DCE-CT von Thoraxtumoren als früher Biomarker zur Therapieüberwachung im Vergleich zu morphologischen Kriterien

Einführung Hintergrundinformationen

Nachfolgend finden Sie eine Übersicht der Veröffentlichungen zur DCE-CT im Zusammenhang mit der Bewertung des Behandlungseffekts bei Krebspatienten:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) geben einen Überblick über die verfügbare Literatur zur DCE-CT als Instrument zur Bewertung des Behandlungserfolgs bei Patienten mit Lungenkrebs. In Studien, in denen Patienten mit systemischer Chemotherapie mit oder ohne antiangiogenen Medikamenten behandelt wurden, fanden vier von sieben Studien eine signifikante Abnahme der Permeabilität nach der Behandlung. Vier von fünf Studien, in denen der Blutfluss nach antiangiogenen Behandlungen gemessen wurde, stellten fest, dass der Blutfluss signifikant verringert war. Diese Überprüfung kam zu dem Schluss, dass DCE-CT ein nützliches Instrument zur Beurteilung des Behandlungsansprechens bei Patienten mit Lungenkrebs sein kann. Es schien, dass insbesondere die Permeabilität und der Blutfluss wichtige Perfusionswerte für die Vorhersage des Behandlungsergebnisses sind. Die Heterogenität der Scanprotokolle, Scanparameter und der Zeit zwischen den Scans macht es jedoch schwierig, die überprüften Arbeiten zu vergleichen.

Die Forschungsgruppe von van Elmpt W. und Lambin P. (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identifizierte Tumorsubregionen mit charakteristischen Phänotypen basierend auf multiparametrischer funktioneller Bildgebung vor der Behandlung und korrelierte diese Subregionen mit dem Behandlungsergebnis. Die Subregionen wurden anhand der Bildgebung der Stoffwechselaktivität (FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT), der Hypoxie (HX4-PET/CT) und der Tumorvaskulatur (DCE-CT) erstellt. Sechsunddreißig Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurden vor der radikalen Strahlentherapie einer funktionellen Bildgebung unterzogen. An DCE-CT-Scans wurde eine kinetische Analyse durchgeführt, um Karten des Blutflusses (BF) und des Volumens (BV) zu erhalten. HX4-PET/CT- und DCE-CT-Scans wurden nicht starr zur Planung von FDG-PET/CT mitregistriert. An multiparametrischen Bildern wurden zwei Clustering-Schritte durchgeführt: Zuerst wurde jeder Tumor in homogene Unterregionen (d. h. Supervoxel) und zweitens, um die Supervoxel aller Tumore in phänotypische Cluster zu gruppieren. Die Patienten wurden basierend auf dem absoluten oder relativen Volumen der Supervoxel in jedem Cluster aufgeteilt; das Gesamtüberleben wurde mit einem Log-Rank-Test verglichen. Unüberwachtes Clustering von Supervoxeln ergab vier unabhängige Cluster. Ein Cluster (hohe Hypoxie, hohe FDG, intermediäres BF/BV) bezog sich auf einen Hochrisiko-Tumortyp: Patienten, die diesem Cluster zugeordnet waren, hatten ein signifikant schlechteres Überleben im Vergleich zu Patienten, die nicht diesem Cluster angehörten (p = 0,035). Es wurde der Schluss gezogen, dass die subregionale Analyse für die multiparametrische Bildgebung bei NSCLC das Potenzial als Biomarker für die Prognose hat. Diese Methodik ermöglicht eine umfassende datengetriebene Analyse von multiparametrischen Funktionsbildern.

Qiao P et al. (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) haben die Machbarkeit und den klinischen Wert der DCE-CT für die frühzeitige Bewertung der Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) untersucht. Sie maßen den Tumordurchmesser, die Peakhöhe (PH), die Zeit bis zum Peak (TP), das Verhältnis von Tumormasse zu Aortenpeakhöhe (M/A) und die Blutperfusion (BP) bei 20 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unter Verwendung von DCE-CT vor und 7 Tage nach der Behandlung. Die Wirksamkeit der Therapie wurde mit konventionellem CT 4-6 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten wurden gemäß der Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie 4–6 Wochen nach der Behandlung in solche mit teilweisem Ansprechen (PR), stabiler Erkrankung (SD) und progressiver Erkrankung (PD) eingeteilt. Der Primärtumordurchmesser der PR-Gruppe (p = 0,0007) und der Blutdruck (p = 0,0225) waren 7 Tage nach der Behandlung reduziert; die Änderungen der DCE-CT-Werte der SD-Gruppe waren nicht signifikant. Die PD-Gruppe M/A (P = 0,0443) und BP (P = 0,0268) waren 7 Tage nach der Behandlung erhöht. Die Gruppe mit niedrigerem Blutdruck hatte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als die Gruppe mit erhöhtem Blutdruck (Median, 54 vs. 6 Wochen). Diese Studie kam zu dem Schluss, dass DCE-CT die Wirksamkeit der gezielten Therapie 7 Tage nach der Behandlung bewerten kann. Verringerter Primärtumordurchmesser und verringerter Blutdruck weisen auf die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber der Therapie hin; ein erhöhter Blutdruck bei unverändertem Tumordurchmesser deutet darauf hin, dass der Tumor nicht therapiesensitiv ist. Reduzierter Blutdruck weist auf die Wirksamkeit der Behandlung hin.

Hwang et al. (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) verglichen mit DCE-CT gemessene Tumoranreicherungsmuster mit mit PET-CT gemessenen Tumorstoffwechseln bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und stabiler Erkrankung danach Chemotherapie oder Radiochemotherapie. Nach der Behandlung wurden 75 NSCLC-Tumoren bei 65 Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf im DCE-CT gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) mittels PET-CT untersucht. Auf DCE-CT wurden die relativen Verstärkungsverhältnisse (RER) des Tumors 30, 60, 90, 120 s und 5 min nach Injektion des Kontrastmittels gemessen. Metabolische Reaktionen von Tumoren wurden gemäß dem maximalen standardisierten Aufnahmewert (SUVmax) durch PET-CT in zwei Gruppen eingeteilt: vollständige metabolische Reaktion (CR) mit einem SUVmax von weniger als 2,5 und unvollständige metabolische Reaktion (NR) mit einem SUVmax von mindestens 2,5. Die Verwendung des optimalen RER₆₀-Cutoff-Werts von 43,7 % zur Vorhersage der NR des Tumors ergab 95,7 % Sensitivität, 64,2 % Spezifität und 82,1 % positive und 95,0 % negative Vorhersagewerte. Nach Anpassung an die Tumorgröße betrug das Odds Ratio für NR bei dem Tumor mit einem RER60 von mindestens 43,7 % 70,85 (95 % KI = 7,95–630,91; P < 0,05). Selbst wenn die Krankheit gemäß RECIST stabil war, sagte DCE-CT den hypermetabolischen Status des Resttumors bei Patienten mit NSCLC nach der Behandlung voraus.

Begründung der klinischen Prüfung

Für die Beurteilung des Ansprechens auf eine Antitumortherapie bei Thoraxtumoren sind lediglich morphologische Informationen oft nicht ausreichend für eine frühzeitige Beurteilung des Ansprechens, da sich die Dimensionen der onkologischen Läsionen während der ersten Behandlungswochen nicht ändern. Um funktionelle Veränderungen messen zu können, erscheint die dynamische kontrastmittelunterstützte CT (DCE-CT) als Biomarker für ein frühes Therapiemonitoring vielversprechend.

Ein früher Biomarker für die Behandlungsüberwachung wird es ermöglichen, die Prognose der Patienten zu verbessern, wenn ein Non-Responder früher erkannt wird, den Einsatz teurer Behandlungen zu optimieren, Krankenhausaufenthalte und Fehlzeiten am Arbeitsplatz zu verkürzen und Nebenwirkungen von ( adjuvante) Medikamente.

Ziel der Studie

Primäre Ziele Das primäre Ziel ist es, das Potenzial der funktionellen Bildgebung (d.h. DCE-CT), wie von der Hyperfusion-Analysesoftware analysiert, als früher Biomarker für die Bewertung des Therapieansprechens bei primären Malignomen des Thorax.

Sekundäre Ziele

Es gibt zwei sekundäre Ziele:

Um interne Systemparameter und Schwellenwerte für Perfusionsparameter zu definieren, die die Genauigkeit der Ergebnisse maximieren, und um die richtige Kategorie (PD, SD, PR, CR) zu definieren; und Vergleich der vorhergesagten Kategorisierung mit der bewerteten RECIST1.1-Kategorisierung.

Endpunkte Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist der direkte Vergleich des Biomarkers der Herzinsuffizienz-Analysesoftware in Woche 3 (+- 1 Woche) und Woche 8 (+- 3 Wochen) mit den schließlich gemeldeten Intervallen des progressionsfreien Überlebens (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) in dieser Studie. Die Vorhersage der vier Klassen (PD, SD, PR und CR) basiert auf „signifikanten Veränderungen“ (siehe 7.2) des Herzinsuffizienz-Biomarkers. PFS-Intervalle werden vom Arzt bestimmt und basieren auf RECIST1.1 und zusätzlichen klinischen und biochemischen Progressionsmarkern. Der Schwerpunkt liegt auf der Bewertung der Genauigkeit der Vorhersage sowie darauf, wie früh die Vorhersage richtig war.

Sekundäre Endpunkte Es gibt zwei sekundäre Endpunkte, die den beiden sekundären Zielen entsprechen.

Die internen Parameter für den HF-Biomarker, z. Das Ausmaß der Ktrans-Abnahme und die Volumenänderung des ungesunden Gewebes müssen bestimmt werden, um die Klassifizierung (PD, SD, PR und CR) durch die HF-Analysesoftware zu definieren. Diese Parameter sind optimiert, um die Klassifizierung nach PFS und OS optimal vorherzusagen. Dies erfolgt durch Aufteilen der Daten in einen Zug und einen Testsatz, um eine Verallgemeinerung sicherzustellen.

Die Klassifikation der HF-Analysesoftware wird mit der rein morphologischen Klassifikation nach RECIST1.1 verglichen, um Korrelationen zu identifizieren. Darüber hinaus werden einige Fälle untersucht, in denen die HF-Analyse bei der Vorhersage von PFS und OS deutlich besser oder schlechter abschneidet als RECIST1.1. Abschließend wird die Zeitdifferenz zur ersten korrekten Vorhersage zwischen HF und RECIST1.1 verglichen.

Studiendesign

Diese prospektive, monozentrische Studie (derzeit planen wir jedoch eine Zusammenarbeit mit anderen Zentren, um Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen einzuschließen; auch andere Arten von soliden Tumoren könnten eingeschlossen werden; siehe ) Studie ist Teil der klinischen β-Phase. Unser Ziel ist es, Vorabversionen von Hyperfusion.ai zu testen Software unter realen Arbeitsbedingungen in einem (klinischen) Krankenhausumfeld. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Ergebnisse der Softwareanalyse nicht von interpretierenden Ärzten verwendet werden, um das klinische Urteil im Verlauf der klinischen Studie zu ändern.

Es wird eine prospektive Studie mit 100 inoperablen Patienten in der UZ Gent durchgeführt, die an einer primären Malignität des Thorax (≥15 mm Durchmesser) leiden. Für diese Studie werden insgesamt 3 CT-Scan-Untersuchungen des Thorax durchgeführt (eine venöse CT-Untersuchung des Thorax in Kombination mit einem DCE-CT-Scan der Tumorregion).

Alle Patienten werden aus der Abteilung für Pneumologie rekrutiert. Onkologische Patienten werden in bestimmten Abständen für einen klinisch indizierten CT-Scan (als Teil der Standardversorgung) klinisch überwiesen. In der Studie werden zwei klinische CT-Untersuchungen durchgeführt, die standardmäßig durchgeführt werden (Baseline-CT-Untersuchung und CT-Untersuchung in Woche 8 (+- 3 Wochen) nach Beginn der systemischen Therapie), wobei auch ein DCE-Bild des primären Thorax hinzugefügt wird Bösartigkeit zu dieser Untersuchung. Dieses DCE-Bild wird während der Wartezeit vor der venösen/morphologischen Phase durchgeführt. Folglich bleibt aus klinischer Sicht die Scanzeit exakt gleich. Hinsichtlich des Kontrastmittels wird eine identische Menge injiziert wie im Standard der Versorgung, jedoch wird der Kontrastmittelbolus in zwei Teile geteilt – siehe auch Anhang zum DCE-Protokoll.

In dieser Studie findet in Woche 3 (± 1 Woche) eine zusätzliche CT-Untersuchung (DCE-Scan des thorakalen Malignoms in Kombination mit venösem CT-Scan des Thorax) statt.

Population Anzahl der Probanden Mindestens 100 Patienten werden in diese Studie eingeschlossen. Einschlusskriterien Inoperable Patienten mit primärem Malignom des Thorax oder Zweitlinienpatienten mit einer Therapiepause von mindestens 6 Wochen; Mindestens eine Tumorläsion/Komponente sollte einen Durchmesser von mindestens 15 mm haben.

Ausschlusskriterien Alle Patienten unter 18 Jahren. Dokumentierte Allergie gegen Jod. Neutropenie (absolute Leukozytenzahl ≤ 1,5 × 109/l). Thrombopenie (absolute Thrombozytenzahl ≤ 100 × 109/l). Niereninsuffizienz: Serumkreatinin ≥ 1,5× der oberen Normgrenze (ULN); 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min).

Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, AST ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5 x ULN. Hirnmetastasen. Entzug und Ersatz von Fächern

Kriterien für den Rücktritt

Die Probanden können die klinische Prüfung jederzeit vorzeitig abbrechen. Als vorzeitiger Abbruch des Studiums ist zu verstehen, wenn der Proband sich keiner Studienabschlussprüfung unterzogen hat.

Fächer können unter folgenden Umständen zurückgezogen werden:

auf eigenen Wunsch; wenn der Ermittler der Meinung ist, dass es nicht im besten Interesse des Probanden wäre, fortzufahren; wenn der Proband gegen die in der Einwilligungserklärung dargelegten Bedingungen verstößt oder Anweisungen des klinischen Prüfpersonals missachtet; im Falle einer signifikanten Non-Compliance der Studienintervention;

In allen Fällen wird der Grund für den Rückzug der Probanden detailliert im CRF und in den Krankenakten der Probanden festgehalten.

Ein Proband gilt als für die Nachsorge verloren, wenn er oder sie nicht zu den geplanten Besuchen zurückkehrt und vom Personal des Studienzentrums nicht kontaktiert werden kann. Die folgenden Maßnahmen müssen ergriffen werden, wenn ein Proband für einen erforderlichen Studienbesuch nicht in die Klinik zurückkehrt:

Die Website wird versuchen, die betroffene Person zu kontaktieren und den verpassten Besuch nachzuholen. Bevor ein Proband als für die Nachverfolgung verloren gilt, wird sich der Prüfer oder Beauftragte nach Kräften bemühen, den Kontakt mit dem Probanden wiederherzustellen (wenn möglich, 3 Telefonanrufe und, falls erforderlich, ein beglaubigter Brief an die letzte bekannte Postanschrift des Probanden oder eine Äquivalent vor Ort Methoden). Diese Kontaktversuche sollten in der Krankenakte oder Studienakte des Probanden dokumentiert werden.

Sollte der Proband weiterhin unerreichbar sein, wird davon ausgegangen, dass er oder sie aus der Studie ausgetreten ist, weil der Hauptgrund für die Weiterverfolgung verloren gegangen ist.

Sollte die klinische Prüfung vorzeitig abgebrochen werden, werden alle klinischen Prüfmaterialien aufbewahrt und der Sponsor benachrichtigt die zuständigen Aufsichtsbehörden und Ethikkommissionen.

Ersatzpolitik

Ausfälle werden ersetzt.

Einschränkungen und Verbote für die Probanden

Alle Patienten müssen mindestens 4 Stunden vor der CT-Untersuchung auf jegliche Nahrung und Getränke verzichten (Versorgungsstandard).

Mögliche Vorteile und Risiken für die Probanden

In diesem Stadium gibt es keine Vorteile für die untersuchten Patienten. Als Ergebnis dieser Studie gehen wir davon aus, dass DCE-CT und die damit einhergehende Hyperfusion.ai Die Analyse dient als früher Biomarker für das Therapiemonitoring und optimiert so die Tumorbehandlung. Für zukünftige Patienten hofft man also, dass diese Studie das PFS (progressionsfreies Überleben) verlängert.

Es bestehen keine anderen Risiken als die einer intravenösen Injektion eines jodhaltigen Kontrastmittels (vollkommen vergleichbar mit einer intravenösen intravenösen Injektion von Jod). Bei dieser Patientenpopulation besteht kein Risiko im Zusammenhang mit der erhöhten angewendeten Röntgendosis.

Methodik

Beschreibung des Medizinprodukts

Bestimmungsgemäße Verwendung und Gebrauchsanweisung Bestimmungsgemäße Verwendung

Hyperfusion.ai Software als medizinisches Gerät soll von Ärzten verwendet werden, um eine Nachbearbeitungsanalyse der DCE-Bildgebung durchzuführen, mit der Absicht, Perfusionsparameter genau zu berechnen.

Hyperfusion.ai Software ist ein radiologisches computergestütztes Therapieüberwachungs-Softwaregerät, das zur gleichzeitigen Verwendung durch interpretierende Ärzte bei der Analyse von DCE-Bildern vorgesehen ist, die von medizinischen Bildgebungstypen und -modalitäten stammen, wie z. B. kompatible Computertomographiescanner (CT), Magnetresonanztomographiescanner und andere . Das System berechnet die Perfusionsparameter innerhalb einer Scansitzung und berechnet den relativen Unterschied zwischen verschiedenen Scansitzungen. Diese Befunde helfen interpretierenden Ärzten bei der Beurteilung der Tumoransprechrate, die vom interpretierenden Arzt bestätigt oder verworfen werden kann.

Folglich wird diese Software gemäß (Regel 11) der MDR 2017/745 als Klasse IIb wahrgenommen, da die Software von Hyperfusion „dazu bestimmt ist, Informationen bereitzustellen, die verwendet werden, um Entscheidungen zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken zu treffen“.

Lieferung des Medizinprodukts Die Medizinprodukt-Software ist während der klinischen Prüfung am Standort nicht zugänglich. Die Softwareanalyse von Hyperfusion ist cloudbasiert und kann derzeit nur vom Personal des Herstellers abgerufen werden.

Im Laufe der klinischen Studie wird der Standort (Abteilung für Radiologie) gebeten, die DICOM-Daten an Hyperfusion.ai zu senden über einen hochsicheren DNS-Server, der von Hyperfusion.ai bereitgestellt wird.

Das Verarbeitungsergebnis wird dem Arzt an einem vereinbarten Cloud-Standort zum Download zur Verfügung gestellt.

Lagerung des Medizinproduktes

Die Ausgabe von Hyperfusion.ai Softwareanalyse, werden auf den hochsicheren Cloud-Speicherservern gespeichert, die Hyperfusion verwendet.

Verpackung und Kennzeichnung des Medizinproduktes

Die Ergebnisse werden dem Arzt in digitaler Form inklusive der Perfusionsparameterkarten und dem generierten PDF-Bericht zur Verfügung gestellt. Es wird ein unterstützendes Dokument (Gebrauchsanweisung) geben, das den Ärzten bei der genauen Interpretation des Berichts hilft. Die folgenden Informationen werden als „Label“ im PDF-Bericht erwähnt:

Die Medizinprodukteverordnung 2017/745 verlangt, dass jedes Prüfprodukt speziell gekennzeichnet wird. Da es sich um eine Softwareanalyse (ohne Benutzeroberfläche) handelt, die einen PDF-Bericht für den Benutzer generiert, enthält die erste Seite dieses (einmaligen) Berichts die folgenden Informationen:

Identifizierung des Prüfprodukts Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgien info@hyperfusion.ai

Die Informationen in diesem Bericht dürfen nur im Zusammenhang mit klinischen Prüfungen verwendet werden. Wenn interpretierende Ärzte beabsichtigen, diesen Bericht zu verwenden, um ihr klinisches Urteil zu ändern, wird Hyperfusion.ai wird nicht zur Rechenschaft gezogen.

UDI: „HF-61fcda38 Berichtskennung: „HF-8901

Bekannte Reaktionen/Nebenwirkungen des Medizinprodukts

Da das Medizinprodukt in Form einer Pipeline von Software-Algorithmen funktioniert, können keine Nebenwirkungen auftreten.

Studienspezifische Verfahren

Screening-Besuch Dieser Schritt ist Standardbehandlung. Zum Zeitpunkt der ersten Überweisungskonsultation im Rahmen der onkologischen Rehabilitation des Patienten wird der Pneumologe feststellen, ob der Patient für eine systemische Behandlung geeignet ist und die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt.

Die Einwilligung nach Aufklärung wird dem Patienten zunächst vom Studienkoordinator erklärt. Wenn der Patient zur Teilnahme bereit ist, werden nähere Informationen vom Arzt mitgeteilt. Die endgültige Einwilligung nach Aufklärung wird vom Arzt eingeholt und 3 CT-Untersuchungen (Baseline, Woche 3 und Woche 8) werden geplant.

Baseline-CT-Untersuchung Eine Baseline-CT-Untersuchung ist Standardbehandlung. Maximal 28 Tage vor Beginn der systemischen Behandlung wird die Baseline-CT-Untersuchung durchgeführt. Dazu gehört ein Standard-of-Care-CT in Kombination mit einem studienspezifischen DCE-CT-Scan. Detaillierte Informationen zur Durchführung des studienspezifischen DCE-CT-Scans finden Sie im Anhang zum DCE-CT-Protokoll. Der Patient erhält intravenös die gleiche Dosis an jodhaltigem Kontrastmittel wie bei der Standard-CT-Untersuchung (venöse Phase) (Kontrastmittel-Bolus wird in 2 Teile geteilt – siehe Erklärung weiter oben).

Kontrollbesuch 1 Der Kontrollbesuch 1 ist Standardbehandlung. 3 Wochen (+/- 1 Woche) nach Beginn der systemischen Behandlung wird bei diesem Besuch ein studienspezifischer DCE-CT-Scan in Kombination mit einem CT der venösen Phase geplant. Detaillierte Informationen zur Durchführung des studienspezifischen DCE-Scans finden Sie im Anhang zum DCE-CT-Protokoll. Der Patient erhält bei dieser CT-Untersuchung im Vergleich zur Standard-CT (venöse CT) die gleiche Menge Kontrastmittel.

Kontrollbesuch 2 Der Kontrollbesuch 2 ist Standardbehandlung. 8 Wochen (+/- 3 Wochen) nach Beginn der systemischen Behandlung ist die 2. Nachkontrolle geplant. Dieser Besuch ist identisch mit Folgebesuch 1.

Follow-up bis PFS. Nach dem Folgebesuch 2 werden keine studienspezifischen Bewertungen mehr durchgeführt. Daten zu den morphologischen (Standard of Care) CT-Untersuchungen basierend auf RECIST 1.1 werden bis zum PFS (und möglicherweise zum Gesamtüberleben) erhoben. Alle Patienten werden mindestens bis zum PFS nachbeobachtet (auch nach Abschluss der klinischen Studie, wenn der letzte Patient eingeschlossen wurde). Eine maximale Nachbeobachtungszeit ist jedoch bei allen Patienten auf 1 Jahr nach Beginn der Therapie festgelegt.

Alle Patienten werden in der Standardversorgung bis zum PFS nachbeobachtet. Für diese klinische Studie zielen wir darauf ab, den Patienten bis zum PFS nachzubeobachten, aber eine maximale Nachbeobachtungszeit ist auf 1 Jahr nach Beginn der Therapie des Patienten festgelegt. Daten zu unerwünschten Ereignissen werden während der Nachbeobachtung bis zum PFS nicht mehr erhoben. Nur „Tod“ wird dem Sponsor gemeldet.

Während der klinischen Studie werden Daten zu Tumortyp, angewendeter systemischer Behandlung, Krankengeschichte, Geschlecht und Alter erhoben.

Flussdiagramm

Screening Baseline (T0 -28d) Beginn systemische Behandlung (T0) FU Visite 1 (T0 + 3 Wochen (+/- 1 Woche)) FU Visite 2 (T0 +8 Wochen (+/- 3 Wochen)) FU bis PFS (max 1 Jahr) Einverständniserklärung x

Prüfung der Ein-/Ausschlusskriterien x

Krankengeschichte X

demografische Daten x

morphologischer Scan, einschließlich RECIST

x x x x x Dokumentation der angewandten Behandlung

X

DCE-CT-Scan

X

xx

Nebenwirkungsprüfung

x x x x

Meldung des Todes

x x x x x FU = Follow-up Studienende

Das Ende der Studienintervention ist erreicht, wenn der letzte Proband (Einschluss von Patient 100) die Nachsorgevisite 2 abgeschlossen hat.

Insgesamt ist das Ende der Studie erreicht, wenn das PFS bei allen eingeschlossenen Patienten erreicht ist oder 1 Jahr nachdem der letzte Patient mit der Behandlung begonnen hat. Zwischen Ende der Studienintervention und PFS werden Daten von Standard-CT-Untersuchungen nach RECIST 1.1 erhoben.

Blendung

Eine Verblindung von Patienten oder Studienpersonal ist in dieser Studie nicht anwendbar.

Studienanalyse

Berechnung der Stichprobengröße

Als Stichprobengröße werden 100 Patienten verwendet. Eine vorläufige Poweranalyse zur Bestimmung der Stichprobengröße wurde durchgeführt. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass eine Ktrans-Reduktion von 40 % ein Hinweis darauf wäre, zwischen Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, und Patienten, die nicht ansprachen, zu unterscheiden. Eine vorläufige Poweranalyse unter diesen Annahmen zeigt, dass sich bei einer statistisch signifikanten Differenz des Mittelwerts von 0,6 eine Power von 0,8439 für 100 Patienten ergibt.

statistische Analyse

Die statistische Analyse würde intern von Ir durchgeführt. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) und Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

Im Folgenden werden zwei Analysen vorgeschlagen, die den primären Endpunkt und den zweiten sekundären Endpunkt unterstützen. Beide Analysen werden zweimal durchgeführt, einmal unter Verwendung der HF-Vorhersage in Woche 3 (+- 1 Woche) und einmal unter Verwendung der Vorhersage von Woche 8 (+- 3 Wochen).

Im Laufe der klinischen Studie werden zwei Zwischenanalysen durchgeführt. Die erste findet statt, nachdem 10 Patienten 6 Monate lang nachbeobachtet wurden, und die zweite, wenn 50 Patienten ein Jahr lang nachbeobachtet wurden. Die endgültige Analyse wird am Ende des Follow-up im zweiten Jahr durchgeführt.

1. Analyse der Korrelation zwischen Herzinsuffizienz-Biomarker und PFS und OS

   Zunächst soll untersucht werden, ob der auf Ktrans basierende Herzinsuffizienz-Biomarker tatsächlich ein brauchbarer früher Biomarker ist, um das Ansprechen auf die Behandlung anzuzeigen oder nicht. Daher ist eine zu definierende beschreibende Statistik der Entwicklung von Ktrans (d.h. HF-Biomarker) wird mit der binären abhängigen Variablen Responder/Non-Responder verglichen. Die abhängige Variable wird aus PFS und parallel aus OS bestimmt. Wenn vor der letzten Nachuntersuchung kein Ereignis (Progression oder Tod) aufgetreten ist, gilt der Patient als „Responder“.

   Zwei Hypothesen werden getestet. Die erste Hypothese besagt, dass der Herzinsuffizienz-Biomarker für die Responder-Gruppe nicht signifikant abnimmt. Die zweite Hypothese besagt, dass es für die Non-Responder-Gruppe keine signifikante Abnahme des Herzinsuffizienz-Biomarkers gibt. Um die statistische Signifikanz zum Testen der Nullhypothesen zu beurteilen, wird ein gepaarter t-Test verwendet, wobei ein p-Wert von 0,05 betrachtet wird. Beachten Sie, dass die obige Berechnung der Stichprobengröße auf dieser Analyse basiert.

   Zweitens wird eine Analyse durchgeführt, in der die Überlebenskurven jeder Vorhersageklasse (CR, PR, SD, PD) verglichen werden. Dabei wird auch die Dauer bis zur Progression berücksichtigt. Alternativ können diese Kategorien in Responder (CR, PR) und Non-Responder (SD, PD) gruppiert werden. Die Überlebenskurven werden anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen [Friedman2010] geschätzt, wobei die üblichen Fallstricke bei der Arbeit mit zensierten Daten unter Verwendung von PFS [Korn2013] berücksichtigt werden.

2. Analyse der Korrelation zwischen der HF-Klassifikation und RECIST1.1

Beide Vorhersagestrategien führen zu derselben Klassifizierung, die ordinale Daten mit vier Auswahlmöglichkeiten (CR, PR, SD, PD) beinhaltet. Die statistische Analyse untersucht die Korrelation zwischen den beiden ordinalen Variablen. Die Nullhypothese besagt, dass zwischen den beiden Variablen kein linearer Zusammenhang besteht. Zur Bestimmung der statistischen Signifikanz wird ein p-Wert von 0,05 verwendet. Die beiden ordinalen Variablen werden unter Verwendung von Kreuztabellen, dem Korrelationskoeffizienten von Pearson und Spearman verglichen. Alternativ, wenn es Probleme mit dieser statistischen Analyse gibt, z.B. Es kann für die HF-Software schwierig sein, zwischen SD und PD zu unterscheiden, dann werden diese beiden Kategorien zusammengeführt, begleitet von einer Erklärung.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). Übersicht: Progressionsfreies Überleben als Endpunkt in klinischen Studien mit soliden Tumoren. Klinische Krebsforschung, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). Grundlagen klinischer Studien. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Haftpflichtversicherung

Während der Teilnahme an der klinischen Prüfung sind die Patienten im Rahmen der gesetzlichen Bestimmungen versichert. Der Sponsor hat gemäß dem belgischen Gesetz über Versuche am Menschen vom 7. Mai 2004 eine verschuldensunabhängige Versicherung vorgesehen.

Abschlussbericht

Innerhalb eines Jahres nach dem endgültigen Abschluss der Studie wird vom Sponsor ein vollständiger Abschlussbericht verfasst und der zentralen Ethikkommission und der zuständigen Behörde vorgelegt. Der Sponsor leitet diesen Bericht an alle lokalen Hauptprüfärzte zur Vorlage bei ihrer örtlichen EK weiter, wenn dies durch das Verfahren ihrer Institution definiert ist.

Veröffentlichungspolitik

Diese Studie wird bei Clinicaltrials.gov registriert vor Aufnahme des ersten Themas. Ergebnisinformationen aus dieser Studie werden an Clinicaltrials.gov übermittelt. Darüber hinaus streben die Träger & kooperierenden Abteilungen die Veröffentlichung in folgenden Zeitschriften an:

Das New England Journal of Medicine British Medical Journal Das Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Datenverarbeitungs-Fallberichtsformular (CRF)

Die Quelldokumente sind zum Zeitpunkt des Besuchs des Probanden zu vervollständigen. Die CRFs sind innerhalb einer angemessenen Zeit nach dem Besuch des Probanden auszufüllen. Für diese Studie wird eine digitale CRF, Smart-Trial-Software verwendet. Die folgenden Daten können im Verlauf der klinischen Studie in den CRFs erhoben werden:

Demografische Informationen Alter Geschlecht Krankengeschichte Andere relevante demografische Parameter

Diagnoseinfo:

Klinische Diagnosedateien Tumorspezifische Medikamente Chemotherapie: Platinbasierte Dubletten, Carboplatin/nab-P-Schema, … Gezielte Therapie (Biologika: Pembrolizumab, Anti-PD-(L1)-Hemmer, Nivolumab plus Ipilimumab, …) Immuntherapie Allgemeine Medikamente Blutanalyse Komplett (rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen, Blutplättchen) Leberenzyme (Transaminasen, Bilirubin, gGT) Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff, glomeruläre Filtrationsrate) Knochenbiochemie (Calcium, Calcitonin) Tumormarker: CEA PET/CT-Untersuchungen : DICOM-Bilder anderer Untersuchungen, die im Laufe dieser klinischen Studie durchgeführt werden.

Für jeden eingeschriebenen Probanden wird das CRF vom Hauptforscher oder Co-Forscher unterzeichnet. Dies gilt auch für jene Probanden, die das Studium nicht abschließen. Wenn ein Proband von der Studie zurücktritt, muss der Grund auf dem CRF vermerkt werden. CRF-Einträge und -Korrekturen werden nur von Mitarbeitern des Studienzentrums durchgeführt, die vom Prüfer autorisiert sind und in Übereinstimmung mit ISO 14155.

Fehler werden von der Software protokolliert und Korrekturen werden von dem Studienmitglied, das die Korrektur vorgenommen hat, eingeleitet und datiert.

Eingaben werden von geschultem Personal (Monitor) geprüft und eventuelle Fehler oder Unstimmigkeiten umgehend korrigiert.

Die original ausgefüllten und unterschriebenen CRFs werden am Ende der Studie vom Sponsor eingesammelt.

Der Hauptforscher muss überprüfen, ob alle Dateneinträge in den CRFs genau und richtig sind. Wenn bestimmte Informationen nicht erledigt, nicht verfügbar oder nicht zutreffend sind, wird „N.D.“ oder "N.AV." oder "N.AP", sollte in das entsprechende Feld eingetragen werden.

Daten direkt im CRF erhoben (keine Quelle verfügbar)

Die DCE-Bilder (im DICOM-Format) können als Quelldateien angesehen werden und werden folglich direkt im CRF gesammelt. Sie werden vor der Übermittlung an den Sponsor pseudonymisiert.

Pseudonymisierte Daten werden an die Cloud gesendet, wo sie von Hyperfusion.ai heruntergeladen werden können. Hyperfusion.ai Die Auswertung erfolgt pseudonymisiert. Ein PDF-Bericht wird nach jeder CT-Untersuchung an den Studienkoordinator übermittelt.

Direkter Zugriff auf Quelldaten / Dokumente

Der Prüfarzt gestattet studienbezogene Überwachung, Audits, IRB/IEC-Überprüfung und behördliche Inspektion(en) und bietet direkten Zugriff auf Quelldaten/Dokumente.

Archivierung

Die Prüfer- und Sponsoren-spezifischen wesentlichen Dokumente werden mindestens 20 Jahre lang aufbewahrt. Zu diesem Zeitpunkt wird beurteilt, ob es notwendig ist, sie für einen längeren Zeitraum gemäß geltender gesetzlicher oder sonstiger Anforderungen aufzubewahren.

Qualitätssicherung und regelmäßige Überwachung

Der Prüfarzt führt angemessene und genaue Aufzeichnungen, damit die Durchführung der Studie vollständig dokumentiert und die Studiendaten anschließend verifiziert werden können. Diese Dokumente werden in zwei verschiedene Kategorien eingeteilt: Akte des Prüfers und relevante klinische Quellendokumente.

Die Prüferakte enthält die Unterlagen nach EUROPÄISCHER Norm EN ISO 14155 (inkl. GCP) und lokalen Vorschriften.

Eine regelmäßige Überwachung wird von der Hiruz CTU gemäß ICH GCP und ISO 14155 durchgeführt. Die Daten werden auf Einhaltung des Protokolls und Genauigkeit in Bezug auf Quelldokumente ausgewertet. Gemäß den schriftlichen Standardarbeitsanweisungen verifizieren die Monitore, dass die klinische Studie durchgeführt und die Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll, ISO 14155 und den geltenden behördlichen Anforderungen generiert, dokumentiert und gemeldet werden. Um ISO 14155-konform zu sein, sind mindestens 3 Überwachungsbesuche geplant. Ein Initiationsbesuch, ein Routinebesuch und ein Abschlussbesuch, nachdem der letzte Patient die Studie beendet hat. Der Monitor arbeitet gemäß den SOPs und erstellt nach jedem Besuch einen Überwachungsbericht für den Sponsor und ein Follow-up-Schreiben an den Prüfer. Je nach Qualität der Daten sind nach Ermessen des Sponsors zusätzliche Kontrollbesuche erforderlich.

Genauere Informationen zum Monitoring sind dem Monitoringplan zu entnehmen, der in der Verantwortung des HIRUZ liegt.

14 Bezeichnung

Ich bestätige, dass ich die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, allen Änderungen, GCP/ISO 14155, der Deklaration von Helsinki und allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen durchführen werde.

Hauptermittler:

Name: Professor Veerle Surmont

Titel: Prof. Dr.

Datum: 18.07.2020