DCE-CT des tumeurs thoraciques comme biomarqueur précoce pour le suivi du traitement en comparaison avec les critères morphologiques

Introduction Informations générales

Ci-dessous, vous trouverez un aperçu des publications sur le DCE-CT, dans le cadre de l'évaluation de l'effet du traitement chez les patients atteints de cancer :

Strauch L et al (Diagnostics 2016 : 21;6(3) - doi : 10.3390/diagnostics6030028) donnent un aperçu de la littérature disponible sur le DCE-CT comme outil pour évaluer la réponse au traitement chez les patients atteints d'un cancer du poumon. Dans les études où les patients étaient traités par chimiothérapie systémique avec ou sans médicaments anti-angiogéniques, quatre des sept études ont trouvé une diminution significative de la perméabilité après le traitement. Quatre études sur cinq ayant mesuré le débit sanguin après des traitements anti-angiogéniques ont révélé que le débit sanguin était significativement diminué. Cette revue a conclu que le DCE-CT peut être un outil utile pour évaluer la réponse au traitement chez les patients atteints d'un cancer du poumon. Il semble que la perméabilité et le débit sanguin en particulier soient des valeurs de perfusion importantes pour prédire le résultat du traitement. Cependant, l'hétérogénéité des protocoles d'analyse, des paramètres d'analyse et du temps entre les analyses rend difficile la comparaison des articles examinés.

Le groupe de recherche de van Elmpt W et Lambin P (Radiother Oncol 2017 : 125(3):379-384) a identifié des sous-régions tumorales avec des phénotypes caractéristiques sur la base de l'imagerie fonctionnelle multiparamétrique avant le traitement et a corrélé ces sous-régions aux résultats du traitement. Les sous-régions ont été créées à l'aide de l'imagerie de l'activité métabolique (FDG-Tomographie par émission de positons (PET)/CT), de l'hypoxie (HX4-PET/CT) et de la vascularisation tumorale (DCE-CT). Trente-six patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ont bénéficié d'une imagerie fonctionnelle avant la radiothérapie radicale. L'analyse cinétique a été effectuée sur les scanners DCE-CT pour acquérir des cartes de débit sanguin (BF) et de volume (BV). Les scans HX4-PET/CT et DCE-CT ont été co-enregistrés de manière non rigide à la planification FDG-PET/CT. Deux étapes de regroupement ont été réalisées sur des images multiparamétriques : d'abord pour segmenter chaque tumeur en sous-régions homogènes (c'est-à-dire supervoxels) et deuxièmement pour regrouper les supervoxels de toutes les tumeurs en grappes phénotypiques. Les patients ont été divisés en fonction du volume absolu ou relatif de supervoxels dans chaque groupe ; la survie globale a été comparée à l'aide d'un test du log-rank. Le regroupement non supervisé des supervoxels a donné quatre groupes indépendants. Un cluster (hypoxie élevée, FDG élevé, BF/BV intermédiaire) lié à un type de tumeur à haut risque : les patients affectés à ce cluster avaient une survie significativement moins bonne que les patients n'appartenant pas à ce cluster (p = 0,035). Il a été conclu que l'analyse sous-régionale pour l'imagerie multiparamétrique dans le NSCLC a le potentiel en tant que biomarqueur pour le pronostic. Cette méthodologie permet une analyse complète axée sur les données d'images fonctionnelles multiparamétriques.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016 : 18(1):47-57) ont étudié la faisabilité et la valeur clinique du DCE-CT pour l'évaluation précoce de l'efficacité de la thérapie ciblée dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Ils ont mesuré le diamètre de la tumeur, la hauteur du pic (PH), le temps jusqu'au pic (TP), le rapport masse tumorale-hauteur du pic aortique (M/A) et la perfusion sanguine (BP) chez 20 patients atteints de NSCLC avancé à l'aide de DCE-CT avant et 7 jours après le traitement. L'efficacité de la thérapie a été évaluée avec la TDM conventionnelle 4 à 6 semaines après le traitement. Les patients ont été regroupés en ceux présentant une réponse partielle (PR), une maladie stable (SD) et une maladie évolutive (PD) en fonction de l'évaluation de l'efficacité du traitement 4 à 6 semaines après le traitement. Le diamètre de la tumeur primaire du groupe PR (P = 0,0007) et la TA (P = 0,0225) ont été réduits 7 jours après le traitement ; les changements de valeur du groupe SD DCE-CT n'étaient pas significatifs. Le groupe PD M/A (P = 0,0443) et BP (P = 0,0268) ont augmenté 7 jours après le traitement. Le groupe de diminution de la PA avait une survie sans progression significativement plus longue que le groupe d'augmentation de la PA (médiane, 54 contre 6 semaines). Cette étude a conclu que le DCE-CT peut évaluer l'efficacité de la thérapie ciblée 7 jours après le traitement. Une diminution du diamètre de la tumeur primaire et de la PA indique une sensibilité de la tumeur au traitement ; une TA élevée avec un diamètre de tumeur inchangé suggère que la tumeur n'est pas sensible au traitement. Une TA réduite suggère l'efficacité du traitement.

Hwang et al (Eur Radiol 2013 : 23(6):1573-81) ont comparé les schémas de rehaussement tumoral mesurés par DCE-CT avec le métabolisme tumoral mesuré par PET-CT chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et d'une maladie stable après chimiothérapie ou chimioradiothérapie. Après traitement, 75 tumeurs NSCLC chez 65 patients qui avaient une maladie stable sur DCE-CT selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) ont été évaluées à l'aide de la TEP-CT. Sur DCE-CT, les rapports de rehaussement relatif (RER) de la tumeur à 30, 60, 90, 120 s et 5 min après l'injection de produit de contraste ont été mesurés. Les réponses métaboliques des tumeurs ont été classées en deux groupes selon la valeur d'absorption standardisée maximale (SUVmax) par PET-CT : réponse métabolique complète (RC) avec un SUVmax inférieur à 2,5, et réponse métabolique non complète (NR) avec un SUVmax. d'au moins 2,5. L'utilisation de la valeur de coupure RER₆0 optimale de 43,7 % pour prédire le NR de la tumeur a donné une sensibilité de 95,7 %, une spécificité de 64,2 % et des valeurs prédictives positives de 82,1 % et négatives de 95,0 %. Après ajustement pour la taille de la tumeur, l'odds ratio pour NR dans la tumeur avec un RER60 d'au moins 43,7 % était de 70,85 (IC à 95 % = 7,95-630,91 ; P < 0,05). Même lorsque la maladie était stable selon RECIST, le DCE-CT prédisait l'état hypermétabolique de la tumeur résiduelle chez les patients atteints de NSCLC après le traitement.

Justification de l'investigation clinique

Pour l'évaluation de la réponse au traitement anti-tumoral dans les tumeurs thoraciques, les informations purement morphologiques ne sont souvent pas suffisantes pour l'évaluation de la réponse précoce car les dimensions des lésions oncologiques ne changent pas au cours des premières semaines de traitement. Pour pouvoir mesurer les changements fonctionnels, la TDM dynamique à contraste amélioré (DCE-CT) semble prometteuse comme biomarqueur pour le suivi thérapeutique précoce.

Disposer d'un biomarqueur précoce pour le suivi du traitement permettra d'augmenter le pronostic des patients si un non-répondeur est détecté plus tôt, optimisera l'utilisation de traitements coûteux, devrait raccourcir les hospitalisations et les absences au travail, et diminuer les effets secondaires de ( médicament adjuvant).

Objectif de l'étude

Objectifs principaux L'objectif principal est d'étudier le potentiel de l'imagerie fonctionnelle (c. DCE-CT), tel qu'analysé par le logiciel d'analyse Hyperfusion, en tant que biomarqueur précoce pour l'évaluation de la réponse thérapeutique dans le cancer thoracique primaire.

Objectifs secondaires

Il y a deux objectifs secondaires :

Définir les paramètres du système interne et les seuils des paramètres de perfusion qui maximisent la précision des résultats et définir la catégorie correcte (PD, SD, PR, CR) ; et Pour comparer la catégorisation prédite à la catégorisation RECIST1.1 évaluée.

Critères d'évaluation Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal consiste à comparer directement le biomarqueur du logiciel d'analyse HF à la semaine 3 (+- 1 semaine) et à la semaine 8 (+- 3 semaines) avec les intervalles de survie sans progression (PFS) éventuellement rapportés et la survie globale (OS) dans cette étude. La prédiction des quatre classes (PD, SD, PR et CR) est basée sur des "changements significatifs" (voir 7.2) du biomarqueur HF. Les intervalles de SSP sont déterminés par le clinicien et sont basés sur RECIST1.1 et d'autres marqueurs de progression cliniques et biochimiques. L'accent sera mis sur l'évaluation de l'exactitude de la prédiction ainsi que sur la rapidité avec laquelle la prédiction a été correcte.

Critères secondaires Il existe deux critères secondaires correspondant aux deux objectifs secondaires.

Les paramètres internes du biomarqueur HF, par ex. l'ampleur de la diminution de Ktrans et le changement de volume des tissus malades doivent être déterminés pour définir la classification (PD, SD, PR et CR) par le logiciel d'analyse HF. Ces paramètres sont optimisés pour prédire de manière optimale la classification selon la PFS et l'OS. Cela se fera en divisant les données en un train et un ensemble de tests pour assurer la généralisation.

La classification du logiciel d'analyse HF sera comparée à la classification purement morphologique par RECIST1.1 pour identifier la corrélation. En outre, certains cas seront étudiés où l'analyse HF fonctionne sensiblement mieux ou moins bien que RECIST1.1 pour prédire la SSP et la SG. Enfin, la différence de temps jusqu'à la première prédiction correcte est comparée entre HF et RECIST1.1.

Étudier le design

Cette étude prospective monocentrique (actuellement, mais nous prévoyons de collaborer avec d'autres centres pour inclure des patients présentant des métastases hépatiques colorectales ; d'autres types de tumeurs solides pourraient également être incluses ; voir ) fait partie de la phase β clinique. Notre objectif est de tester les versions préliminaires d'Hyperfusion.ai logiciel dans des conditions de travail réelles en milieu hospitalier (clinique). Il est important de noter, cependant, que les résultats de l'analyse du logiciel ne seront pas utilisés par les médecins interprètes pour modifier le jugement clinique au cours de l'essai clinique.

Une étude prospective incluant 100 patients inopérables de l'UZ Gent souffrant d'une tumeur maligne thoracique primaire (diamètre ≥15 mm) sera menée. Pour cette étude, au total 3 examens scanner du thorax seront réalisés (un examen scanner veineux du thorax associé à un scanner DCE-CT de la région tumorale).

Tous les patients seront recrutés dans le service de pneumologie. Les patients oncologiques sont cliniquement référés à certains intervalles pour un scanner cliniquement indiqué (faisant partie des soins standard). Dans l'étude, deux examens CT cliniques qui sont effectués selon les normes de soins (examen CT de base et examen CT à la semaine 8 (+- 3 semaines) après le début du traitement systémique) seront exécutés en ajoutant également une image DCE du thorax primaire malignité à cet examen. Cette image DCE est réalisée pendant le temps d'attente avant la phase veineuse/morphologique. Par conséquent, d'un point de vue clinique, le temps d'examen reste exactement le même. En ce qui concerne l'agent de contraste, une quantité identique est injectée comme c'est le cas dans le traitement standard, mais le bolus de contraste est divisé en deux parties - voir également l'annexe au protocole DCE.

Dans cette étude, il y a un examen CT supplémentaire (DCE-scan de la malignité thoracique en combinaison avec un scanner veineux du thorax) à la semaine 3 (± 1 semaine).

Population Nombre de sujets Au moins cent patients seront inclus dans cette étude. Critères d'inclusion Patients inopérables atteints d'une tumeur maligne thoracique primaire ou patients de deuxième ligne ayant eu une pause thérapeutique d'au moins 6 semaines ; au moins une lésion/composant tumoral doit avoir un diamètre d'au moins 15 mm.

Critères d'exclusion Tous les patients de moins de 18 ans. Allergie documentée à l'iode. Neutropénie (nombre absolu de globules blancs ≤ 1,5 × 109/l). Thrombopénie (nombre absolu de plaquettes ≤ 100 × 109/l). Insuffisance rénale : créatinine sérique ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; Clairance de la créatinine sur 24 heures ≤ 50 ml/min).

Bilirubine sérique ≥ 1,5 x LSN, AST ≥ 2,5 x LSN, ALT ≥ 2,5 x LSN. Métastases cérébrales. Retrait et remplacement des sujets

Critères de retrait

Les sujets peuvent interrompre prématurément l'investigation clinique à tout moment. L'arrêt prématuré de l'étude s'entend lorsque le sujet n'a pas subi l'examen de fin d'étude.

Les sujets peuvent être retirés dans les circonstances suivantes :

à leur propre demande ; si l'enquêteur estime qu'il ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet de continuer ; si le sujet viole les conditions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé ou ne tient pas compte des instructions du personnel de l'investigation clinique ; en cas de non-conformité significative à l'intervention de l'étude ;

Dans tous les cas, la raison du retrait des sujets sera consignée en détail dans le CRF et dans le dossier médical du sujet.

Un sujet sera considéré comme perdu de vue s'il ne revient pas aux visites prévues et s'il ne peut pas être contacté par le personnel du site d'étude. Les mesures suivantes doivent être prises si un sujet ne revient pas à la clinique pour une visite d'étude requise :

Le site tentera de contacter le sujet et de reporter la visite manquée. Avant qu'un sujet ne soit considéré comme perdu de vue, l'enquêteur ou la personne désignée mettra tout en œuvre pour reprendre contact avec le sujet (si possible, 3 appels téléphoniques et, si nécessaire, une lettre certifiée à la dernière adresse postale connue du sujet ou son équivalent local méthodes). Ces tentatives de contact doivent être documentées dans le dossier médical ou le dossier d'étude du sujet.

Si le sujet continue d'être inaccessible, il sera considéré comme s'étant retiré de l'étude avec pour principale raison d'être perdu de vue.

En cas d'interruption prématurée de l'investigation clinique, tout le matériel d'investigation clinique sera conservé et le promoteur en informera les autorités réglementaires et les comités d'éthique compétents.

Politique de remplacement

Les abandons seront remplacés.

Restrictions et interdictions pour les sujets

Tous les patients doivent s'abstenir de toute nourriture et de toute boisson au moins 4 heures avant l'examen CT (norme de soins).

Avantages et risques possibles pour les sujets

A ce stade, il n'y a pas d'avantages pour les patients étudiés. À la suite de cette étude, nous prévoyons que DCE-CT et le Hyperfusion.ai concourant l'analyse fonctionnera comme un biomarqueur précoce pour le suivi des traitements, optimisant ainsi les traitements des tumeurs. Ainsi, pour les futurs patients, on espère que cette étude prolongera la PFS (survie sans progression).

Il n'y a pas d'autres risques que ceux associés à une injection intraveineuse de produit de contraste à base d'iode (tout à fait comparable aux injections IV standard d'iode). Dans cette population de patients, il n'y a pas de risque associé à l'augmentation de la dose de rayons X appliquée.

Méthodologie

Descriptif du dispositif médical

Utilisation prévue et mode d'emploi Utilisation prévue

Hyperfusion.ai logiciel en tant que dispositif médical est destiné à être utilisé par les médecins afin d'effectuer une analyse post-traitement de l'imagerie DCE, dans le but de calculer avec précision les paramètres de perfusion.

Hyperfusion.ai le logiciel est un dispositif logiciel de suivi de traitement radiologique assisté par ordinateur destiné à être utilisé simultanément par des médecins interprètes lors de l'analyse d'images DCE qui proviennent de types et de modalités d'imagerie médicale, tels que des scanners de tomodensitométrie (CT) compatibles, des scanners d'imagerie par résonance magnétique et autres . Le système calcule les paramètres de perfusion au cours d'une session de numérisation et calcule la différence relative entre différentes sessions de numérisation. Ces résultats aident les médecins interprètes à évaluer le taux de réponse tumorale qui peut être confirmé ou rejeté par le médecin interprète.

Par conséquent, ce logiciel est perçu comme appartenant à la classe IIb, selon (règle 11) du MDR 2017/745, dans l'idée que le logiciel d'Hyperfusion est "destiné à fournir des informations qui sont utilisées pour prendre des décisions à des fins diagnostiques ou thérapeutiques".

Livraison du dispositif médical Le logiciel du dispositif médical ne sera pas accessible sur le site pendant la durée de l'essai clinique. L'analyse logicielle d'Hyperfusion est basée sur le cloud et n'est actuellement accessible qu'au personnel du fabricant.

Au cours de l'essai clinique, le site (Département de radiologie) sera invité à envoyer les données DICOM à Hyperfusion.ai via un serveur DNS hautement sécurisé qui sera fourni par Hyperfusion.ai.

Le résultat du traitement sera mis à la disposition du médecin pour téléchargement à un emplacement cloud convenu.

Stockage du dispositif médical

La sortie de Hyperfusion.ai l'analyse logicielle, seront stockées sur les serveurs de stockage cloud hautement sécurisés qu'Hyperfusion utilise.

Emballage et étiquetage du dispositif médical

Les résultats seront fournis au médecin sous forme numérique, y compris les cartes des paramètres de perfusion et le rapport PDF généré. Il y aura un document d'appui (instructions d'utilisation) pour aider les médecins à interpréter correctement le rapport. Les informations suivantes seront mentionnées comme "étiquette" sur le rapport PDF :

Le règlement sur les dispositifs médicaux 2017/745 exige que chaque dispositif expérimental soit spécifiquement étiqueté. Comme il s'agit d'une analyse logicielle (sans interface utilisateur) qui génère un rapport PDF pour l'utilisateur, la première page de ce rapport (unique) contient les informations suivantes :

Identification du dispositif expérimental Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgique info@hyperfusion.ai

Les informations contenues dans ce rapport ne peuvent être utilisées que dans le cadre d'investigations cliniques. Si les médecins interprètes ont l'intention d'utiliser ce rapport pour modifier leur jugement clinique, Hyperfusion.ai ne sera pas tenu pour responsable.

UDI : 'HF-61fcda38 Identificateur de rapport : 'HF-8901

Réactions/effets secondaires connus du dispositif médical

Étant donné que le dispositif médical fonctionne sous la forme d'un pipeline d'algorithmes logiciels, aucun effet secondaire ne peut survenir.

Procédures spécifiques à l'étude

Visite de dépistage Cette étape est la norme de soins. Lors de la première consultation de référence dans le cadre de la rééducation oncologique du patient, le pneumologue déterminera si le patient est éligible au traitement systémique et répond aux critères d'inclusion et d'exclusion.

Le consentement éclairé sera d'abord expliqué au patient par le coordinateur de l'étude. Si le patient est disposé à participer, des informations plus détaillées sont communiquées par le médecin. Le consentement éclairé final est obtenu par le médecin et 3 examens CT (initial, semaine 3 et semaine 8) seront planifiés.

Examen CT de base Un examen CT de base est la norme de soins. Au maximum 28 jours avant le début du traitement systémique, l'examen CT de base est effectué. Cela comprend une tomodensitométrie standard en combinaison avec une tomodensitométrie DCE spécifique à l'étude. Des informations détaillées sur la façon d'effectuer l'analyse DCE-CT spécifique à l'étude peuvent être trouvées dans l'addendum avec le protocole DCE-CT. Le patient reçoit une dose intraveineuse d'agent de contraste à base d'iode identique à celle de l'examen CT standard (phase veineuse) (le bolus d'agent de contraste est divisé en 2 parties - voir l'explication ci-dessus).

Visite de suivi 1 La visite de suivi 1 est la norme de soins. 3 semaines (+/- 1 semaine) après le début du traitement systémique, un scanner DCE-CT spécifique à l'étude sera programmé lors de cette visite en combinaison avec un scanner de phase veineuse. Des informations détaillées sur la façon d'effectuer l'analyse DCE spécifique à l'étude peuvent être trouvées dans l'addendum avec le protocole DCE-CT. Le patient reçoit une quantité identique d'agent de contraste au cours de cet examen CT par rapport à la norme de soins (veineux) CT.

Visite de suivi 2 La visite de suivi 2 est la norme de soins. 8 semaines (+/- 3 semaines) après le début du traitement systémique, la visite de suivi 2 est prévue. Cette visite est identique à la visite de suivi 1.

Suivi jusqu'au PFS. Après la visite de suivi 2, aucune évaluation spécifique à l'étude ne sera plus effectuée. Les données sur les examens CT morphologiquement (standard de soins) basés sur RECIST 1.1 seront collectées jusqu'à la SSP (et potentiellement la survie globale). Tous les patients seront suivis au moins jusqu'à la SSP (même après la clôture de l'essai clinique lorsque le dernier patient a été inclus). Une durée maximale de suivi est cependant fixée à 1 an après le début du traitement chez tous les patients.

Tous les patients sont suivis en soins standards jusqu'à la SSP. Pour cet essai clinique, nous visons à suivre le patient jusqu'à la SSP, mais une durée maximale de suivi est fixée à 1 an après le début du traitement pour le patient. Les données sur les événements indésirables ne seront plus collectées pendant le suivi jusqu'à la SSP. Seul le « décès » sera signalé au parrain.

Au cours de l'essai clinique, des données sur le type de tumeur, le traitement systémique appliqué, les antécédents médicaux, le sexe et l'âge seront recueillies.

Organigramme

Dépistage de base (T0 -28j) débuter le traitement systémique (T0) FU visite 1 (T0 + 3 semaines (+/- 1 semaine)) FU visite 2 (T0 +8 semaines (+/- 3 semaines)) FU jusqu'à SSP (max 1 an) Consentement éclairé x

Vérification des critères d'inclusion/exclusion x

antécédents médicaux x

données démographiques x

scan morphologique, y compris RECIST

x x x x x documentation du traitement appliqué

X

DCE-CT scan

X

x x

Vérification des événements indésirables

x x x x

déclaration de décès

x x x x x FU = Suivi Fin d'étude

La fin de l'intervention de l'étude est atteinte lorsque le dernier sujet (inclusion du patient 100) a terminé la visite de suivi 2.

Globalement, la fin de l'étude est atteinte lorsque la SSP est atteinte chez tous les patients inclus ou 1 an après que le dernier patient a commencé le traitement. Entre la fin de l'intervention de l'étude et la SSP, les données des examens CT standard de soins basés sur RECIST 1.1 seront collectées.

Aveuglant

La mise en aveugle des patients ou du personnel de l'étude n'est pas applicable dans cet essai.

Analyse de l'étude

Calcul de la taille de l'échantillon

Cent patients seront utilisés comme taille d'échantillon. Une analyse de puissance préliminaire pour déterminer la taille de l'échantillon a été effectuée. Les résultats préliminaires ont montré qu'une réduction de Ktrans de 40 % serait indicative pour différencier les répondeurs au traitement des non-répondeurs. Une analyse de puissance préliminaire sous ces hypothèses montre que pour une différence statistiquement significative de la valeur moyenne de 0,6, on obtient une puissance de 0,8439 pour 100 patients.

analyses statistiques

L'analyse statistique serait effectuée en interne par Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) et Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

Dans ce qui suit, deux analyses seront proposées qui prennent en charge le critère d'évaluation principal et le deuxième critère d'évaluation secondaire. Les deux analyses seront effectuées deux fois, une fois en utilisant la prédiction HF à la semaine 3 (+- 1 semaine) et une fois en utilisant la prédiction de la semaine 8 (+- 3 semaines).

Deux analyses intermédiaires seront effectuées au cours de l'étude clinique. Le premier sera après que 10 patients auront été suivis pendant 6 mois, et le second sera lorsque 50 patients auront été suivis pendant un an. L'analyse finale sera effectuée à la fin du suivi de l'année 2.

1. Analyse de la corrélation entre le biomarqueur HF et la SSP et la SG

   Premièrement, l'objectif est d'étudier si le biomarqueur HF basé sur Ktrans est effectivement un biomarqueur précoce viable pour indiquer ou non une réponse au traitement. Par conséquent, une statistique descriptive à définir de l'évolution de Ktrans (i.e. biomarqueur HF) sera comparé à la variable dépendante binaire répondeur/non-répondeur. La variable dépendante est déterminée à partir de PFS et, en parallèle, de OS. S'il n'y a pas eu d'événement (évolution ou décès) avant le dernier suivi, alors le patient est considéré comme « répondeur ».

   Deux hypothèses seront testées. La première hypothèse stipule que le biomarqueur HF ne diminue pas significativement pour le groupe des répondeurs. La deuxième hypothèse stipule que pour le groupe non-répondeur, il n'y a pas de diminution significative du biomarqueur HF. Afin d'évaluer la signification statistique pour tester les hypothèses nulles, un test t apparié est utilisé avec une valeur de p de 0,05. Notez que le calcul de la taille de l'échantillon ci-dessus est basé sur cette analyse.

   Deuxièmement, une analyse sera effectuée dans laquelle les courbes de survie de chaque classe de prédiction (CR, PR, SD, PD) seront comparées. Ainsi, la durée jusqu'à la progression est également prise en compte. Alternativement, ces catégories peuvent être regroupées en répondeurs (CR, PR) et non-répondants (SD, PD). Les courbes de survie sont estimées à l'aide des estimations de Kaplan-Meier [Friedman2010], en gardant à l'esprit les pièges courants liés au travail avec des données censurées à l'aide de PFS [Korn2013].

2. Analyse de la corrélation entre la classification HF et RECIST1.1

Les deux stratégies de prédiction aboutissent à la même classification qui implique des données ordinales avec quatre choix (CR, PR, SD, PD). L'analyse statistique étudiera la corrélation entre les deux variables ordinales. L'hypothèse nulle est qu'il n'y a pas de relation linéaire entre les deux variables. Une valeur p de 0,05 sera utilisée pour déterminer la signification statistique. Les deux variables ordinales seront comparées à l'aide d'un tableau croisé, du coefficient de corrélation de Pearson et Spearman. Alternativement, s'il y a des problèmes avec cette analyse statistique, par ex. il peut être difficile pour le logiciel HF de faire la distinction entre SD et PD, alors ces deux catégories seront fusionnées accompagnées d'une explication.

[Korn2013] Korn, R. L., et Crowley, J. J. (2013). Aperçu : Survie sans progression comme critère d'évaluation dans les essais cliniques sur les tumeurs solides. Recherche clinique sur le cancer, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L.M., Furberg, C.D., & DeMets, D.L. (2010). Principes fondamentaux des essais cliniques. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Assurance dommages

Pendant leur participation à l'investigation clinique, les patients seront assurés conformément aux exigences légales. Une assurance responsabilité sans faute a été prévue par le commanditaire conformément à la loi belge relative aux expériences sur l'homme du 7 mai 2004.

Rapport final

Dans un délai d'un an après l'achèvement final de l'étude, un rapport final complet sera rédigé par le promoteur et soumis au comité d'éthique central et à l'autorité compétente. Le commanditaire transmettra ce rapport à tous les chercheurs principaux locaux pour soumission à leur CE local si cela est défini par la procédure de leur établissement.

Politique de publication

Cette étude sera enregistrée sur Clinicaltrials.gov avant l'inclusion du premier sujet. Les informations sur les résultats de cette étude seront soumises à Clinicaltrials.gov. En outre, les départements sponsors et coopérants visent à publier dans les revues suivantes :

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Formulaire de rapport de cas de traitement des données (CRF)

Les documents sources sont à compléter au moment de la visite du sujet. Les CRF doivent être remplis dans un délai raisonnable après la visite du sujet. Pour cette étude, un CRF numérique, le logiciel Smart-Trial sera utilisé. Les données suivantes peuvent être collectées dans les CRF au cours de l'essai clinique :

Informations démographiques Âge Sexe Antécédents médicaux Autres paramètres démographiques pertinents

Informations diagnostiques :

Dossiers de diagnostic clinique Médicaments Spécifiques à la pathologie tumorale Chimiothérapie : Doublets à base de platine, schéma carboplatine/nab-P, … Thérapie ciblée (biologiques : Pembrolizumab, inhibiteurs anti-PD-(L1), Nivolumab plus ipilimumab,...) Immunothérapie Médicament général Analyse sanguine Complète (globules rouges, globules blancs, plaquettes) Enzymes hépatiques (transaminases, bilirubine, gGT) Fonction rénale (créatinine, ureum, débit de filtration glomérulaire) Biochimie osseuse (calcium, calcitonine) Marqueurs tumoraux : examens CEA PET/CT : Images DICOM d'autres examens qui seront effectués au cours de cet essai clinique.

Pour chaque sujet inscrit, le CRF sera signé par le chercheur principal ou le co-chercheur. Cela s'applique également aux sujets qui ne terminent pas l'étude. Si un sujet se retire de l'étude, la raison doit être notée sur le CRF. Les entrées et les corrections du CRF ne seront effectuées que par le personnel du site d'étude, autorisé par l'investigateur et conformément à la norme ISO 14155.

Les erreurs seront enregistrées par le logiciel et les corrections seront initiées et datées par le membre de l'étude qui a effectué la correction.

Les entrées seront vérifiées par du personnel formé (Moniteur) et toute erreur ou incohérence sera immédiatement corrigée.

Les CRF originaux complétés et signés seront collectés à la fin de l'étude par le promoteur.

Le chercheur principal doit vérifier que toutes les entrées de données dans les CRF sont exactes et correctes. Si certaines informations sont Not Done, Not Available ou Not Applicable, "N.D." ou "N.AV." ou "N.AP", doit être inscrit dans l'espace approprié.

Données directement collectées dans le CRF (pas de source disponible)

Les images DCE (au format DICOM) peuvent être considérées comme des fichiers sources et seront, par conséquent, directement collectées dans le CRF. Elles seront pseudonymisées avant d'être transmises au parrain.

Les données pseudonymisées seront envoyées au cloud où elles pourront être téléchargées par Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai l'analyse sera effectuée de manière pseudonymisée. Un rapport PDF sera partagé après chaque examen CT avec le coordinateur de l'étude.

Accès direct aux données/documents sources

L'investigateur autorisera la surveillance, les audits, l'examen IRB/IEC et les inspections réglementaires liés à l'essai, offrant un accès direct aux données/documents sources.

Archivage

Les documents essentiels spécifiques à l'investigateur et au promoteur seront conservés pendant au moins 20 ans. À ce moment, il sera jugé s'il est nécessaire de les conserver plus longtemps, conformément aux exigences réglementaires ou autres applicables.

Assurance qualité et contrôle périodique

L'investigateur conservera des dossiers adéquats et précis pour permettre de documenter entièrement la conduite de l'étude et de vérifier ultérieurement les données de l'étude. Ces documents seront classés en deux catégories différentes : le dossier de l'investigateur et les documents sources cliniques du sujet.

Le dossier de l'enquêteur contiendra les documents conformément à la norme européenne EN ISO 14155 (incl. GCP) et les réglementations locales.

Une surveillance régulière sera effectuée par Hiruz CTU conformément aux normes ICH GCP et ISO 14155. Les données seront évaluées pour leur conformité au protocole et leur exactitude par rapport aux documents sources. Conformément aux procédures opérationnelles standard écrites, les contrôleurs vérifieront que l'essai clinique est mené et que les données sont générées, documentées et rapportées conformément au protocole, à la norme ISO 14155 et aux exigences réglementaires applicables. Pour être conforme à la norme ISO 14155, au moins 3 visites de contrôle sont programmées. Une visite d'initiation, une visite de routine et une dernière visite après que le dernier patient ait terminé l'étude. Le moniteur travaillera selon les SOP et fournira un rapport de surveillance après chaque visite au promoteur et une lettre de suivi à l'investigateur. Selon la qualité des données, des visites de contrôle supplémentaires seront nécessaires selon la discrétion du commanditaire.

Des informations plus détaillées concernant la surveillance peuvent être trouvées dans le plan de surveillance qui sera de la responsabilité de l'HIRUZ.

14 Désignation

Je certifie que je conduirai l'étude conformément au protocole, à tout amendement, aux BPC/ISO 14155, à la déclaration d'Helsinki et à toutes les exigences réglementaires applicables.

Chercheur principal:

Nom : Professeur Veerle Surmont

Titre : Prof. dr.

Date : 18/07/2020