형태학적 기준과 비교하여 치료 모니터링을 위한 초기 바이오마커로서의 흉부 종양의 DCE-CT

소개 배경 정보

아래에서 암 환자의 치료 효과 평가와 관련하여 DCE-CT에 대한 간행물의 개요를 확인할 수 있습니다.

Strauch L 등(Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028)은 폐암 환자의 치료 반응을 평가하기 위한 도구로서 DCE-CT에서 이용 가능한 문헌의 개요를 제공합니다. 항혈관신생 약물을 사용하거나 사용하지 않고 전신 화학요법으로 환자를 치료한 연구에서 7개 연구 중 4개 연구에서 치료 후 투과성이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 항혈관신생 치료 후 혈류를 측정한 5건의 연구 중 4건에서 혈류가 상당히 감소한 것으로 나타났습니다. 이 검토는 DCE-CT가 폐암 환자의 치료 반응을 평가하는 데 유용한 도구가 될 수 있다고 결론지었습니다. 특히 투과성과 혈류는 치료 결과를 예측하는 데 중요한 관류 값인 것으로 보입니다. 그러나 스캔 프로토콜, 스캔 매개변수 및 스캔 간 시간의 이질성으로 인해 검토된 논문을 비교하기가 어렵습니다.

van Elmpt W와 Lambin P의 연구 그룹(Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384)은 전처리 다중 파라메트릭 기능 이미징을 기반으로 특징적인 표현형을 가진 종양 하위 영역을 식별하고 이러한 하위 영역을 치료 결과와 연관시켰습니다. 하위 영역은 대사 활동(FDG-양전자 방출 단층 촬영(PET)/CT), 저산소증(HX4-PET/CT) 및 종양 맥관구조(DCE-CT)의 영상화를 사용하여 생성되었습니다. 36명의 비소세포폐암(NSCLC) 환자는 근치 방사선 치료 전에 기능적 영상 검사를 받았습니다. 혈액 흐름(BF) 및 체적(BV) 맵을 획득하기 위해 DCE-CT 스캔에서 역학 분석을 수행했습니다. HX4-PET/CT 및 DCE-CT 스캔은 계획 중인 FDG-PET/CT에 엄격하지 않게 공동 등록되었습니다. 두 개의 클러스터링 단계가 다중 파라메트릭 이미지에서 수행되었습니다. 먼저 각 종양을 균질한 하위 영역(즉, 슈퍼복셀) 두 번째로 모든 종양의 슈퍼복셀을 표현형 클러스터로 그룹화합니다. 환자는 각 클러스터에서 수퍼복셀의 절대 또는 상대 부피를 기준으로 분할되었습니다. 로그 순위 테스트를 사용하여 전체 생존을 비교했습니다. 수퍼복셀의 감독되지 않은 클러스터링은 4개의 독립적인 클러스터를 산출했습니다. 고위험 종양 유형과 관련된 하나의 군집(높은 저산소증, 높은 FDG, 중간 BF/BV): 이 군집에 할당된 환자는 이 군집에 속하지 않은 환자에 비해 생존율이 현저히 낮았습니다(p = 0.035). NSCLC에서 다중 파라메트릭 영상화를 위한 소구역 분석은 예후를 위한 바이오마커로서의 가능성이 있다고 결론지었습니다. 이 방법론은 다중 파라메트릭 기능 이미지의 포괄적인 데이터 기반 분석을 허용합니다.

Qiao P 등(Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57)은 비소세포폐암(NSCLC)에서 표적 치료 효능의 조기 평가를 위한 DCE-CT의 실행 가능성 및 임상적 가치를 연구했습니다. 진행성 NSCLC 환자 20명을 대상으로 종양 직경, 피크 높이(PH), 피크까지의 시간(TP), 종양 대동맥 피크 높이 비율(M/A) 및 혈액 관류(BP)를 DCE-CT를 사용하여 측정했습니다. 치료 후 일. 치료 효능은 치료 4-6주 후 기존 CT로 평가되었습니다. 환자들은 치료 후 4-6주에 치료 효능 평가에 따라 부분 반응(PR), 안정 질환(SD) 및 진행성 질환(PD)이 있는 환자로 분류되었습니다. PR 그룹의 원발성 종양 직경(P = 0.0007)과 BP(P = 0.0225)는 치료 후 7일째에 감소했습니다. SD 그룹 DCE-CT 값 변화는 유의하지 않았습니다. PD 그룹 M/A(P = 0.0443) 및 BP(P = 0.0268)는 치료 7일 후 증가했습니다. 혈압 감소군은 혈압 상승군보다 무진행 생존 기간이 유의하게 더 길었습니다(중앙값, 54주 대 6주). 이 연구는 DCE-CT가 치료 7일 후 표적 치료 효능을 평가할 수 있다는 결론을 내렸다. 감소된 원발성 종양 직경과 BP는 치료에 대한 종양 민감도를 나타냅니다. 종양 직경이 변하지 않은 증가된 BP는 종양이 치료에 민감하지 않다는 것을 시사합니다. 혈압 감소는 치료 효과를 나타냅니다.

Hwang 등(Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81)은 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 DCE-CT를 사용하여 측정한 종양 강화 패턴과 PET-CT를 사용하여 측정한 종양 대사를 비교하고 화학요법 또는 화학방사선요법. 치료 후 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)에 따라 DCE-CT에서 안정적인 질병을 보인 65명의 환자에서 75개의 NSCLC 종양을 PET-CT를 사용하여 평가했습니다. DCE-CT에서 조영제 주입 후 30, 60, 90, 120초 및 5분에서 종양의 RER(relative enhancement ratio)을 측정하였다. 종양의 대사 반응은 PET-CT의 최대 표준화 섭취량(SUVmax)에 따라 SUVmax가 2.5 미만인 완전 대사 반응(CR)과 SUVmax가 2.5 미만인 완전 대사 반응(NR)의 두 그룹으로 분류되었습니다. 최소 2.5. 종양의 NR을 예측하기 위해 최적의 RER₆₀ 컷오프 값 43.7%를 사용하여 95.7%의 민감도, 64.2%의 특이도, 82.1%의 양성 및 95.0%의 음성 예측값을 제공했습니다. 종양 크기를 조정한 후 RER60이 43.7% 이상인 종양의 NR에 대한 교차비는 70.85(95% CI = 7.95-630.91; P < 0.05). RECIST에 따라 질병이 안정적인 경우에도 DCE-CT는 치료 후 NSCLC 환자의 잔류 종양의 과대사 상태를 예측했습니다.

임상 조사의 근거

흉부 종양에서 항종양 요법에 대한 반응을 평가할 때 종양 병변의 크기가 치료 첫 주 동안 변하지 않기 때문에 형태학적 정보만으로는 조기 반응 평가에 충분하지 않은 경우가 많습니다. 기능적 변화를 측정할 수 있으려면 동적 조영 증강 CT(DCE-CT)가 조기 치료 모니터링을 위한 바이오마커로 유망해 보입니다.

치료 모니터링을 위한 조기 바이오마커를 보유하면 비반응자가 조기에 발견되면 환자의 예후를 높일 수 있고, 고가의 치료 사용을 최적화할 수 있으며, 입원 기간 단축, 결근 단축, 부작용 감소( 보조제) 약물.

연구 목적

1차 목표 1차 목표는 기능적 이미징(즉, Hyperfusion 분석 소프트웨어로 분석한 DCE-CT)는 원발성 흉부 악성종양에서 치료 반응을 평가하기 위한 초기 바이오마커입니다.

보조 목표

두 가지 보조 목표가 있습니다.

결과의 정확성을 최대화하고 올바른 범주(PD, SD, PR, CR)를 정의하는 내부 시스템 매개변수 및 관류 매개변수 임계값을 정의합니다. 및 예측된 분류를 평가된 RECIST1.1 분류와 비교하기 위해.

종점 1차 종점 1차 종점은 3주차(+- 1주) 및 8주차(+- 3주)의 HF 분석 소프트웨어의 바이오마커를 최종 보고된 무진행 생존(PFS) 간격 및 전체 생존과 직접 비교하는 것입니다. (OS)이 연구에서. 네 가지 등급(PD, SD, PR 및 CR)의 예측은 HF 바이오마커의 "중요한 변화"(7.2 참조)를 기반으로 합니다. PFS 간격은 임상의가 결정하며 RECIST1.1 및 추가 임상 및 생화학적 진행 마커를 기반으로 합니다. 초점은 예측의 정확성과 예측이 얼마나 일찍 정확했는지 평가하는 것입니다.

2차 종점 2개의 2차 목표에 해당하는 2개의 2차 종점이 있습니다.

HF 바이오마커에 대한 내부 매개변수, 예. HF 분석 소프트웨어로 분류(PD, SD, PR 및 CR)를 정의하려면 Ktrans 감소의 크기와 건강하지 않은 조직의 부피 변화를 결정해야 합니다. 이러한 매개변수는 PFS 및 OS에 따라 분류를 최적으로 예측하도록 최적화됩니다. 이것은 일반화를 보장하기 위해 데이터를 훈련 세트와 테스트 세트로 분할하여 수행됩니다.

HF 분석 소프트웨어의 분류는 RECIST1.1에 의한 순전히 형태학적 분류와 비교되어 상관 관계를 식별합니다. 또한 PFS 및 OS 예측에서 HF 분석이 RECIST1.1보다 눈에 띄게 더 좋거나 더 나쁜 경우를 조사할 것입니다. 마지막으로 HF와 RECIST1.1 사이에서 첫 번째 올바른 예측까지의 시간 차이를 비교합니다.

연구 설계

이 전향적이고 단일 중심적(현재 우리는 결장직장 간 전이 환자를 포함하기 위해 다른 센터와 협력할 것으로 예상합니다. 다른 유형의 고형 종양도 포함될 수 있습니다. 참조) 연구는 임상 β 단계의 일부입니다. 우리는 Hyperfusion.ai의 시험판 버전을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 병원(임상) 설정의 실제 작업 조건에서 소프트웨어. 그러나 소프트웨어 분석 결과는 임상 시험 과정에서 임상 판단을 변경하기 위해 해석 의사가 사용하지 않는다는 점에 유의해야 합니다.

원발성 흉부 악성종양(직경 15mm 이상)을 앓고 있는 UZ Gent의 수술 불가능한 환자 100명을 대상으로 전향적 연구를 진행할 예정이다. 이 연구를 위해 흉부의 총 3개의 CT 스캔 검사가 수행될 것입니다(종양 영역의 DCE-CT 스캔과 조합된 흉부의 정맥 CT 검사).

모든 환자는 호흡기과에서 모집됩니다. 종양학 환자는 임상적으로 지시된 CT 스캔(표준 치료의 일부임)을 위해 특정 간격으로 임상적으로 의뢰됩니다. 이 연구에서 표준 치료(기본 CT 검사 및 전신 요법 시작 후 8주차(+- 3주)에 CT 검사)를 수행하는 두 가지 임상 CT 검사는 기본 흉부의 DCE 이미지도 추가하여 실행됩니다. 이 검사에 대한 악성. 이 DCE 영상은 정맥/형태학적 단계 전 대기 시간 동안 수행됩니다. 결과적으로 임상적 관점에서 스캔 시간은 정확히 동일하게 유지됩니다. 조영제와 관련하여 표준 치료의 경우와 동일한 양이 주입되지만 조영제 덩어리는 두 부분으로 나뉩니다. DCE 프로토콜의 부록도 참조하십시오.

이 연구에서는 3주(±1주)에 1회의 추가 CT 검사(흉부의 정맥 CT 스캔과 조합된 흉부 악성 종양의 DCE 스캔)가 있습니다.

인구 피험자 수 최소 100명의 환자가 이 연구에 포함될 것입니다. 포함 기준 원발성 흉부 악성종양을 앓고 있는 수술 불능 환자 또는 적어도 6주 동안 치료를 중단한 2차 환자; 적어도 하나의 종양 병변/구성요소는 직경이 15mm 이상이어야 합니다.

제외 기준 18세 미만의 모든 환자. 요오드에 대한 문서화된 알레르기. 호중구 감소증(절대 백혈구 수 ≤ 1.5 × 109/l). 혈소판 감소증(절대 혈소판 수 ≤ 100 × 109/l). 신부전: 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5× 정상 상한치(ULN); 24시간 크레아티닌 청소율 ≤ 50ml/min).

혈청 빌리루빈 ≥ 1,5 x ULN, AST ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5x ULN. 뇌 전이. 과목의 철회 및 교체

철회 기준

피험자는 언제든지 임상 조사를 조기에 중단할 수 있습니다. 연구의 조기 중단은 피험자가 연구 종료 검사를 받지 않은 경우로 이해해야 합니다.

다음과 같은 경우 대상을 철회할 수 있습니다.

자신의 요청에 따라; 조사자가 계속하는 것이 피험자에게 최선의 이익이 되지 않을 것이라고 생각하는 경우; 피험자가 동의서 양식에 명시된 조건을 위반하거나 임상 조사 담당자의 지시를 무시하는 경우; 중대한 연구 개입 불이행의 경우;

모든 경우에 피험자가 철회한 이유는 CRF와 피험자의 의료 기록에 자세히 기록됩니다.

피험자가 예정된 방문에 돌아오지 못하고 연구 사이트 직원과 연락할 수 없는 경우 피험자는 후속 조치를 받지 못한 것으로 간주됩니다. 피험자가 필요한 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가지 못하는 경우 다음 조치를 취해야 합니다.

사이트는 피험자에게 연락을 시도하고 놓친 방문 일정을 다시 잡습니다. 피험자가 후속 조치를 할 수 없는 것으로 간주되기 전에, 조사자 또는 피지명인은 피험자와 다시 연락하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다(가능한 경우 3번의 전화 통화 및 필요한 경우 피험자의 마지막으로 알려진 우편 주소 또는 이에 상응하는 현지 주소로 확인 서신 발송). 행동 양식). 이러한 접촉 시도는 피험자의 의료 기록 또는 연구 파일에 문서화되어야 합니다.

피험자가 계속 연락할 수 없는 경우, 그 또는 그녀는 후속 조치에 실패하는 주된 이유와 함께 연구에서 탈퇴한 것으로 간주됩니다.

임상 조사가 조기에 중단되는 경우 모든 임상 조사 자료는 보관되며 의뢰자는 관련 규제 당국 및 윤리 위원회에 통보합니다.

교체 정책

탈락자는 교체됩니다.

과목에 대한 제한 및 금지

모든 환자는 CT 검사(치료 기준) 최소 4시간 전에는 음식과 음료를 삼가야 합니다.

과목에 대한 가능한 장점과 위험

이 단계에서는 연구 대상 환자에게 이점이 없습니다. 본 연구 결과 DCE-CT와 이에 동의하는 Hyperfusion.ai가 분석은 치료 모니터링을 위한 초기 바이오마커로 기능하여 종양 치료를 최적화할 것입니다. 따라서 향후 환자들에게는 이 연구가 무진행생존기간(PFS)을 연장할 것으로 기대된다.

요오드 기반 조영제의 정맥 주사와 관련된 것 외에 다른 위험은 없습니다(요오드의 치료 표준 IV 주사와 완전히 유사함). 이 환자 모집단에서는 적용되는 x-레이 선량 증가와 관련된 위험이 없습니다.

방법론

의료 기기 설명

용도 및 사용 지침 용도

Hyperfusion.ai의 의료 기기로서의 소프트웨어는 의사가 관류 매개변수를 정확하게 계산하기 위해 DCE 이미징의 후처리 분석을 수행하기 위해 사용하도록 고안되었습니다.

Hyperfusion.ai의 소프트웨어는 호환 가능한 컴퓨터 단층 촬영 스캐너(CT), 자기 공명 영상 스캐너 등과 같은 의료 영상 유형 및 양식에서 비롯된 DCE 이미지를 분석하는 동안 의사를 해석하는 동시에 사용하기 위한 방사선 컴퓨터 지원 치료 모니터링 소프트웨어 장치입니다. . 시스템은 하나의 스캐닝 세션 내에서 관류 매개변수를 계산하고 서로 다른 스캐닝 세션 간의 상대적인 차이를 계산합니다. 이러한 결과는 통역 의사가 확인하거나 무시할 수 있는 종양 반응률을 평가하는 데 도움이 됩니다.

결과적으로 이 소프트웨어는 MDR 2017/745의 (규칙 11)에 따라 Hyperfusion의 소프트웨어가 '진단 또는 치료 목적으로 결정을 내리는 데 사용되는 정보를 제공하기 위한 것'이라는 개념에서 클래스 IIb로 인식됩니다.

의료 기기 배송 임상 시험 기간 동안 현장에서 의료 기기 소프트웨어에 액세스할 수 없습니다. Hyperfusion의 소프트웨어 분석은 클라우드 기반이며 현재 제조업체 직원만 액세스할 수 있습니다.

임상 시험이 진행되는 동안 사이트(방사선과)는 DICOM 데이터를 Hyperfusion.ai로 전송하라는 요청을 받습니다. Hyperfusion.ai에서 제공하는 매우 안전한 DNS 서버를 통해.

처리 결과는 의사가 동의한 클라우드 위치에서 다운로드할 수 있도록 제공됩니다.

의료기기 보관

Hyperfusion.ai의 출력 소프트웨어 분석은 Hyperfusion이 사용하는 매우 안전한 클라우드 스토리지 서버에 저장됩니다.

의료 기기의 포장 및 라벨링

결과는 관류 매개변수 맵과 생성된 PDF 보고서를 포함하여 디지털 형식으로 의사에게 제공됩니다. 의사가 보고서를 정확하게 해석하는 데 도움이 되는 지원 문서(사용 지침)가 있습니다. 다음 정보는 PDF 보고서에서 '레이블'로 언급됩니다.

의료기기 규정 2017/745에서는 각 연구용 기기에 구체적으로 라벨을 부착해야 합니다. 이는 사용자를 위한 PDF 보고서를 생성하는 소프트웨어 분석(사용자 인터페이스 없음)과 관련되므로 이 (고유한) 보고서의 첫 번째 페이지에는 다음 정보가 포함됩니다.

조사 장치 Hyperfusion.ai의 식별 Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge 벨기에 info@hyperfusion.ai

이 보고서의 정보는 임상 조사의 맥락에서만 사용할 수 있습니다. 통역 의사가 이 보고서를 사용하여 임상 판단을 변경하려는 경우 Hyperfusion.ai 책임지지 않습니다.

UDI: 'HF-61fcda38 보고서 식별자: 'HF-8901

의료 기기의 알려진 반응/부작용

의료기기는 소프트웨어 알고리즘의 파이프라인 형태로 작동하기 때문에 부작용이 발생할 수 없습니다.

연구 특정 절차

스크리닝 방문 이 단계는 치료의 표준입니다. 환자의 종양학적 재활의 틀 내에서 첫 번째 의뢰 상담 시 폐렴 전문의는 환자가 전신 치료에 적합한지 여부와 포함 및 제외 기준에 맞는지 여부를 결정합니다.

고지에 입각한 동의는 먼저 연구 코디네이터가 환자에게 설명할 것입니다. 환자가 참여할 의향이 있는 경우 의사가 더 자세한 정보를 전달합니다. 최종 정보에 입각한 의사의 동의를 얻고 3회의 CT 검사(기준선, 3주차 및 8주차)가 계획됩니다.

기본 CT 검사 기본 CT 검사는 표준 치료입니다. 전신 치료를 시작하기 최대 28일 전에 기본 CT 검사가 수행됩니다. 여기에는 연구 특정 DCE-CT 스캔과 함께 치료 표준 CT가 포함됩니다. 연구 특정 DCE-CT 스캔을 수행하는 방법에 대한 자세한 정보는 DCE-CT 프로토콜과 함께 부록에서 찾을 수 있습니다. 환자는 표준 치료(정맥기) CT 검사에서와 동일한 용량의 정맥 요오드 기반 조영제를 받습니다(조영제 덩어리는 두 부분으로 나뉩니다 - 이전/위 설명 참조).

후속 방문 1 후속 방문 1은 치료의 표준입니다. 전신 치료 시작 후 3주(+/- 1주)에 연구 특정 DCE-CT 스캔이 이번 방문에서 정맥기 CT와 함께 예정됩니다. 연구 특정 DCE 스캔을 수행하는 방법에 대한 자세한 정보는 DCE-CT 프로토콜과 함께 부록에서 찾을 수 있습니다. 환자는 표준 치료(정맥) CT와 비교할 때 이 CT 검사 중에 동일한 양의 조영제를 받습니다.

후속 방문 2 후속 방문 2는 치료의 표준입니다. 전신치료 시작 후 8주(+/- 3주)에 추적관찰 2차를 예정하고 있다. 이 방문은 후속 방문 1과 동일합니다.

PFS까지 후속 조치. 후속 방문 2 이후에는 연구 특정 평가가 더 이상 수행되지 않습니다. RECIST 1.1에 기반한 형태학적(치료 표준) CT 검사에 대한 데이터는 PFS(및 잠재적으로 전체 생존)까지 수집됩니다. 모든 환자는 적어도 무진행생존(PFS) 때까지(마지막 환자가 포함된 임상 시험을 종료한 후에도) 후속 조치를 취합니다. 그러나 최대 추적 기간은 모든 환자에서 치료 시작 후 1년으로 설정됩니다.

모든 환자는 PFS까지 표준 치료에서 후속 조치를 취합니다. 이 임상 시험에서 우리는 PFS까지 환자를 추적하는 것을 목표로 하지만 최대 추적 기간은 환자에 대한 치료 시작 후 1년으로 설정됩니다. 부작용에 대한 데이터는 PFS까지 후속 조치 중에 더 이상 수집되지 않습니다. '사망'만 후원자에게 보고됩니다.

임상시험 기간 동안 종양 유형, 적용된 전신 치료, 병력, 성별 및 연령에 대한 데이터가 수집됩니다.

순서도

선별 기준선(T0 -28d) 전신 치료 시작(T0) FU 방문 1(T0 + 3주(+/- 1주)) FU 방문 2(T0 +8주(+/- 3주)) PFS까지 FU(최대 1년) 사전 동의 x

포함/제외 기준 확인 x

병력 x

인구 통계 데이터 x

RECIST를 포함한 형태학적 스캔

x x x x x 적용된 치료의 문서화

엑스

DCE-CT 스캔

엑스

엑스 엑스

이상반응 확인

x x x x

사망신고

x x x x x FU = 후속 연구 종료

마지막 피험자(환자 100명 포함)가 후속 방문 2를 완료했을 때 연구 개입 종료에 도달합니다.

전반적으로 연구 종료는 포함된 모든 환자에서 PFS에 도달하거나 마지막 환자가 치료를 시작한 후 1년에 도달하는 시점에 도달합니다. 연구 개입 종료와 PFS 사이에 RECIST 1.1을 기반으로 하는 치료 표준 CT 검사 데이터가 수집됩니다.

실명

환자 또는 연구 인력의 눈가림은 이 시험에 적용할 수 없습니다.

연구 분석

샘플 크기 계산

100명의 환자가 샘플 크기로 사용됩니다. 샘플 크기를 결정하기 위한 예비 전력 분석이 수행되었습니다. 예비 결과는 40%의 Ktrans 감소가 치료 반응자와 비반응자를 구별하는 지표가 될 것임을 보여주었습니다. 이러한 가정에 따른 예비 검정력 분석은 0.6의 평균 값에서 통계적으로 유의한 차이가 100명의 환자에 대해 0.8439의 검정력을 초래한다는 것을 보여줍니다.

통계 분석

통계 분석은 Ir에 의해 사내에서 수행됩니다. Verhack 박사(ruben@hyperfusion.ai) 및 Ir. Van den Abeele 박사(floris@hyperfusion.ai).

다음에서는 1차 종점과 2차 종점을 지원하는 두 가지 분석이 제안됩니다. 두 분석 모두 두 번 수행될 것입니다. 한 번은 3주(+- 1주)에 HF 예측을 사용하고 한 번은 8주(+- 3주)의 예측을 사용합니다.

두 가지 중간 분석이 임상 연구 과정에서 수행됩니다. 첫 번째는 10명의 환자를 6개월 동안 추적한 후, 두 번째는 50명의 환자를 1년 동안 추적한 후입니다. 최종 분석은 2년 차 후속 조치가 끝날 때 수행됩니다.

1. HF 바이오마커와 PFS 및 OS 간의 상관관계 분석

   첫째, 목표는 Ktrans를 기반으로 하는 HF 바이오마커가 실제로 치료 반응을 나타내는 실행 가능한 초기 바이오마커인지 여부를 조사하는 것입니다. 따라서 정의될 Ktrans의 진화에 대한 기술 통계(즉, HF 바이오마커)를 이원 종속 변수 반응자/비반응자와 비교합니다. 종속 변수는 PFS와 동시에 OS에서 결정됩니다. 마지막 후속 조치 이전에 사건(진행 또는 사망)이 없었다면 환자는 "반응자"로 간주됩니다.

   두 가지 가설이 테스트됩니다. 첫 번째 가설은 HF 바이오마커가 응답자 그룹에 대해 크게 감소하지 않는다는 것입니다. 두 번째 가설은 비반응자 그룹의 경우 HF 바이오마커의 유의한 감소가 없다는 것입니다. 귀무가설 검정에 대한 통계적 유의성을 평가하기 위해 p-값 0.05가 고려되는 대응 t-검정이 사용됩니다. 위의 샘플 크기 계산은 이 분석을 기반으로 합니다.

   둘째, 각 예측 클래스(CR, PR, SD, PD)의 생존 곡선을 비교하는 분석이 수행됩니다. 따라서 진행까지의 기간도 고려됩니다. 또는 이러한 범주를 응답자(CR, PR) 및 비응답자(SD, PD)로 그룹화할 수 있습니다. 생존 곡선은 Kaplan-Meier 추정치[Friedman2010]를 사용하여 추정되며 PFS[Korn2013]를 사용하여 검열된 데이터로 작업할 때 일반적인 함정을 염두에 둡니다.

2. HF 분류와 RECIST1.1의 상관관계 분석

두 예측 전략 모두 네 가지 선택(CR, PR, SD, PD)이 있는 서수 데이터를 포함하는 동일한 분류를 생성합니다. 통계 분석은 두 서수 변수 사이의 상관관계를 조사합니다. 귀무 가설은 두 변수 사이에 선형 관계가 없다는 것입니다. 0.05의 p-값은 통계적 유의성을 결정하는 데 사용됩니다. 두 서수 변수는 교차표, Pearson 및 Spearman의 상관 계수를 사용하여 비교됩니다. 또는 이 통계 분석에 문제가 있는 경우(예: HF 소프트웨어가 SD와 PD를 구별하기 어려울 수 있으므로 이 두 범주는 설명과 함께 병합됩니다.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). 개요: 고형 종양에 대한 임상 시험에서 종점으로서 무진행 생존. 임상 암 연구, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). 임상 시험의 기초. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

손해보험

임상 조사에 참여하는 동안 환자는 법적 요구 사항에 따라 보험에 가입됩니다. 책임이 없는 보험은 2004년 5월 7일 인체 실험에 ​​관한 벨기에 법률에 따라 후원자에 의해 예견되었습니다.

최종 보고서

연구의 최종 완료 후 1년 이내에 스폰서가 전체 최종 보고서를 작성하여 중앙 윤리 위원회 및 관할 기관에 제출합니다. 스폰서는 해당 기관의 절차에 따라 정의된 경우 해당 지역 EC에 제출할 수 있도록 이 보고서를 모든 지역 주임 조사관에게 전달합니다.

출판 정책

이 연구는 Clinicaltrials.gov에 등록됩니다. 첫 번째 주제를 포함하기 전에. 이 연구의 결과 정보는 Clinicaltrials.gov에 제출됩니다. 또한 후원 및 협력 부서는 다음 저널에 출판하는 것을 목표로 합니다.

The New England Journal of Medicine 영국 의학 저널 The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

데이터 처리 사례 보고서 양식(CRF)

원본 문서는 피험자의 방문 시 완료되어야 합니다. CRF는 피험자의 방문 후 합리적인 시간 내에 완료되어야 합니다. 이 연구에서는 디지털 CRF인 Smart-Trial 소프트웨어가 사용됩니다. 임상 시험 과정에서 CRF에서 다음 데이터를 수집할 수 있습니다.

인구통계 정보 연령 성별 병력 기타 관련 인구통계 매개변수

진단 정보:

임상 진단 파일 종양 병리에 특화된 약물 화학 요법: 백금 기반 이중제, 카보플라틴/nab-P 요법, … 혈액 분석 완전(적혈구, 백혈구, 혈소판) 간 효소(트랜스아미나제, 빌리루빈, gGT) 신장 기능(크레아티닌, 요름, 사구체 여과율) 뼈 생화학(칼슘, 칼시토닌) 종양 표지자: CEA PET/CT 검사 : 이 임상 시험 과정에서 수행될 다른 검사의 DICOM 이미지.

등록된 각 피험자에 대해 CRF는 수석 조사자 또는 공동 조사자가 서명합니다. 이는 연구를 완료하지 못한 피험자에게도 적용됩니다. 피험자가 연구를 중단하는 경우 그 이유를 CRF에 기록해야 합니다. CRF 입력 및 수정은 조사자가 승인하고 ISO 14155에 따라 연구 사이트 직원에 의해서만 수행됩니다.

오류는 소프트웨어에 의해 기록되고 수정은 수정을 한 연구 구성원에 의해 시작되고 날짜가 지정됩니다.

교육을 받은 직원(모니터)이 항목을 확인하고 오류나 불일치가 있으면 즉시 변경합니다.

완료되고 서명된 원본 CRF는 연구가 끝날 때 스폰서가 수집합니다.

수석 조사관은 CRF의 모든 데이터 항목이 정확하고 올바른지 확인해야 합니다. 특정 정보가 Not Done, Not Available 또는 Not Applicable인 경우 "N.D." 또는 "NAV." 또는 "N.AP"를 적절한 공간에 입력해야 합니다.

CRF에서 직접 수집된 데이터(출처 없음)

DCE 이미지(DICOM 형식)는 소스 파일로 간주될 수 있으므로 결과적으로 CRF에 직접 수집됩니다. 스폰서에게 전송되기 전에 가명 처리됩니다.

가명 처리된 데이터는 Hyperfusion.ai에서 다운로드할 수 있는 클라우드로 전송됩니다. Hyperfusion.ai 분석은 가명으로 수행됩니다. PDF 보고서는 각 CT 검사 후 연구 코디네이터에게 공유됩니다.

소스 데이터/문서에 직접 액세스

조사관은 임상시험 관련 모니터링, 감사, IRB/IEC 검토 및 규제 검사를 허용하여 소스 데이터/문서에 직접 액세스할 수 있도록 합니다.

아카이빙

연구자 및 후원자의 특정 필수 문서는 최소 20년 동안 보관됩니다. 그 순간 해당 규제 또는 기타 요구 사항에 따라 더 오랜 기간 동안 보관할 필요가 있는지 여부가 판단됩니다.

품질 보증 및 주기적인 모니터링

조사자는 연구 수행이 완전히 문서화되고 연구 데이터가 이후에 검증될 수 있도록 적절하고 정확한 기록을 유지할 것입니다. 이러한 문서는 연구자의 파일과 대상 임상 소스 문서의 두 가지 범주로 분류됩니다.

조사자의 파일에는 EN ISO 14155의 유럽 표준에 따른 문서가 포함됩니다(incl. GCP) 및 현지 규정.

정기적인 모니터링은 ICH GCP 및 ISO 14155에 따라 Hiruz CTU에서 수행합니다. 데이터는 원본 문서와 관련하여 프로토콜 및 정확성을 준수하는지 평가됩니다. 서면 표준 운영 절차에 따라 모니터는 프로토콜, ISO 14155 및 해당 규제 요구 사항에 따라 임상 시험이 수행되고 데이터가 생성, 문서화 및 보고되는지 확인합니다. ISO 14155를 준수하기 위해 최소 3회의 모니터링 방문이 예정되어 있습니다. 시작 방문, 정기 방문 1회, 마지막 환자가 연구를 마친 후 최종 방문. 모니터는 SOP에 따라 작업하며 스폰서를 위한 각 방문 후 모니터링 보고서를 제공하고 조사자에게 후속 서신을 제공합니다. 데이터의 품질에 따라 의뢰자의 재량에 따라 추가 모니터링 방문이 필요할 수 있습니다.

모니터링에 대한 자세한 정보는 HIRUZ의 책임이 될 모니터링 계획에서 찾을 수 있습니다.

14 명칭

본인은 프로토콜, 수정 사항, GCP/ISO 14155, 헬싱키 선언 및 모든 적용 가능한 규제 요건을 준수하여 연구를 수행할 것임을 보증합니다.

수석 조사자:

이름: Veerle Surmont 교수

제목: 교수 박사.

날짜: 2020년 7월 18일