo per l'esordio tardivo durante l'età adulta (Zerres K. et al 1995, Piepers S. et al 2008). Sebbene l'esordio del tipo IV non sia chiaramente definito, è spesso considerato all'età di 30 anni o più tardi. Il tasso di progressione notevolmente lento della SMA di tipo IIIb e IV a insorgenza tardiva sottolinea che sono necessari strumenti più sensibili per monitorare la forza muscolare negli studi clinici.

Documentare lo stato funzionale nella SMA è importante, poiché tutti i pazienti mostrano limitazioni nel funzionamento quotidiano e la conservazione o il miglioramento è l'obiettivo dell'intervento farmacologico. Indipendentemente da ciò, cure di supporto, riabilitative e palliative progettate con precisione possono in parte ridurre il carico della malattia e alterare la storia naturale. Il trattamento è progettato per affrontare gli effetti primari e secondari della debolezza muscolare e dovrebbe includere la gestione delle complicanze polmonari, il supporto nutrizionale e gastrointestinale, le cure ortopediche, gli interventi riabilitativi e le cure di fine vita. Gli standard di cura per la SMA sono stabiliti, ma c'è bisogno di direttive migliori e più specifiche al riguardo (Wang CH et al 2007). È importante comprendere la storia naturale prevista della SMA per anticipare e stratificare il rischio, monitorare la funzione con misure appropriate, determinare le opzioni terapeutiche appropriate e fornire un intervento tempestivo. La cura proattiva e il processo decisionale del trattamento da parte del team di trattamento e della famiglia sono della massima importanza. I progressi preclinici nel campo della SMA sono stati rapidi dall'identificazione di SMN1 come gene responsabile nel 1995 e dalla creazione del primo modello murino nel 2000 (Hsieh-Li HM et al, 2000).

Numerosi studi terapeutici clinici sono stati condotti nella SMA senza successo. Le prime terapie di grande successo nei modelli murini di SMA sono state pubblicate nel 2010 utilizzando la terapia genica per sostituire il gene SMN1 (Foust KD et al, 2010). Successivamente è stato condotto uno studio di fase 1 utilizzando la terapia genica AAV9 somministrata per via sistemica per sostituire SMN1 nei neonati con SMA di tipo I. Una singola infusione endovenosa di vettore virale adeno-associato contenente DNA codificante per SMN ha determinato una sopravvivenza più lunga, un migliore raggiungimento delle tappe motorie e una migliore funzione motoria rispetto alle coorti storiche (Mendell. R et al, 2017). Più recentemente, lo sviluppo di terapie oligonucleotidiche antisenso che possono modificare lo splicing SMN2 per includere l'esone 7 e produrre quantità maggiori di proteina SMN a lunghezza intera ha mostrato risultati promettenti. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso. È stato sviluppato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA). Nello studio CHERISH, tra i bambini con SMA ad esordio tardivo, è stato osservato un miglioramento significativo della funzione motoria con il trattamento con Nusinersen rispetto a una procedura fittizia. Le persone con SMA a insorgenza tardiva e i loro caregiver hanno indicato che la stabilizzazione del loro stato attuale avrebbe soddisfatto le loro aspettative terapeutiche e avrebbe rappresentato una risposta clinicamente significativa. In questo studio, come nello studio ENDEAR per la SMA ad esordio infantile (molto probabilmente classificata come SMA di tipo 1), hanno scoperto che Nusinersen aveva la capacità di produrre cambiamenti significativi nel decorso clinico della SMA. In questo studio, più della metà dei bambini nel gruppo Nusinersen ha avuto un aumento dal basale al mese 15 nel punteggio Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) di almeno 3 punti (cioè un miglioramento clinicamente significativo), che è raro tra i bambini con SMA ad esordio tardivo (Mercuri E. et al, 2018). Questo studio presentava alcune limitazioni, non è stata considerata alcuna forma adulta di SMA. Nello studio, il 16% dei bambini arruolati aveva 6 anni o più. I risultati riportati sono coerenti con i risultati di precedenti studi in aperto che hanno arruolato bambini fino a 15 anni di età. Gli studi hanno mostrato che Nusinersen ha avuto effetti positivi in ​​popolazioni di bambini con SMA di tipo II o III che erano più ampie ed eterogenee rispetto alla popolazione arruolata in questo studio. Ecco perché è importante esplorare gli effetti di Nusinersen sul tipo III e IV e consentire ai pazienti adulti di beneficiare di questa nuova terapia. Per questo è essenziale disporre di biomarcatori efficienti per la valutazione dell'efficacia di Nusinersen poiché rimane alquanto controverso dato il suo prezzo elevato e la sua somministrazione altamente invasiva. In questo contesto di valutazione terapeutica, la scelta delle misure di esito ha avuto una grande importanza. Inoltre, sebbene siano stati fatti progressi sulla patogenesi della SMA, ci sono ancora fattori sconosciuti che potrebbero spiegare la variabilità della gravità della malattia tra i pazienti.

Il progetto "NH-SMA" intende contribuire a colmare il gap con misure di esito affidabili e operative per la SMA di tipo III e IV. Nell'analizzare l'affidabilità dell'imaging (spinale e muscolare), l'analisi elettrofisiologica (MUNIX) e valutare l'evoluzione della funzione respiratoria per la coorte di 50 pazienti. Gli investigatori avrebbero anche colto l'occasione per raccogliere campioni biologici al fine di studiare i marcatori genetici e valutare la qualità della vita dei pazienti mediante questionario QoL-gNMD. I ricercatori mirano a costruire un database che ci permetta di valutare l'efficacia di una nuova terapia per i pazienti SMA adulti studiando la storia naturale della malattia. Gli inquirenti hanno distribuito le varie competenze in Work Package in cui sono coinvolti diversi centri.

Questo studio è originale in quanto valuta i parametri di qMRI e MUNIX in correlazione con i biomarcatori del sangue. A nostra conoscenza, non esistono biomarcatori MRI quantitativi (spinali e muscolari) e/o elettrofisiologici (tecnica MUNIX) evidenziati per tracciare la progressione della forma adulta di SMA di tipo III e IV. Questo studio pilota consentirebbe l'identificazione di marcatori predittivi della progressione della malattia e di disporre di strumenti di misurazione validati, sensibili al cambiamento e pertinenti che potrebbero essere utilizzati come endpoint in futuri studi terapeutici.

L'obiettivo primario è identificare potenziali marcatori (clinici, biologici, genetici, di imaging) dell'evoluzione dello stato di salute L'evoluzione della salute sarà valutata a 6, 12, 18 e 24 mesi dopo l'inclusione. Il punto principale è il follow-up di 24 mesi. Gli altri punti verranno mantenuti come punti secondari.

L'evoluzione dello stato di salute sarà valutata utilizzando

• Esame clinico :
• MFM-32 (gold standard, Motor Function Measure), RULM (Revised Upper Limb Module) HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), SMAFRS (scala di valutazione funzionale dell'atrofia muscolare spinale)
• Valutazione della forza muscolare (QMT)
• velocità dell'andatura, 30s seduto per stare in piedi, salire 4 gradini
• Valutazione delle funzioni respiratorie
• Valutazione della qualità della vita, del dolore e della fatica: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Immagini: MRI muscolare, spinale e craniale
• Esame elettrofisiologico
• Analisi biologiche e biochimiche: prelievi di sangue, dosaggio NF, genetica, proteomica, biobanche Le principali analisi attualmente utilizzate per determinare lo stato del paziente sono l'esame clinico, in particolare il punteggio MFM-32, che è il gold standard, il RULM e la valutazione delle funzioni respiratorie. Le altre analisi porteranno dati supplementari. Il loro confronto con le solite analisi ci permetterà di vedere se è possibile rilevare cambiamenti più sottili nello stato del paziente.

Gli obiettivi secondari sono identificare potenziali marcatori (clinici, biologici, genetici, di imaging) della risposta al trattamento nel sottogruppo di pazienti che saranno trattati La risposta al trattamento sarà valutata a 6, 12, 18 e 24 mesi dopo l'inclusione.

Verrà valutata la risposta al trattamento Questo studio è uno studio multicentrico, prospettico, per seguire per 24 mesi una coorte di 100 pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni e affetti da SMA di tipo III e IV.

La scelta di uno studio prospettico ha maggiori probabilità di raggiungere gli obiettivi. Sono previste cinque visite di valutazione a D0, M6, M12, M18 e M24. È necessario un follow-up di due anni a causa della variabilità e del tasso di progressione di questa malattia cronica. Questo periodo è appropriato anche per stimare meglio la differenza clinicamente significativa delle misure di esito studiate. Pertanto, verrà condotto un follow-up di 24 mesi con una visita ogni anno. Un questionario tra le visite verrà compilato telefonicamente una volta all'anno tra 2 visite, per avere un follow-up più regolare dell'evoluzione della malattia e ridurre al minimo il numero di pazienti persi al follow-up.

Saranno inclusi 100 pazienti. Gli investigatori stimano che oltre 70 saranno in grado di camminare autonomamente e 30 su sedia a rotelle. Circa 40 pazienti di tipo III saranno trattati con Nusinersen durante i 2 anni di follow-up e non saranno valutati per la storia naturale della SMA.

La dimensione del campione consentirà di approssimare i rapporti dispari pertinenti relativi agli obiettivi primari (evoluzione dello stato di salute) e secondari (risposta al trattamento).

Lo studio valuterà i marcatori di 1) evoluzione dello stato di salute; 2) risposta al trattamento.

L'evoluzione dello stato di salute sarà valutata a 6, 12, 18 e 24 mesi dopo l'inclusione. Lo stato di salute sarà misurato da molti parametri (esame clinico, immagini, esame elettrofisiologico, analisi biologiche e biochimiche) La risposta al trattamento sarà valutata nel sottogruppo di pazienti trattati, a 6-12-18- e 24 mesi dopo l'inclusione. Il trattamento di risposta sarà valutato attraverso il miglioramento dei punteggi clinici e della qualità della vita I biomarcatori predittivi della progressione della malattia di tipo III e IV SMA saranno valutati dal basale alla fine dello studio

Si prevede che questo studio aiuterà a identificare marcatori quantitativi affidabili che consentiranno una migliore comprensione della progressione della malattia e una migliore gestione e follow-up del paziente.