Rintakehän kasvainten DCE-CT varhaisena biomarkkerina hoidon seurannassa verrattuna morfologisiin kriteereihin

Johdanto Taustatietoja

Alta löydät yleiskatsauksen DCE-CT:tä koskevista julkaisuista syöpäpotilaiden hoidon vaikutuksen arvioinnin yhteydessä:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) tarjoavat yleiskatsauksen saatavilla olevasta kirjallisuudesta DCE-CT:stä keuhkosyöpäpotilaiden hoitovasteen arvioimiseksi. Tutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin systeemisellä kemoterapialla antiangiogeenisten lääkkeiden kanssa tai ilman niitä, neljä seitsemästä tutkimuksesta havaitsi merkittävän läpäisevyyden heikkenemisen hoidon jälkeen. Neljä viidestä tutkimuksesta, jotka mittasivat verenkiertoa antiangiogeenisten hoitojen jälkeen, havaitsivat, että verenvirtaus heikkeni merkittävästi. Tässä katsauksessa pääteltiin, että DCE-CT voi olla hyödyllinen työkalu arvioitaessa hoitovastetta potilailla, joilla on keuhkosyöpä. Näytti siltä, ​​että erityisesti läpäisevyys ja verenvirtaus ovat tärkeitä perfuusioarvoja hoidon lopputuloksen ennustamisessa. Skannausprotokollien, skannausparametrien ja skannausten välisen ajan heterogeenisuus vaikeuttaa kuitenkin tarkasteltujen papereiden vertailua.

Van Elmpt W:n ja Lambin P:n tutkimusryhmä (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) tunnisti kasvaimen ala-alueita, joilla oli tyypillisiä fenotyyppejä, perustuen hoitoa edeltävään moniparametriseen toiminnalliseen kuvantamiseen ja korreloi nämä osa-alueet hoidon tulokseen. Osa-alueet luotiin käyttämällä kuvantamista aineenvaihdunnasta (FDG-positroniemissiotomografia (PET)/CT), hypoksiasta (HX4-PET/CT) ja kasvaimen verisuonista (DCE-CT). 36:lle ei-pienisoluista keuhkosyöpäpotilasta (NSCLC) tehtiin toiminnallinen kuvantaminen ennen radikaalia sädehoitoa. Kineettinen analyysi suoritettiin DCE-CT-skannauksilla verenvirtaus- (BF) ja tilavuuskarttojen (BV) saamiseksi. HX4-PET/CT- ja DCE-CT-skannaukset eivät olleet jäykästi yhteisrekisteröityjä suunnitteluun FDG-PET/CT. Moniparametrisille kuville suoritettiin kaksi klusterointivaihetta: ensin segmentoitiin kukin kasvain homogeenisiin osa-alueisiin (ts. supervokselit) ja toiseksi ryhmitellä kaikkien kasvainten supervokselit fenotyyppisiin klustereihin. Potilaat jaettiin kunkin klusterin supervokselien absoluuttisen tai suhteellisen määrän perusteella; kokonaiseloonjäämistä verrattiin log-rank-testillä. Supervokselien valvomaton klusterointi tuotti neljä itsenäistä klusteria. Yksi klusteri (korkea hypoksia, korkea FDG, keskitasoinen BF/BV) liittyi suuren riskin kasvaintyyppiin: tähän klusteriin kuuluvilla potilailla oli merkittävästi huonompi eloonjääminen verrattuna potilaisiin, jotka eivät kuuluneet tähän ryhmään (p = 0,035). Pääteltiin, että moniparametrisen kuvantamisen osa-alueanalyysillä NSCLC:ssä on potentiaalia ennusteen biomarkkerina. Tämä menetelmä mahdollistaa moniparametristen funktionaalisten kuvien kattavan datapohjaisen analyysin.

Qiao P ja muut (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) ovat tutkineet DCE-CT:n toteutettavuutta ja kliinistä arvoa kohdennetun hoidon tehokkuuden varhaisessa arvioinnissa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC). He mittasivat kasvaimen halkaisijan, huipun korkeuden (PH), ajan huippuun (TP), kasvaimen massan ja aortan huippukorkeuden suhteen (M/A) ja veren perfuusion (BP) 20 potilaalla, joilla oli edennyt NSCLC käyttämällä DCE-CT:tä ennen ja 7. päivää hoidon jälkeen. Hoidon tehokkuus arvioitiin tavanomaisella TT:llä 4-6 viikkoa hoidon jälkeen. Potilaat ryhmiteltiin potilaisiin, joilla oli osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD) ja etenevä sairaus (PD) hoidon tehokkuuden arvioinnin mukaan 4-6 viikkoa hoidon jälkeen. PR-ryhmän primaarisen kasvaimen halkaisija (P = 0,0007) ja BP (P = 0,0225) pienenivät 7 päivää hoidon jälkeen; SD-ryhmän DCE-CT-arvon muutokset eivät olleet merkittäviä. PD-ryhmän M/A (P = 0,0443) ja BP (P = 0,0268) nousi 7 päivää hoidon jälkeen. Verenpaineen laskuryhmällä oli merkittävästi pidempi eloonjääminen ilman etenemistä kuin verenpaineen nousuryhmässä (mediaani, 54 vs. 6 viikkoa). Tässä tutkimuksessa pääteltiin, että DCE-CT voi arvioida kohdistetun hoidon tehokkuutta 7 päivää hoidon jälkeen. Pienentynyt primaarisen kasvaimen halkaisija ja verenpaine osoittavat kasvaimen herkkyyttä hoidolle; kohonnut verenpaine, kun kasvaimen halkaisija ei muutu, viittaa siihen, että kasvain ei ole herkkä hoidolle. Alhainen verenpaine viittaa hoidon tehokkuuteen.

Hwang ym. (Eur Radiol 2013: 23(6): 1573-81) vertasivat DCE-CT:llä mitattuja kasvainten lisääntymismalleja PET-CT:llä mitattuun kasvaimen aineenvaihduntaan potilailla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja stabiili sairaus sen jälkeen. kemoterapiaa tai kemoterapiaa. Hoidon jälkeen 75 NSCLC-kasvainta 65 potilaalla, joilla oli stabiili sairaus DCE-CT:ssä Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) -vasteen arviointikriteerien mukaisesti, arvioitiin käyttämällä PET-CT:tä. DCE-CT:ssä mitattiin kasvaimen suhteelliset vahvistumissuhteet (RER) 30, 60, 90, 120 s ja 5 minuutin kohdalla varjoaineen injektion jälkeen. Kasvainten aineenvaihduntavasteet luokiteltiin kahteen ryhmään PET-CT:n standardoidun maksimaalisen sisäänoton arvon (SUVmax) mukaan: täydellinen metabolinen vaste (CR), jonka SUVmax on alle 2,5, ja epätäydellinen metabolinen vaste (NR) SUVmax-arvolla vähintään 2,5. Optimaalisen RER60-raja-arvon 43,7 % käyttäminen kasvaimen NR:n ennustamiseen antoi 95,7 % herkkyyden, 64,2 % spesifisyyden ja 82,1 % positiiviset ja 95,0 % negatiiviset ennustusarvot. Kasvaimen koon mukauttamisen jälkeen NR:n todennäköisyyssuhde kasvaimessa, jonka RER60 oli vähintään 43,7 %, oli 70,85 (95 % CI = 7,95-630,91; P < 0,05). Vaikka sairaus oli RECISTin mukaan vakaa, DCE-CT ennusti jäännöskasvaimen hypermetabolisen tilan potilailla, joilla oli NSCLC hoidon jälkeen.

Kliinisen tutkimuksen perustelut

Rintakehän kasvaimien kasvainten vastaisen hoidon vasteen arvioimiseksi pelkkä morfologinen tieto ei usein riitä varhaiseen vasteen arviointiin, koska onkologisten leesioiden mitat eivät muutu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Toiminnallisten muutosten mittaamiseksi dynaaminen kontrastitehostettu CT (DCE-CT) näyttää lupaavalta biomarkkerina varhaisessa hoidon seurannassa.

Varhaisen biomarkkerin käyttö hoidon seurantaa varten mahdollistaa potilaiden ennusteen parantamisen, jos vastetta jättänyt henkilö havaitaan aikaisemmin, optimoi kalliiden hoitojen käytön, sen odotetaan lyhentävän sairaalahoitoa ja lyhentävän työstä poissaoloja sekä vähentävän haittavaikutuksia ( adjuvantti) lääkitys.

Tutkimuksen tavoite

Päätavoitteet Ensisijaisena tavoitteena on tutkia toiminnallisen kuvantamisen mahdollisuuksia (esim. DCE-CT), sellaisena kuin se on analysoitu Hyperfusion-analyyttisellä ohjelmistolla, varhaisena biomarkkerina hoitovasteen arvioinnissa primaarisessa rintakehän pahanlaatuisuudessa.

Toissijaiset tavoitteet

Toissijaista tavoitetta on kaksi:

Määrittää sisäiset järjestelmäparametrit ja perfuusioparametrien kynnysarvot, jotka maksimoivat tulosten tarkkuuden ja määrittää oikean kategorian (PD, SD, PR, CR); ja verrata ennustettua luokittelua arvioituun RECIST1.1-luokitukseen.

Päätepisteet Ensisijainen päätepiste Ensisijainen päätetapahtuma on verrata suoraan HF-analyysiohjelmiston biomarkkeria viikolla 3 (+-1 viikko) ja viikolla 8 (+-3 viikkoa) lopulta raportoituihin etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS) ja kokonaiseloonjäämiseen. (OS) tässä tutkimuksessa. Neljän luokan (PD, SD, PR ja CR) ennuste perustuu "merkittäviin muutoksiin" (katso 7.2) HF-biomarkkerissa. Kliinikon määrittää PFS-välit, ja ne perustuvat RECIST1.1:een ja muihin kliinisiin ja biokemiallisiin etenemismarkkereihin. Keskitytään arvioimaan ennusteen tarkkuutta sekä sitä, kuinka aikaisin ennuste oli oikea.

Toissijaiset päätepisteet Kaksi toissijaista päätepistettä vastaavat kahta toissijaista tavoitetta.

HF-biomarkkerin sisäiset parametrit, esim. Ktrans:n laskun suuruus ja muutos epäterveen kudoksen tilavuudessa on määritettävä luokituksen (PD, SD, PR ja CR) määrittämiseksi HF-analyysiohjelmistolla. Nämä parametrit on optimoitu ennustamaan luokituksen optimaalisesti PFS:n ja OS:n mukaan. Tämä tehdään jakamalla tiedot junaksi ja testijoukoksi yleistyksen varmistamiseksi.

HF-analyysiohjelmiston luokitusta verrataan RECIST1.1:n puhtaasti morfologiseen luokitukseen korrelaation tunnistamiseksi. Lisäksi tutkitaan joitain tapauksia, joissa HF-analyysi toimii huomattavasti paremmin tai huonommin kuin RECIST1.1 PFS:n ja käyttöjärjestelmän ennustamisessa. Lopuksi aikaeroa ensimmäiseen oikeaan ennusteeseen verrataan HF:n ja RECIST:n välillä1.1.

Opintojen suunnittelu

Tämä prospektiivinen, yksikeskinen (tällä hetkellä aiomme kuitenkin tehdä yhteistyötä muiden keskusten kanssa potilaiden, joilla on paksusuolen ja peräsuolen maksan etäpesäkkeitä; myös muun tyyppisiä kiinteitä kasvaimia voitaisiin ottaa mukaan; katso ) tutkimus on osa kliinistä β-vaihetta. Pyrimme testaamaan Hyperfusion.ai:n julkaisua edeltäviä versioita ohjelmisto todellisissa työoloissa sairaalassa (kliinisissä) olosuhteissa. On kuitenkin tärkeää huomata, että tulkitsevat lääkärit eivät käytä ohjelmistoanalyysin tuloksia kliinisen arvioinnin muuttamiseksi kliinisen tutkimuksen aikana.

Prospektiivinen tutkimus, johon osallistuu 100 UZ Gentin primaarisesta rintakehän pahanlaatuisuudesta (halkaisija ≥15 mm) kärsivää leikkauskelvotonta potilasta. Tätä tutkimusta varten tehdään yhteensä 3 rintakehän TT-tutkimusta (rintakehän laskimoTT-tutkimus yhdistettynä kasvainalueen DCE-CT-kuvaukseen).

Kaikki potilaat rekrytoidaan pulmonologian osastolta. Onkologiset potilaat ohjataan kliinisesti tietyin väliajoin kliinisesti indikoituun CT-skannaukseen (jotka ovat osa normaalia hoitoa). Tutkimuksessa tehdään kaksi kliinistä TT-tutkimusta, jotka suoritetaan standardinmukaisesti (lähtötilanteen TT-tutkimus ja TT-tutkimus viikolla 8 (+-3 viikkoa) systeemisen hoidon aloittamisen jälkeen) lisäämällä myös DCE-kuva primaarisesta rintakehästä. pahanlaatuisuus tähän tutkimukseen. Tämä DCE-kuva suoritetaan odotusaikana ennen laskimo/morfologista vaihetta. Näin ollen kliinisestä näkökulmasta skannausaika pysyy täsmälleen samana. Mitä tulee varjoaineeseen, ruiskutetaan sama määrä kuin normaalihoidossa, mutta varjoainebolus jaetaan kahteen osaan - katso myös DCE-protokollan liite.

Tässä tutkimuksessa on yksi ylimääräinen CT-tutkimus (rintakehän pahanlaatuisuuden DCE-skannaus yhdistettynä rintakehän laskimo-CT-kuvaukseen) viikolla 3 (± 1 viikko).

Populaatio Tutkittavien lukumäärä Tähän tutkimukseen otetaan mukaan vähintään sata potilasta. Osallistumiskriteerit Leikkauskyvyttömät potilaat, joilla on primaarinen rintakehän pahanlaatuisuus tai toisen linjan potilaat, joiden hoitotauko on ollut vähintään 6 viikkoa; vähintään yhden tuumorileesion/komponentin tulee olla halkaisijaltaan vähintään 15 mm.

Poissulkemiskriteerit Kaikki alle 18-vuotiaat potilaat. Dokumentoitu allergia jodille. Neutropenia (absoluuttinen valkosolujen määrä ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenia (absoluuttinen verihiutaleiden määrä ≤ 100 × 109/l). Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini ≥ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min).

Seerumin bilirubiini ≥ 1,5 x ULN, ASAT ≥ 2,5 x ULN, ALAT ≥ 2,5 x ULN. Aivojen metastaasit. Aiheiden poistaminen ja korvaaminen

Peruuttamisen kriteerit

Koehenkilöt voivat keskeyttää kliinisen tutkimuksen ennenaikaisesti milloin tahansa. Tutkimuksen ennenaikainen keskeyttäminen on ymmärrettävä silloin, kun tutkittavalle ei suoritettu loppututkintoa.

Aiheet voidaan peruuttaa seuraavissa olosuhteissa:

omasta pyynnöstään; jos tutkija katsoo, että jatkaminen ei ole tutkittavan edun mukaista; jos tutkittava rikkoo tietoisen suostumuslomakkeen ehtoja tai ei noudata kliinisen tutkimuksen henkilön ohjeita; jos tutkimustoimia ei noudateta merkittävästi;

Kaikissa tapauksissa syy, miksi koehenkilöt peruutetaan, kirjataan yksityiskohtaisesti CRF:ään ja potilaan sairauskertomukseen.

Koehenkilö katsotaan kadonneeksi seurantaan, jos hän ei palaa suunnitellulle vierailulle eikä tutkimuspaikan henkilökunta saa häneen yhteyttä. Jos tutkittava ei palaa klinikalle vaaditulle opintokäynnille, on suoritettava seuraavat toimenpiteet:

Sivusto yrittää ottaa yhteyttä aiheeseen ja sovittaa myöhästyneen käynnin uudelleen. Ennen kuin koehenkilö katsotaan kadonneeksi seurantaan, tutkija tai määrätty tekee kaikkensa saadakseen yhteyden tutkittavaan (jos mahdollista, 3 puhelua ja tarvittaessa varmennettu kirje tutkittavan viimeiseen tiedossa olevaan postiosoitteeseen tai paikalliseen vastaavaan menetelmät). Nämä yhteydenottoyritykset tulee dokumentoida tutkittavan sairauskertomukseen tai tutkimustiedostoon.

Jos koehenkilö ei edelleenkään ole tavoitettavissa, hänen katsotaan vetäytyneen tutkimuksesta ensisijaisena syynä siihen, että hän on jäänyt seurantaan.

Jos kliininen tutkimus keskeytetään ennenaikaisesti, kaikki kliinisen tutkimuksen materiaalit säilytetään ja toimeksiantaja ilmoittaa asiasta asianomaisille sääntelyviranomaisille ja eettisille toimikunnalle.

Korvauspolitiikka

Pudotukset korvataan.

Rajoitukset ja kiellot aiheille

Kaikkien potilaiden on pidättäydyttävä syömästä ja juomasta vähintään 4 tuntia ennen TT-tutkimusta (hoidon standardi).

Mahdolliset edut ja riskit koehenkilöille

Tässä vaiheessa tutkituille potilaille ei ole hyötyä. Tämän tutkimuksen tuloksena odotamme, että DCE-CT ja samanaikainen Hyperfusion.ai analyysi toimii varhaisena biomarkkerina hoidon seurannassa, mikä optimoi kasvainhoidot. Joten tuleville potilaille toivotaan, että tämä tutkimus pidentää PFS:ää (progression-free survival).

Ei ole muita riskejä kuin ne, jotka liittyvät jodipohjaisen varjoaineen suonensisäiseen injektioon (täysin verrattavissa tavallisiin IV jodiinjektioihin). Tässä potilasryhmässä käytettyyn röntgenannokseen ei liity riskiä.

Metodologia

Lääketieteellisen laitteen kuvaus

Käyttötarkoitus ja käyttöohjeet Käyttötarkoitus

Hyperfuusio.ai's ohjelmisto lääkinnällisenä laitteena on tarkoitettu lääkäreiden käyttöön DCE-kuvantamisen jälkikäsittelyanalyysin suorittamiseksi perfuusioparametrien tarkan laskemisen tarkoituksena.

Hyperfuusio.ai's ohjelmisto on radiologinen tietokoneavusteinen terapian seurantaohjelmisto, joka on tarkoitettu tulkitsevien lääkäreiden samanaikaiseen käyttöön analysoidessaan lääketieteellisistä kuvantamistyypeistä ja -menetelmistä peräisin olevia DCE-kuvia, kuten yhteensopivia tietokonetomografialaitteita (CT), magneettikuvausskannereita ja muita . Järjestelmä laskee perfuusioparametrit yhden skannausistunnon aikana ja laskee suhteellisen eron eri skannausistuntojen välillä. Nämä havainnot auttavat tulkitsevia lääkäreitä arvioimaan kasvainvasteen määrää, jonka tulkitseva lääkäri voi vahvistaa tai hylätä.

Tästä syystä tämä ohjelmisto katsotaan MDR 2017/745:n (sääntö 11) luokkaksi IIb, koska Hyperfusionin ohjelmisto on "tarkoitettu tarjoamaan tietoa, jota käytetään diagnoosi- tai hoitotarkoituksiin liittyvien päätösten tekemiseen".

Lääketieteellisen laitteen toimitus Lääketieteellisen laitteen ohjelmisto ei ole käytettävissä paikalla kliinisen tutkimuksen aikana. Hyperfusionin ohjelmistoanalyysi on pilvipohjainen ja tällä hetkellä vain valmistajan henkilökunnan käytettävissä.

Kliinisen tutkimuksen aikana kohdetta (radiologian laitos) pyydetään lähettämään DICOM-tiedot osoitteeseen Hyperfusion.ai erittäin suojatun DNS-palvelimen kautta, jonka tarjoaa Hyperfusion.ai.

Käsittelytulos on lääkärin saatavilla ladattavaksi sovitussa pilvipaikassa.

Lääketieteellisen laitteen säilytys

Hyperfusion.ai:n tulos ohjelmistoanalyysi, tallennetaan Hyperfusionin käyttämille erittäin turvallisille pilvitallennuspalvelimille.

Lääketieteellisen laitteen pakkaus ja merkintä

Tulokset toimitetaan lääkärille digitaalisessa muodossa sisältäen perfuusioparametrikartat ja tuotetun PDF-raportin. Mukana on asiakirja (Käyttöohjeet), joka auttaa lääkäreitä tulkitsemaan raporttia tarkasti. Seuraavat tiedot mainitaan PDF-raportin "etikettinä":

Lääkinnällisiä laitteita koskeva asetus 2017/745 edellyttää, että jokainen tutkimuslaite on merkittävä erikseen. Koska kyseessä on ohjelmistoanalyysi (ilman käyttöliittymää), joka luo PDF-raportin käyttäjälle, tämän (ainutlaatuisen) raportin ensimmäisellä sivulla on seuraavat tiedot:

Tutkimuslaitteen tunnistetiedot Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgia info@hyperfusion.ai

Tämän raportin tietoja voidaan käyttää vain kliinisen tutkimuksen yhteydessä. Jos tulkitsevat lääkärit aikovat käyttää tätä raporttia kliinisen arvionsa muuttamiseksi, Hyperfusion.ai ei joudu vastuuseen.

UDI: 'HF-61fcda38 Raportin tunniste: 'HF-8901

Lääketieteellisen laitteen tunnetut reaktiot/sivuvaikutukset

Koska lääketieteellinen laite toimii ohjelmisto-algoritmien putkiston muodossa, sivuvaikutuksia ei voi ilmetä.

Tutkimuskohtaiset menettelyt

Seulontakäynti Tämä vaihe on hoidon standardi. Ensimmäisellä potilaan onkologisen kuntoutuksen lähetekonsultaatiolla keuhkolääkäri määrittää, onko potilas kelvollinen systeemiseen hoitoon ja täyttääkö se sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.

Tietoisen suostumuksen selittää potilaalle aluksi tutkimuksen koordinaattori. Jos potilas on halukas osallistumaan, lääkäri antaa tarkemmat tiedot. Lääkäri saa lopullisen tietoisen suostumuksen ja suunnitellaan 3 TT-tutkimusta (perustilanne, viikko 3 ja viikko 8).

Perustason TT-tutkimus Perustason TT-tutkimus on hoidon standardi. Korkeintaan 28 päivää ennen systeemisen hoidon aloittamista tehdään TT-lähtötutkimus. Tämä sisältää standardin hoito-CT:n yhdessä tutkimuskohtaisen DCE-CT-skannauksen kanssa. Yksityiskohtaiset tiedot tutkimuskohtaisen DCE-CT-skannauksen suorittamisesta löytyvät DCE-CT-protokollan liitteestä. Potilas saa saman annoksen suonensisäistä jodipohjaista varjoainetta kuin tavallisessa hoidossa (laskimovaihe) TT-tutkimuksessa (varjoainebolus on jaettu kahteen osaan - katso selitys aiemmin/yllä).

Seurantakäynti 1 Seurantakäynti 1 on tavanomaista hoitoa. 3 viikkoa (+/- 1 viikko) systeemisen hoidon aloittamisen jälkeen tälle käynnille suunnitellaan tutkimusspesifinen DCE-CT-skannaus yhdessä laskimovaiheen TT:n kanssa. Yksityiskohtaiset tiedot tutkimuskohtaisen DCE-skannauksen suorittamisesta löytyvät DCE-CT-protokollan liitteestä. Potilas saa saman määrän varjoainetta tämän TT-tutkimuksen aikana verrattuna tavanomaiseen hoitoon (laskimotautiin).

Seurantakäynti 2 Seurantakäynti 2 on tavanomaista hoitoa. 8 viikkoa (+/- 3 viikkoa) systeemisen hoidon aloittamisen jälkeen on suunniteltu seurantakäynti 2. Tämä käynti on identtinen seurantakäynnin 1 kanssa.

Seuranta PFS:ään saakka. Seurantakäynnin 2 jälkeen tutkimuskohtaisia ​​arviointeja ei enää tehdä. Tietoja morfologisista (hoidon standardi) RECIST 1.1 -pohjaisista TT-tutkimuksista kerätään PFS:ään (ja mahdollisesti kokonaiseloonjäämiseen) asti. Kaikki potilaat ovat seurannassa ainakin PFS:ään saakka (jopa kliinisen tutkimuksen päätyttyä, kun viimeinen potilas on otettu mukaan). Seurannan enimmäiskestoksi on kuitenkin asetettu 1 vuosi hoidon aloittamisesta kaikille potilaille.

Kaikkia potilaita seurataan normaalihoidossa PFS:ään saakka. Tässä kliinisessä tutkimuksessa pyrimme seuraamaan potilasta PFS:ään saakka, mutta seurantajakson enimmäiskesto on 1 vuosi potilaan hoidon aloittamisesta. Tietoja haittatapahtumista ei enää kerätä seurannan aikana ennen PFS:ää. Vain "Kuolema" ilmoitetaan sponsorille.

Kliinisen tutkimuksen aikana kerätään tietoa kasvaintyypistä, sovelletusta systeemisestä hoidosta, sairaushistoriasta, sukupuolesta ja iästä.

Vuokaavio

Seulonnan lähtötaso (T0 -28d) aloita systeeminen hoito (T0) FU-käynti 1 (T0 + 3 viikkoa (+/- 1 viikko)) FU-käynti 2 (T0 +8 viikkoa (+/- 3 viikkoa)) FU PFS:ään (max. 1 vuosi) Tietoinen suostumus x

Sisällytys-/poissulkemiskriteerien tarkistus x

sairaushistoria x

demografiset tiedot x

morfologinen skannaus, mukaan lukien RECIST

x x x x x käytetyn hoidon dokumentaatio

x

DCE-CT-skannaus

x

x x

Haittatapahtuman tarkistus

x x x x

kuolemasta ilmoittaminen

x x x x x FU = Seuranta Tutkimuksen loppu

Tutkimusinterventio päättyy, kun viimeinen koehenkilö (mukaan lukien potilas 100) on suorittanut seurantakäynnin 2.

Kaiken kaikkiaan tutkimuksen loppu saavutetaan, kun PFS saavutetaan kaikilla mukana olevilla potilailla tai 1 vuosi sen jälkeen, kun viimeinen potilas on aloittanut hoidon. Tutkimusintervention päättymisen ja PFS:n välisenä aikana kerätään tietoja hoidon standardeista RECIST 1.1:een perustuvista TT-tutkimuksista.

Sokaiseva

Potilaiden tai tutkimushenkilöstön sokkouttaminen ei ole sovellettavissa tässä tutkimuksessa.

Tutkimusanalyysi

Otoskoon laskeminen

Otoskokona käytetään sataa potilasta. Näytteen koon määrittämiseksi suoritettiin alustava tehoanalyysi. Alustavat tulokset ovat osoittaneet, että 40 %:n Ktrans-vähennys olisi osoitus hoitoon reagoineiden ja ei-vasteisten erottamiseksi toisistaan. Alustava tehoanalyysi näillä olettamuksilla osoittaa, että tilastollisesti merkitsevä ero keskiarvossa 0,6 johtaa tehoon 0,8439 100 potilaalla.

Tilastollinen analyysi

Tilastollisen analyysin tekisi talon sisällä Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) ja Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

Seuraavassa ehdotetaan kahta analyysiä, jotka tukevat ensisijaista päätetapahtumaa ja toista toissijaista päätetapahtumaa. Molemmat analyysit suoritetaan kahdesti, kerran käyttämällä HF-ennustetta viikolla 3 (+-1 viikko) ja kerran käyttämällä viikon 8 ennustetta (+-3 viikkoa).

Kliinisen tutkimuksen aikana tehdään kaksi välianalyysiä. Ensimmäinen on sen jälkeen, kun 10 potilasta on seurattu 6 kuukauden ajan, ja toinen, kun 50 potilasta on seurattu vuoden ajan. Lopullinen analyysi tehdään vuoden 2 seurannan lopussa.

1. HF-biomarkkerin ja PFS:n ja käyttöjärjestelmän välisen korrelaation analyysi

   Ensinnäkin tavoitteena on tutkia, onko Ktrans-pohjainen HF-biomarkkeri todellakin elinkelpoinen varhainen biomarkkeri osoittamaan hoitovastetta vai ei. Siksi määritellään määrittelevä kuvaava tilasto Ktransin kehityksestä (ts. HF-biomarkkeria) verrataan binääririippuvaiseen muuttujaan reagoiva/ei-vaste. Riippuva muuttuja määritetään PFS:stä ja rinnakkain käyttöjärjestelmästä. Jos mitään tapahtumaa (etenemistä tai kuolemaa) ei ole ollut ennen viimeistä seurantaa, potilasta pidetään "vastajana".

   Kaksi hypoteesia testataan. Ensimmäinen hypoteesi väittää, että HF-biomarkkeri ei laske merkittävästi vastaajaryhmässä. Toinen hypoteesi väittää, että ei-vasteryhmässä HF-biomarkkerissa ei ole merkittävää laskua. Tilastollisen merkitsevyyden arvioimiseksi nollahypoteesien testaamiseksi käytetään parillista t-testiä, jonka p-arvo on 0,05. Huomaa, että yllä oleva otoskoon laskenta perustuu tähän analyysiin.

   Toiseksi suoritetaan analyysi, jossa verrataan kunkin ennusteluokan (CR, PR, SD, PD) eloonjäämiskäyriä. Näin ollen myös kesto etenemiseen otetaan huomioon. Vaihtoehtoisesti nämä luokat voidaan ryhmitellä vastaajiin (CR, PR) ja reagoimattomiin (SD, PD). Eloonjäämiskäyrät on arvioitu Kaplan-Meier-estimaateilla [Friedman2010], pitäen mielessä yleiset sudenkuopat työskenneltäessä sensuroidun datan kanssa PFS:n avulla [Korn2013].

2. HF-luokituksen ja RECISTin välisen korrelaation analyysi1.1

Molemmat ennustusstrategiat johtavat samaan luokitukseen, joka sisältää järjestystiedot neljällä vaihtoehdolla (CR, PR, SD, PD). Tilastollinen analyysi tutkii kahden järjestysmuuttujan välistä korrelaatiota. Nollahypoteesi on, että näiden kahden muuttujan välillä ei ole lineaarista suhdetta. P-arvoa 0,05 käytetään tilastollisen merkitsevyyden määrittämiseen. Näitä kahta järjestysmuuttujaa verrataan käyttämällä ristitaulukkoa, Pearsonin ja Spearmanin korrelaatiokerrointa. Vaihtoehtoisesti, jos tässä tilastoanalyysissä on ongelmia, esim. HF-ohjelmiston voi olla vaikeaa erottaa toisistaan ​​SD ja PD, jolloin nämä kaksi luokkaa yhdistetään selityksen kanssa.

[Korn2013] Korn, R. L. ja Crowley, J. J. (2013). Yleiskatsaus: Etenemisvapaa selviytyminen päätepisteenä kiinteitä kasvaimia koskevissa kliinisissä kokeissa. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman 2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D. ja DeMets, D. L. (2010). Kliinisten kokeiden perusteet. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Vahinkovakuutus

Kliiniseen tutkimukseen osallistumisen aikana potilaat vakuutetaan lain edellyttämällä tavalla. Toimeksiantaja on varannut syyttömän vakuutuksen ihmiskokeita koskevan Belgian lain mukaisesti, 7. toukokuuta 2004.

Loppuraportti

Vuoden kuluessa tutkimuksen lopullisesta valmistumisesta toimeksiantaja kirjoittaa täydellisen loppuraportin ja toimittaa sen eettiselle keskuskomitealle ja toimivaltaiselle viranomaiselle. Sponsori välittää tämän raportin kaikille paikallisille päätutkijoille toimitettavaksi paikalliselle EY:lle, jos heidän laitoksensa menettely määrää niin.

Julkaisupolitiikka

Tämä tutkimus rekisteröidään osoitteessa Clinicaltrials.gov ennen ensimmäisen aiheen sisällyttämistä. Tämän tutkimuksen tulostiedot toimitetaan Clinicaltrials.gov:lle. Lisäksi sponsori- ja yhteistyöosastot pyrkivät julkaisemaan seuraavissa lehdissä:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Data Handling Case Report Form (CRF)

Lähdeasiakirjat on täytettävä tutkittavan vierailun yhteydessä. CRF:t on täytettävä kohtuullisen ajan kuluessa tutkittavan käynnin jälkeen. Tässä tutkimuksessa käytetään digitaalista CRF, Smart-Trial -ohjelmistoa. Seuraavia tietoja voidaan kerätä CRF:iin kliinisen tutkimuksen aikana:

Väestötiedot Ikä Sukupuoli Sairaushistoria Muut asiaankuuluvat demografiset parametrit

Diagnostiset tiedot:

Kliiniset diagnoositiedostot Tuumoripatologialle spesifinen lääkitys Kemoterapia: Platinapohjaiset dupletit, karboplatiini/nab-P-hoito, … Kohdennettu hoito (biologiset lääkkeet: pembrolitsumabi, anti-PD-(L1)-estäjät, nivolumabi plus ipilimumabi,...) Immunoterapia Yleislääkitys Verianalyysi Täydellinen (punasolut, valkosolut, verihiutaleet) Maksaentsyymit (transaminaasit, bilirubiini, gGT) Munuaisten toiminta (kreatiniini, ureum, Glomerulaarinen suodatusnopeus) Luun biokemia (kalsium, kalsitoniini) Kasvainmarkkerit: CEA PET/CT-tutkimukset : DICOM-kuvat muista tutkimuksista, jotka suoritetaan tämän kliinisen tutkimuksen aikana.

Päätutkija tai rinnakkaistutkija allekirjoittaa CRF:n jokaisen ilmoittautuneen koehenkilön osalta. Tämä koskee myös niitä, jotka eivät suorita opintoja. Jos tutkittava vetäytyy tutkimuksesta, syy on merkittävä CRF:ään. CRF-merkintöjä ja korjauksia tekevät vain tutkijan valtuuttamat ja ISO 14155 -standardin mukaiset tutkimuspaikan henkilökunta.

Ohjelmisto kirjaa virheet lokiin ja korjaukset aloittaa ja päivämäärä korjaa korjauksen tehnyt jäsen.

Koulutettu henkilökunta (Monitor) tarkastaa merkinnät ja kaikki virheet tai epäjohdonmukaisuudet korjataan välittömästi.

Sponsori kerää alkuperäiset täytetyt ja allekirjoitetut CRF:t tutkimuksen lopussa.

Päätutkijan on varmistettava, että kaikki CRF:issä olevat tiedot ovat tarkkoja ja oikeita. Jos tiettyjä tietoja ei ole tehty, ei saatavilla tai ei sovelleta, "N.D." tai "N.AV." tai "N.AP" on kirjoitettava oikeaan kohtaan.

Suoraan CRF:ään kerätyt tiedot (lähdettä ei ole saatavilla)

DCE-kuvia (DICOM-muodossa) voidaan pitää lähdetiedostoina ja ne kerätään näin ollen suoraan CRF:ään. Ne pseudonyymitetään ennen kuin ne lähetetään sponsorille.

Pseudonymisoidut tiedot lähetetään pilveen, josta Hyperfusion.ai voi ladata ne. Hyperfuusio.ai analyysi tehdään pseudonyymisillä tavalla. PDF-raportti jaetaan jokaisen TT-tutkimuksen jälkeen tutkimuksen koordinaattorille.

Suora pääsy lähdetietoihin / asiakirjoihin

Tutkija sallii kokeisiin liittyvän seurannan, auditoinnit, IRB/IEC-katselmukset ja viranomaistarkastukset ja tarjoaa suoran pääsyn lähdetietoihin/asiakirjoihin.

Arkistointi

Tutkija- ja toimeksiantajakohtaiset olennaiset asiakirjat säilytetään vähintään 20 vuotta. Tuolloin arvioidaan, onko niitä tarpeen säilyttää pidempään sovellettavien säännösten tai muiden vaatimusten mukaisesti.

Laadunvarmistus ja säännöllinen seuranta

Tutkija ylläpitää riittävää ja tarkkaa kirjaa, jotta tutkimuksen suorittaminen voidaan dokumentoida täysin ja tutkimustiedot voidaan todentaa myöhemmin. Nämä asiakirjat luokitellaan kahteen eri luokkaan: tutkijan tiedostot ja aiheen kliiniset lähdeasiakirjat.

Tutkijan tiedosto sisältää EN ISO 14155 -standardin mukaiset asiakirjat (sis. GCP) ja paikalliset määräykset.

Hiruz CTU suorittaa säännöllisen seurannan ICH GCP:n ja ISO 14155:n mukaisesti. Tietojen yhteensopivuus protokollan kanssa ja tarkkuus suhteessa lähdeasiakirjoihin arvioidaan. Monitorit varmistavat kirjallisten vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti, että kliininen tutkimus suoritetaan ja tiedot tuotetaan, dokumentoidaan ja raportoidaan protokollan, ISO 14155 -standardin ja sovellettavien säännösten mukaisesti. ISO 14155 -standardin noudattamiseksi on suunniteltu vähintään 3 seurantakäyntiä. Aloituskäynti, yksi rutiinikäynti ja viimeinen käynti sen jälkeen, kun viimeinen potilas oli lopettanut tutkimuksen. Monitori toimii SOP:n mukaisesti ja antaa seurantaraportin kunkin käynnin jälkeen sponsorille ja seurantakirjeen tutkijalle. Tietojen laadusta riippuen tarvitaan lisää seurantakäyntejä sponsorin harkinnan mukaan.

Tarkempia tietoja seurannasta löytyy seurantasuunnitelmasta, joka on HIRUZin vastuulla.

14 Nimitys

Vakuutan, että suoritan tutkimuksen protokollan, mahdollisten muutosten, GCP/ISO 14155:n, Helsingin julistuksen ja kaikkien sovellettavien säännösten mukaisesti.

Päätutkija:

Nimi: Professori Veerle Surmont

Otsikko: Prof. dr.

Päivämäärä: 18.7.2020