DCE-CT guzów klatki piersiowej jako wczesny biomarker do monitorowania leczenia w porównaniu z kryteriami morfologicznymi

Wstęp Informacje ogólne

Poniżej znajduje się przegląd publikacji dotyczących DCE-CT, w kontekście oceny efektu leczenia pacjentów onkologicznych:

Strauch L i wsp. (Diagnostics 2016: 21;6(3) – doi: 10.3390/diagnostics6030028) przedstawiają przegląd dostępnej literatury dotyczącej DCE-CT jako narzędzia do oceny odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem płuc. W badaniach, w których pacjenci byli leczeni systemową chemioterapią z lekami antyangiogennymi lub bez nich, cztery z siedmiu badań wykazały znaczny spadek przepuszczalności po leczeniu. Cztery z pięciu badań, w których mierzono przepływ krwi po leczeniu antyangiogennym, wykazały, że przepływ krwi był znacznie zmniejszony. W tym przeglądzie stwierdzono, że DCE-CT może być użytecznym narzędziem w ocenie odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem płuca. Wydawało się, że szczególnie przepuszczalność i przepływ krwi są ważnymi wartościami perfuzji dla przewidywania wyniku leczenia. Jednak heterogeniczność protokołów skanowania, parametrów skanowania i czasu między skanami utrudnia porównanie recenzowanych artykułów.

Grupa badawcza van Elmpt W i Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) zidentyfikowała podregiony guza z charakterystycznymi fenotypami na podstawie wieloparametrycznego obrazowania funkcjonalnego przed leczeniem i skorelowała te podregiony z wynikiem leczenia. Subregiony zostały utworzone przy użyciu obrazowania aktywności metabolicznej (FDG – Pozytonowa Tomografia Emisyjna (PET)/CT), niedotlenienia (HX4-PET/CT) i unaczynienia guza (DCE-CT). Trzydziestu sześciu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) przeszło czynnościowe obrazowanie przed radykalną radioterapią. Analizę kinetyczną przeprowadzono na skanach DCE-CT w celu uzyskania map przepływu krwi (BF) i objętości (BV). Skany HX4-PET/CT i DCE-CT były niesztywnie współrejestrowane do planowania FDG-PET/CT. Na obrazach wieloparametrycznych przeprowadzono dwa etapy grupowania: najpierw w celu podzielenia każdego guza na jednorodne podregiony (tj. superwoksele), a po drugie, aby pogrupować superwoksele wszystkich nowotworów w klastry fenotypowe. Pacjenci zostali podzieleni na podstawie bezwzględnej lub względnej objętości superwokseli w każdym klastrze; całkowity czas przeżycia porównano za pomocą testu log-rank. Nienadzorowane grupowanie superwokseli dało cztery niezależne klastry. Jedno skupienie (wysokie niedotlenienie, wysokie FDG, pośrednie BF/BV) dotyczyło typu guza wysokiego ryzyka: pacjenci przypisani do tego skupienia mieli znacznie gorsze przeżycie w porównaniu z pacjentami spoza tego skupienia (p = 0,035). Stwierdzono, że analiza subregionalna do obrazowania wieloparametrycznego w NSCLC ma potencjał jako biomarker rokowania. Ta metodologia pozwala na kompleksową, opartą na danych analizę wieloparametrycznych obrazów funkcjonalnych.

Qiao P i wsp. (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) badali wykonalność i wartość kliniczną DCE-CT we wczesnej ocenie skuteczności terapii celowanej w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC). Zmierzyli średnicę guza, wysokość szczytu (PH), czas do szczytu (TP), stosunek masy guza do szczytu wysokości aorty (M/A) oraz perfuzję krwi (BP) u 20 pacjentów z zaawansowanym NSCLC za pomocą DCE-CT przed i 7 dni po leczeniu. Skuteczność terapii oceniano za pomocą konwencjonalnej tomografii komputerowej 4-6 tygodni po leczeniu. Pacjenci zostali podzieleni na tych z częściową odpowiedzią (PR), chorobą stabilną (SD) i chorobą postępującą (PD) zgodnie z oceną skuteczności terapii po 4-6 tygodniach od leczenia. Średnica guza pierwotnego w grupie PR (P = 0,0007) i BP (P = 0,0225) zmniejszyły się 7 dni po leczeniu; zmiany wartości DCE-CT w grupie SD nie były znamienne. Grupa PD M/A (P = 0,0443) i BP (P = 0,0268) wzrosły 7 dni po leczeniu. Grupa z obniżonym BP miała znacznie dłuższe przeżycie wolne od progresji niż grupa z podwyższonym BP (mediana, 54 vs. 6 tygodni). W badaniu tym stwierdzono, że DCE-CT może ocenić skuteczność terapii celowanej 7 dni po leczeniu. Zmniejszona średnica guza pierwotnego i BP wskazują na wrażliwość guza na leczenie; podwyższone BP przy niezmienionej średnicy guza sugeruje, że guz nie jest wrażliwy na terapię. Obniżone BP sugeruje skuteczność leczenia.

Hwang i wsp. (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) porównali wzorce wzmocnienia guza mierzone za pomocą DCE-CT z metabolizmem guza mierzonym za pomocą PET-CT u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i stabilną chorobą po chemioterapia lub chemioradioterapia. Po leczeniu 75 guzów NSCLC u 65 pacjentów ze stabilną chorobą w DCE-CT zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzie litym (RECIST) oceniono za pomocą PET-CT. W DCE-CT zmierzono współczynniki względnego wzmocnienia (RER) guza po 30, 60, 90, 120 s i 5 min po wstrzyknięciu środka kontrastowego. Odpowiedzi metaboliczne guzów podzielono na dwie grupy zgodnie z maksymalną standaryzowaną wartością wychwytu (SUVmax) metodą PET-CT: całkowita odpowiedź metaboliczna (CR) z SUVmax poniżej 2,5 i niepełna odpowiedź metaboliczna (NR) z SUVmax co najmniej 2,5. Zastosowanie optymalnej wartości odcięcia RER₆₀ 43,7% do przewidywania NR guza dało 95,7% czułości, 64,2% swoistości i 82,1% dodatnich i 95,0% ujemnych wartości predykcyjnych. Po dostosowaniu do wielkości guza iloraz szans dla NR w guzie z RER60 wynoszącym co najmniej 43,7% wyniósł 70,85 (95% CI = 7,95-630,91; P < 0,05). Nawet jeśli choroba była stabilna zgodnie z RECIST, DCE-CT przewidział stan hipermetaboliczny resztkowego guza u pacjentów z NSCLC po leczeniu.

Uzasadnienie badania klinicznego

W ocenie odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe w przypadku guzów klatki piersiowej sama informacja morfologiczna często nie wystarcza do oceny wczesnej odpowiedzi, ponieważ wymiary zmian onkologicznych nie zmieniają się w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Aby móc mierzyć zmiany funkcjonalne, dynamiczna CT ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-CT) wydaje się obiecująca jako biomarker do monitorowania wczesnej terapii.

Posiadanie wczesnego biomarkera do monitorowania leczenia pozwoli na poprawę rokowania pacjentów w przypadku wcześniejszego wykrycia braku odpowiedzi, zoptymalizuje stosowanie kosztownych terapii, ma skrócić czas hospitalizacji i skrócić absencję w pracy oraz zmniejszyć skutki uboczne ( lek wspomagający).

Cel badania

Główne cele Głównym celem jest zbadanie potencjału obrazowania czynnościowego (tj. DCE-CT), analizowane przez oprogramowanie analityczne Hyperfusion, jako wczesny biomarker do oceny odpowiedzi na leczenie w pierwotnym raku piersi.

Cele drugorzędne

Istnieją dwa cele drugorzędne:

Zdefiniowanie wewnętrznych parametrów systemu i progów parametrów perfuzji, które maksymalizują dokładność wyników oraz zdefiniowanie właściwej kategorii (PD, SD, PR, CR); oraz Porównanie przewidywanej kategoryzacji z ocenianą kategoryzacją RECIST1.1.

Punkty końcowe Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym jest bezpośrednie porównanie biomarkera oprogramowania do analizy HF w tygodniu 3 (+- 1 tydzień) i tygodniu 8 (+- 3 tygodnie) z ostatecznie zgłoszonymi odstępami przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym przeżyciem (OS) w tym badaniu. Przewidywanie czterech klas (PD, SD, PR i CR) opiera się na „istotnych zmianach” (patrz 7.2) w biomarkerze HF. Odstępy PFS są określane przez klinicystę i oparte na RECIST1.1 oraz dodatkowych klinicznych i biochemicznych markerach progresji. Nacisk zostanie położony na ocenę dokładności prognozy oraz na to, jak wcześnie prognoza była poprawna.

Drugorzędowe punkty końcowe Istnieją dwa drugorzędne punkty końcowe odpowiadające dwóm drugorzędnym celom.

Wewnętrzne parametry biomarkera HF, m.in. Aby określić klasyfikację (PD, SD, PR i CR) przez oprogramowanie do analizy HF, należy określić wielkość spadku Ktrans i zmianę objętości niezdrowej tkanki. Parametry te są optymalizowane, aby optymalnie przewidzieć klasyfikację według PFS i OS. Zostanie to wykonane poprzez podzielenie danych na pociąg i zestaw testowy, aby zapewnić uogólnienie.

Klasyfikacja oprogramowania do analizy HF zostanie porównana z czysto morfologiczną klasyfikacją według RECIST1.1 w celu zidentyfikowania korelacji. Ponadto zbadane zostaną niektóre przypadki, w których analiza HF daje zauważalnie lepsze lub gorsze wyniki niż RECIST1.1 w przewidywaniu PFS i OS. Na koniec porównuje się różnicę czasu do pierwszej prawidłowej prognozy między HF a RECIST1.1.

Projekt badania

To prospektywne, monocentryczne badanie (obecnie przewidujemy jednak współpracę z innymi ośrodkami w celu objęcia pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego; możliwe jest również włączenie innych rodzajów guzów litych; patrz ) badanie jest częścią klinicznej fazy β. Naszym celem jest przetestowanie przedpremierowych wersji Hyperfusion.ai oprogramowania w rzeczywistych warunkach pracy w warunkach szpitalnych (klinicznych). Należy jednak zauważyć, że wyniki analizy oprogramowania nie będą wykorzystywane przez lekarzy interpretujących do zmiany oceny klinicznej w trakcie badania klinicznego.

Przeprowadzone zostanie badanie prospektywne obejmujące 100 nieoperacyjnych pacjentów w UZ Gent cierpiących na pierwotnego raka piersi (średnica ≥15 mm). W ramach tego badania zostaną wykonane łącznie 3 badania tomografii komputerowej klatki piersiowej (badanie tomografii komputerowej żył klatki piersiowej w połączeniu ze skanem DCE-CT okolicy guza).

Wszyscy pacjenci będą rekrutowani z oddziału pulmonologicznego. Pacjenci onkologiczni są kierowani klinicznie w określonych odstępach czasu na wskazane klinicznie tomografię komputerową (w ramach standardowej opieki). W badaniu zostaną wykonane dwa kliniczne badania CT, które są wykonywane standardowo (wyjściowe badanie CT i badanie CT w 8. tygodniu (+- 3 tygodnie) po rozpoczęciu leczenia złośliwości do tego badania. Ten obraz DCE jest wykonywany w czasie oczekiwania przed fazą żylną/morfologiczną. W konsekwencji, z klinicznego punktu widzenia, czas potrzebny do wykonania skanowania pozostaje dokładnie taki sam. Jeśli chodzi o środek kontrastowy, wstrzykuje się taką samą ilość jak w przypadku standardowej opieki, ale bolus kontrastu jest dzielony na dwie części - patrz także dodatek do protokołu DCE.

W tym badaniu przeprowadzono jedno dodatkowe badanie CT (badanie DCE raka piersi w połączeniu z tomografią żylną klatki piersiowej) w 3. tygodniu (± 1 tydzień).

Populacja Liczba pacjentów Badanie to obejmie co najmniej stu pacjentów. Kryteria włączenia Pacjenci nieoperacyjni z pierwotnym nowotworem klatki piersiowej lub pacjenci drugiego rzutu, u których przerwa w terapii trwała co najmniej 6 tygodni; co najmniej jedna zmiana/komponent guza powinna mieć średnicę co najmniej 15 mm.

Kryteria wykluczenia Wszyscy pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Udokumentowana alergia na jod. Neutropenia (bezwzględna liczba białych krwinek ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenia (bezwzględna liczba płytek krwi ≤ 100 × 109/l). Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 × górna granica normy (GGN); 24-godzinny klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min).

Stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5 x GGN, AspAT ≥ 2,5 x GGN, AlAT ≥ 2,5 x GGN. Przerzuty do mózgu. Wycofanie i wymiana przedmiotów

Kryteria wycofania

Uczestnicy mogą w dowolnym momencie przedwcześnie przerwać udział w badaniu klinicznym. Przez przedwczesne przerwanie badania należy rozumieć sytuację, gdy uczestnik nie przeszedł badania końcowego.

Tematy można wycofać w następujących okolicznościach:

na własną prośbę; jeśli badacz uzna, że ​​kontynuacja nie byłaby w najlepszym interesie osoby badanej; jeżeli uczestnik naruszy warunki określone w formularzu świadomej zgody lub zlekceważy polecenia personelu badania klinicznego; w przypadku istotnej niezgodności z interwencją badawczą;

We wszystkich przypadkach powód wycofania uczestników zostanie szczegółowo odnotowany w CRF oraz w dokumentacji medycznej pacjenta.

Osoba zostanie uznana za utraconą z obserwacji, jeśli nie pojawi się na zaplanowane wizyty i nie będzie mogła skontaktować się z personelem ośrodka badawczego. Następujące działania muszą zostać podjęte, jeśli pacjent nie wróci do kliniki na wymaganą wizytę studyjną:

Witryna spróbuje skontaktować się z podmiotem i przełożyć nieodebraną wizytę. Zanim osoba badana zostanie uznana za zagubioną w obserwacji, badacz lub osoba wyznaczona dołoży wszelkich starań, aby odzyskać kontakt z osobą badaną (w miarę możliwości trzy rozmowy telefoniczne i, jeśli to konieczne, list polecony na ostatni znany adres pocztowy osoby badanej lub lokalny odpowiednik metody). Te próby kontaktu powinny być udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta lub w dokumentacji badania.

Jeśli pacjent nadal będzie nieosiągalny, zostanie uznane, że wycofał się z badania, głównie z powodu utraty możliwości obserwacji.

W przypadku przedwczesnego przerwania badania klinicznego wszystkie materiały z badania klinicznego zostaną zachowane, a sponsor powiadomi odpowiednie organy regulacyjne i komisje etyczne.

Zasady wymiany

Rezygnacje zostaną zastąpione.

Ograniczenia i zakazy dla badanych

Wszyscy pacjenci muszą powstrzymać się od jedzenia i picia co najmniej 4 godziny przed badaniem TK (standard opieki).

Możliwe korzyści i zagrożenia dla badanych

Na tym etapie nie ma żadnych korzyści dla badanych pacjentów. W wyniku tego badania przewidujemy, że DCE-CT i równoległy Hyperfusion.ai analiza będzie działać jako wczesny biomarker do monitorowania leczenia, optymalizując w ten sposób leczenie nowotworów. Dlatego w przypadku przyszłych pacjentów należy mieć nadzieję, że to badanie wydłuży PFS (przeżycie wolne od progresji choroby).

Nie ma innych zagrożeń niż te związane z dożylnym wstrzyknięciem środka kontrastowego na bazie jodu (w pełni porównywalne ze standardowymi zastrzykami jodu IV). W tej populacji pacjentów nie ma ryzyka związanego z zastosowaną zwiększoną dawką promieniowania rentgenowskiego.

Metodologia

Opis urządzenia medycznego

Przeznaczenie i instrukcja użytkowania Przeznaczenie

Hyperfusion.ai oprogramowanie jako urządzenie medyczne jest przeznaczone do użytku przez lekarzy w celu przeprowadzenia analizy przetwarzania obrazu DCE w celu dokładnego obliczenia parametrów perfuzji.

Hyperfusion.ai to radiologiczne wspomagane komputerowo oprogramowanie do monitorowania terapii, przeznaczone do jednoczesnego stosowania przez lekarzy tłumaczy podczas analizowania obrazów DCE, które pochodzą z typów i metod obrazowania medycznego, takich jak zgodne skanery tomografii komputerowej (CT), skanery do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego i inne . System oblicza parametry perfuzji w ramach jednej sesji skanowania i oblicza względną różnicę między różnymi sesjami skanowania. Odkrycia te pomagają lekarzom interpretującym w ocenie wskaźnika odpowiedzi guza, który może zostać potwierdzony lub odrzucony przez lekarza interpretującego.

W związku z tym oprogramowanie to jest postrzegane jako klasa IIb, zgodnie z (regułą 11) rozporządzenia MDR 2017/745, w założeniu, że oprogramowanie Hyperfusion „ma na celu dostarczanie informacji, które są wykorzystywane do podejmowania decyzji w celach diagnostycznych lub terapeutycznych”.

Dostawa urządzenia medycznego Oprogramowanie urządzenia medycznego nie będzie dostępne na miejscu w trakcie trwania badania klinicznego. Analiza oprogramowania Hyperfusion jest oparta na chmurze i obecnie może być dostępna tylko dla personelu producenta.

W trakcie badania klinicznego ośrodek (Zakład Radiologii) zostanie poproszony o przesłanie danych DICOM do Hyperfusion.ai przez wysoce bezpieczny serwer DNS, który zostanie dostarczony przez Hyperfusion.ai.

Wynik przetwarzania zostanie udostępniony lekarzowi do pobrania w uzgodnionej lokalizacji w chmurze.

Przechowywanie wyrobu medycznego

Wyjście Hyperfusion.ai analizy oprogramowania będą przechowywane na bardzo bezpiecznych serwerach w chmurze, z których korzysta Hyperfusion.

Opakowanie i oznakowanie wyrobu medycznego

Wyniki zostaną przekazane lekarzowi w formie cyfrowej wraz z mapami parametrów perfuzji i wygenerowanym raportem PDF. Dostępny będzie dokument uzupełniający (instrukcje użytkowania), który pomoże lekarzom w dokładnej interpretacji raportu. Następujące informacje zostaną wymienione jako „etykieta” w raporcie PDF:

Rozporządzenie w sprawie urządzeń medycznych 2017/745 wymaga, aby każde badane urządzenie było specjalnie oznakowane. Ponieważ dotyczy to analizy oprogramowania (bez interfejsu użytkownika), która generuje raport w formacie PDF dla użytkownika, pierwsza strona tego (unikalnego) raportu zawiera następujące informacje:

Identyfikacja badanego urządzenia Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgia info@hyperfusion.ai

Informacje zawarte w tym raporcie mogą być wykorzystywane wyłącznie w kontekście badań klinicznych. Jeśli lekarze interpretujący zamierzają wykorzystać ten raport do zmiany swojej oceny klinicznej, Hyperfusion.ai nie zostanie pociągnięty do odpowiedzialności.

UDI: „HF-61fcda38 Identyfikator raportu: „HF-8901

Znane reakcje/skutki uboczne wyrobu medycznego

Ponieważ urządzenie medyczne działa w formie potoku algorytmów programowych, nie mogą wystąpić żadne skutki uboczne.

Procedury specyficzne dla badania

Wizyta przesiewowa Ten krok jest standardem opieki. W czasie pierwszej konsultacji kierunkowej w ramach rehabilitacji onkologicznej pacjenta pneumonolog określi, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia systemowego i spełnia kryteria włączenia i wyłączenia.

Świadoma zgoda zostanie najpierw wyjaśniona pacjentowi przez koordynatora badania. Jeśli pacjent wyraża chęć udziału, bardziej szczegółowe informacje przekazuje lekarz. Lekarz uzyskuje ostateczną świadomą zgodę i planowane są 3 badania TK (wyjściowe, 3. i 8. tydzień).

Wyjściowe badanie TK Wyjściowe badanie TK jest standardem postępowania. Maksymalnie 28 dni przed rozpoczęciem leczenia systemowego wykonuje się wyjściowe badanie TK. Obejmuje to standardową tomografię komputerową w połączeniu ze skanem DCE-CT specyficznym dla badania. Szczegółowe informacje na temat wykonywania badania DCE-CT można znaleźć w dodatku do protokołu DCE-CT. Pacjent otrzymuje dożylnie identyczną dawkę jodowego środka kontrastowego jak w standardowym badaniu tomografii komputerowej (faza żylna) (bolus środka kontrastowego jest podzielony na 2 części - patrz wyjaśnienie wcześniej/powyżej).

Wizyta kontrolna 1 Wizyta kontrolna 1 jest standardem opieki. 3 tygodnie (+/- 1 tydzień) po rozpoczęciu leczenia ogólnoustrojowego podczas tej wizyty zostanie zaplanowane badanie DCE-CT w połączeniu z fazą żylną CT. Szczegółowe informacje na temat wykonywania badania DCE można znaleźć w dodatku do protokołu DCE-CT. Podczas tego badania TK pacjent otrzymuje identyczną ilość środka kontrastowego w porównaniu ze standardową (żylną) TK.

Wizyta kontrolna 2 Wizyta kontrolna 2 jest standardem opieki. Po 8 tygodniach (+/- 3 tygodnie) od rozpoczęcia leczenia systemowego planowana jest 2. wizyta kontrolna. Wizyta ta jest identyczna z wizytą kontrolną 1.

Obserwacja do PFS. Po wizycie kontrolnej 2 nie będą już przeprowadzane żadne oceny związane z badaniem. Dane dotyczące morfologicznych (standard opieki) badań TK opartych na RECIST 1.1 będą zbierane do czasu PFS (i potencjalnie całkowitego czasu przeżycia). Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją co najmniej do PFS (nawet po zamknięciu badania klinicznego, gdy uwzględniono ostatniego pacjenta). Maksymalny okres obserwacji ustalono jednak na 1 rok od rozpoczęcia leczenia u wszystkich pacjentów.

Wszyscy chorzy są objęci standardową opieką aż do PFS. Celem tego badania klinicznego jest obserwacja pacjenta do PFS, ale maksymalny okres obserwacji ustalono na 1 rok po rozpoczęciu leczenia pacjenta. Dane dotyczące zdarzeń niepożądanych nie będą już zbierane podczas obserwacji do czasu PFS. Tylko „Śmierć” zostanie zgłoszona sponsorowi.

Podczas badania klinicznego zbierane będą dane dotyczące typu guza, stosowanego leczenia systemowego, historii choroby, płci i wieku.

Schemat blokowy

Badanie przesiewowe Wartość wyjściowa (T0 -28d) rozpoczęcie leczenia ogólnoustrojowego (T0) Wizyta FU 1 (T0 + 3 tygodnie (+/- 1 tydzień)) Wizyta FU 2 (T0 +8 tygodni (+/- 3 tygodnie)) FU do PFS (maks. 1 rok) Świadoma zgoda x

Sprawdź kryteria włączenia/wyłączenia x

historia medyczna X

dane demograficznex

skan morfologiczny, w tym RECIST

x x x x x dokumentacja zastosowanego leczenia

X

Skan DCE-CT

X

x x

Kontrola zdarzeń niepożądanych

x x x x

zgłoszenie śmierci

x x x x x FU = Kontynuacja Koniec badania

Koniec interwencji w ramach badania zostaje osiągnięty, gdy ostatni uczestnik (włączony pacjent 100) zakończy wizytę kontrolną 2.

Ogólnie rzecz biorąc, zakończenie badania następuje po osiągnięciu PFS u wszystkich włączonych pacjentów lub po upływie 1 roku od rozpoczęcia leczenia przez ostatniego pacjenta. Pomiędzy zakończeniem interwencji badawczej a PFS zostaną zebrane dane dotyczące standardowych badań TK w oparciu o RECIST 1.1.

Oślepiający

Zaślepienie pacjentów lub personelu badawczego nie ma zastosowania w tym badaniu.

Analiza badania

Obliczanie wielkości próbki

Sto pacjentów zostanie użytych jako wielkość próby. Przeprowadzono wstępną analizę mocy w celu określenia wielkości próby. Wstępne wyniki wykazały, że redukcja Ktrans o 40% wskazywałaby na rozróżnienie między osobami odpowiadającymi na leczenie i niereagującymi. Wstępna analiza mocy przy tych założeniach pokazuje, że dla statystycznie istotnej różnicy średniej wartości 0,6 daje moc 0,8439 dla 100 pacjentów.

Analiza statystyczna

Analiza statystyczna zostałaby przeprowadzona wewnętrznie przez Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) i Ir. dr Van den Abeele (floris@hyperfusion.ai).

Poniżej zostaną zaproponowane dwie analizy wspierające pierwszorzędowy punkt końcowy i drugi drugorzędowy punkt końcowy. Obie analizy zostaną przeprowadzone dwukrotnie, raz z wykorzystaniem prognozy HF z tygodnia 3 (+- 1 tydzień) i raz z prognozą z tygodnia 8 (+- 3 tygodnie).

W trakcie badania klinicznego zostaną przeprowadzone dwie analizy pośrednie. Pierwsza będzie miała miejsce po 6-miesięcznej obserwacji 10 pacjentów, a druga po rocznej obserwacji 50 pacjentów. Ostateczna analiza zostanie przeprowadzona pod koniec drugiego roku obserwacji.

1. Analiza korelacji między biomarkerem HF a PFS i OS

   Po pierwsze, celem jest zbadanie, czy biomarker HF oparty na Ktrans jest rzeczywiście realnym wczesnym biomarkerem wskazującym na odpowiedź na leczenie, czy nie. Dlatego, będąca do zdefiniowania statystyka opisowa ewolucji Ktrans (tj. biomarker HF) zostanie porównany z binarną zmienną zależną odpowiadający/brak odpowiedzi. Zmienną zależną określa się na podstawie PFS i równolegle OS. Jeśli przed ostatnią obserwacją nie wystąpiło żadne zdarzenie (progresja lub zgon), wówczas pacjenta uważa się za „odpowiadającego”.

   Sprawdzone zostaną dwie hipotezy. Pierwsza hipoteza głosi, że biomarker HF nie zmniejsza się znacząco w grupie osób reagujących. Druga hipoteza głosi, że w grupie osób niereagujących na leczenie nie ma istotnego spadku biomarkera HF. Aby ocenić istotność statystyczną do testowania hipotez zerowych, stosuje się sparowany test t z wartością p równą 0,05. Należy zauważyć, że powyższe obliczenie wielkości próby opiera się na tej analizie.

   Po drugie, zostanie przeprowadzona analiza, w której porównane zostaną krzywe przeżycia dla każdej klasy predykcyjnej (CR, PR, SD, PD). W związku z tym brany jest również pod uwagę czas trwania do progresji. Alternatywnie kategorie te można podzielić na osoby reagujące (CR, PR) i osoby niereagujące (SD, PD). Krzywe przeżycia szacuje się za pomocą szacunków Kaplana-Meiera [Friedman2010], pamiętając o typowych pułapkach w pracy z ocenzurowanymi danymi przy użyciu PFS [Korn2013].

2. Analiza korelacji między klasyfikacją HF a RECIST1.1

Obie strategie przewidywania prowadzą do tej samej klasyfikacji, która obejmuje dane porządkowe z czterema wyborami (CR, PR, SD, PD). Analiza statystyczna zbada korelację między dwiema zmiennymi porządkowymi. Hipoteza zerowa mówi, że nie ma liniowej zależności między tymi dwiema zmiennymi. Wartość p wynosząca 0,05 zostanie wykorzystana do określenia istotności statystycznej. Dwie zmienne porządkowe zostaną porównane przy użyciu tabeli krzyżowej, współczynnika korelacji Pearsona i Spearmana. Alternatywnie, jeśli występują problemy z tą analizą statystyczną, np. oprogramowanie HF może mieć trudności z rozróżnieniem SD i PD, wtedy te dwie kategorie zostaną połączone wraz z wyjaśnieniem.

[Korn2013] Korn, RL i Crowley, JJ (2013). Przegląd: Przeżycie wolne od progresji jako punkt końcowy w badaniach klinicznych z guzami litymi. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, LM, Furberg, CD i DeMets, DL (2010). Podstawy badań klinicznych. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Ubezpieczenie z tytułu prowadzenia

Podczas udziału w badaniu klinicznym pacjenci będą ubezpieczeni zgodnie z wymogami prawnymi. Sponsor przewidział ubezpieczenie od odpowiedzialności cywilnej zgodnie z belgijską ustawą dotyczącą eksperymentów na ludziach z dnia 7 maja 2004 r.

Raport końcowy

W ciągu roku od ostatecznego zakończenia badania sponsor sporządzi pełny raport końcowy i przedłoży go centralnej komisji etycznej oraz właściwemu organowi. Sponsor przekaże ten raport wszystkim lokalnym głównym badaczom w celu przedłożenia ich lokalnej KE, jeśli jest to określone w procedurze ich instytucji.

Zasady publikacji

To badanie zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov przed włączeniem pierwszego przedmiotu. Informacje o wynikach tego badania zostaną przesłane do Clinicaltrials.gov. Ponadto działy sponsorskie i współpracujące zamierzają publikować w następujących czasopismach:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Formularz zgłoszenia przypadku przetwarzania danych (CRF)

Dokumenty źródłowe należy skompletować w czasie wizyty podmiotu. CRF należy wypełnić w rozsądnym czasie po wizycie podmiotu. W tym badaniu zostanie użyte cyfrowe oprogramowanie CRF, Smart-Trial. W trakcie badania klinicznego w CRF mogą być gromadzone następujące dane:

Informacje demograficzne Wiek Płeć Historia medyczna Inne istotne parametry demograficzne

Informacje diagnostyczne:

Pliki diagnozy klinicznej Leki specyficzne dla patologii guza Chemioterapia: dublety oparte na platynie, schemat karboplatyna/nab-P, … Terapia celowana (leki biologiczne: pembrolizumab, inhibitory anty-PD-(L1), niwolumab plus ipilimumab,...) Immunoterapia Leki ogólne Analiza krwi Pełna (czerwone krwinki, białe krwinki, płytki krwi) Enzymy wątrobowe (transaminazy, bilirubina, gGT) Czynność nerek (kreatynina, mocznik, filtracja kłębuszkowa) Biochemia kości (wapń, kalcytonina) Markery nowotworowe: CEA Badania PET/CT : Obrazy DICOM innych badań, które zostaną przeprowadzone w trakcie tego badania klinicznego.

Dla każdego zarejestrowanego uczestnika CRF zostanie podpisany przez głównego badacza lub współbadacza. Dotyczy to również osób, które nie ukończyły badania. Jeśli pacjent wycofa się z badania, powód musi zostać odnotowany w CRF. Wpisy i korekty CRF będą wykonywane wyłącznie przez personel ośrodka badawczego upoważniony przez badacza i zgodnie z normą ISO 14155.

Błędy będą rejestrowane przez oprogramowanie, a poprawki będą inicjowane i datowane przez uczestnika badania, który dokonał korekty.

Wpisy będą sprawdzane przez przeszkolony personel (Monitor), a ewentualne błędy lub niespójności będą niezwłocznie poprawiane.

Oryginalne wypełnione i podpisane CRF zostaną zebrane na koniec badania przez sponsora.

Główny badacz musi zweryfikować, czy wszystkie wpisy danych w CRF są dokładne i poprawne. Jeśli pewne informacje są Niewykonane, Niedostępne lub Nie dotyczy, „N.D.” lub „NA AV”. lub „N.AP”, należy wpisać w odpowiednim miejscu.

Dane zebrane bezpośrednio w CRF (brak dostępnego źródła)

Obrazy DCE (w formacie DICOM) można traktować jako pliki źródłowe iw związku z tym będą gromadzone bezpośrednio w CRF. Zostaną one pseudonimizowane przed wysłaniem do sponsora.

Pseudonimizowane dane zostaną przesłane do chmury, skąd będą mogły zostać pobrane przez Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analiza zostanie przeprowadzona w sposób pseudonimizowany. Raport w formacie PDF zostanie udostępniony koordynatorowi badania po każdym badaniu TK.

Bezpośredni dostęp do danych / dokumentów źródłowych

Badacz zezwoli na monitorowanie związane z badaniami, audyty, przeglądy IRB/IEC oraz inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych/dokumentów źródłowych.

Archiwizacja

Istotne dokumenty badacza i sponsora będą przechowywane przez co najmniej 20 lat. W tym momencie zostanie ocenione, czy konieczne jest ich przechowywanie przez dłuższy okres, zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi lub innymi.

Zapewnienie jakości i okresowe monitorowanie

Badacz będzie prowadził odpowiednie i dokładne zapisy, aby umożliwić pełne udokumentowanie przebiegu badania i późniejszą weryfikację danych z badania. Dokumenty te zostaną podzielone na dwie różne kategorie: akta badacza i kliniczne dokumenty źródłowe podmiotu.

Akta badacza będą zawierać dokumenty zgodnie z EUROPEJSKĄ normą EN ISO 14155 (w tym. GCP) i lokalnymi przepisami.

Regularny monitoring będzie prowadzony przez Hiruz CTU zgodnie z ICH GCP i ISO 14155. Dane będą oceniane pod kątem zgodności z protokołem i dokładności w stosunku do dokumentów źródłowych. Postępując zgodnie ze spisanymi standardowymi procedurami operacyjnymi, osoby monitorujące sprawdzą, czy badanie kliniczne jest prowadzone, a dane generowane, dokumentowane i raportowane zgodnie z protokołem, normą ISO 14155 i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Aby zachować zgodność z normą ISO 14155, zaplanowano co najmniej 3 wizyty monitorujące. Wizyta inicjująca, jedna wizyta rutynowa i wizyta końcowa po zakończeniu badania przez ostatniego pacjenta. Monitor będzie działał zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi i po każdej wizycie dostarczy sponsorowi raport z monitorowania oraz list uzupełniający do badacza. W zależności od jakości danych konieczne będą dodatkowe wizyty kontrolne według uznania sponsora.

Bardziej szczegółowe informacje dotyczące monitoringu znajdują się w planie monitoringu, za który odpowiada HIRUZ.

14 Oznaczenie

Oświadczam, że przeprowadzę badanie zgodnie z protokołem, wszelkimi poprawkami, GCP/ISO 14155, deklaracją z Helsinek i wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Główny śledczy:

Imię i nazwisko: Profesor Veerle Surmont

Tytuł: Prof. dr.

Data: 18.07.2020