DCE-TC de tumores torácicos como biomarcador temprano para el seguimiento del tratamiento en comparación con criterios morfológicos

Introducción Antecedentes

A continuación, encontrará una descripción general de las publicaciones sobre DCE-CT, en el contexto de la evaluación del efecto del tratamiento en pacientes con cáncer:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) brindan una descripción general de la literatura disponible sobre DCE-CT como herramienta para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón. En estudios en los que los pacientes fueron tratados con quimioterapia sistémica con o sin fármacos antiangiogénicos, cuatro de los siete estudios encontraron una disminución significativa de la permeabilidad después del tratamiento. Cuatro de cinco estudios que midieron el flujo sanguíneo después de los tratamientos antiangiogénicos encontraron que el flujo sanguíneo disminuyó significativamente. Esta revisión concluyó que DCE-CT puede ser una herramienta útil para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón. Parecía que, en particular, la permeabilidad y el flujo sanguíneo son valores de perfusión importantes para predecir el resultado del tratamiento. Sin embargo, la heterogeneidad en los protocolos de escaneo, los parámetros de escaneo y el tiempo entre escaneos dificulta la comparación de los artículos revisados.

El grupo de investigación de van Elmpt W y Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identificó subregiones tumorales con fenotipos característicos basándose en imágenes funcionales multiparamétricas previas al tratamiento y correlacionó estas subregiones con el resultado del tratamiento. Las subregiones se crearon usando imágenes de actividad metabólica (FDG-Tomografía por Emisión de Positrones (PET)/CT), hipoxia (HX4-PET/CT) y vasculatura tumoral (DCE-CT). Treinta y seis pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se sometieron a imágenes funcionales antes de la radioterapia radical. El análisis cinético se realizó en exploraciones DCE-CT para adquirir mapas de flujo sanguíneo (BF) y volumen (BV). Las exploraciones HX4-PET/CT y DCE-CT se registraron conjuntamente de forma no rígida en la planificación FDG-PET/CT. Se realizaron dos pasos de agrupación en imágenes multiparamétricas: primero para segmentar cada tumor en subregiones homogéneas (es decir, supervoxels) y segundo para agrupar los supervoxels de todos los tumores en grupos fenotípicos. Los pacientes se dividieron en función del volumen absoluto o relativo de supervóxeles en cada grupo; la supervivencia global se comparó mediante una prueba de rango logarítmico. La agrupación no supervisada de supervoxels produjo cuatro grupos independientes. Un grupo (hipoxia alta, FDG alta, BF/BV intermedia) relacionado con un tipo de tumor de alto riesgo: los pacientes asignados a este grupo tuvieron una supervivencia significativamente peor en comparación con los pacientes que no estaban en este grupo (p = 0,035). Se concluyó que el análisis subregional para imágenes multiparamétricas en NSCLC tiene potencial como biomarcador para el pronóstico. Esta metodología permite un análisis integral basado en datos de imágenes funcionales multiparamétricas.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) han estudiado la viabilidad y el valor clínico de DCE-CT para la evaluación temprana de la eficacia de la terapia dirigida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Midieron el diámetro del tumor, la altura del pico (PH), el tiempo hasta el pico (TP), la relación masa tumoral-altura del pico aórtico (M/A) y la perfusión sanguínea (BP) en 20 pacientes con NSCLC avanzado usando DCE-CT antes y 7 días después del tratamiento. La eficacia de la terapia se evaluó con TC convencional 4-6 semanas después del tratamiento. Los pacientes se agruparon en aquellos con respuesta parcial (RP), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD) de acuerdo con la evaluación de la eficacia de la terapia entre 4 y 6 semanas después del tratamiento. El diámetro del tumor primario del grupo PR (P = 0,0007) y la PA (P = 0,0225) se redujeron a los 7 días posteriores al tratamiento; los cambios en el valor de DCE-CT del grupo SD no fueron significativos. El grupo PD M/A (P = 0,0443) y la PA (P = 0,0268) aumentaron 7 días después del tratamiento. El grupo de descenso de la PA tuvo una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que el grupo de aumento de la PA (mediana, 54 frente a 6 semanas). Este estudio concluyó que DCE-CT puede evaluar la eficacia de la terapia dirigida a los 7 días posteriores al tratamiento. La disminución del diámetro del tumor primario y la PA indican sensibilidad del tumor a la terapia; el aumento de la PA con el diámetro del tumor sin cambios sugiere que el tumor no es sensible a la terapia. La presión arterial reducida sugiere la efectividad del tratamiento.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) compararon los patrones de realce tumoral medidos mediante DCE-TC con el metabolismo tumoral medido mediante PET-TC en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y enfermedad estable después quimioterapia o quimiorradioterapia. Después del tratamiento, 75 tumores NSCLC en 65 pacientes que tenían enfermedad estable en DCE-CT de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) se evaluaron mediante PET-CT. En DCE-CT, se midieron las proporciones de realce relativo (RER) del tumor a los 30, 60, 90, 120 sy 5 min después de la inyección de material de contraste. Las respuestas metabólicas de los tumores se clasificaron en dos grupos según el valor de captación máximo estandarizado (SUVmax) por PET-TC: respuesta metabólica completa (CR) con un SUVmax menor de 2,5 y respuesta metabólica no completa (NR) con un SUVmax de al menos 2,5. El uso del valor de corte óptimo de RER₆₀ del 43,7 % para predecir la NR del tumor proporcionó una sensibilidad del 95,7 %, una especificidad del 64,2 % y valores predictivos positivos del 82,1 % y negativos del 95,0 %. Después de ajustar por el tamaño del tumor, el cociente de probabilidades de NR en el tumor con un RER60 de al menos 43,7 % fue de 70,85 (IC del 95 % = 7,95-630,91; p < 0,05). Incluso cuando la enfermedad era estable según RECIST, DCE-CT predijo el estado hipermetabólico del tumor residual en pacientes con NSCLC después del tratamiento.

Justificación de la investigación clínica

Para la evaluación de la respuesta a la terapia antitumoral en tumores torácicos, la información meramente morfológica a menudo no es suficiente para la evaluación de la respuesta temprana ya que las dimensiones de las lesiones oncológicas no cambian durante las primeras semanas de tratamiento. Para poder medir los cambios funcionales, la TC dinámica con contraste (DCE-CT) parece prometedora como biomarcador para el seguimiento temprano de la terapia.

Disponer de un biomarcador temprano para el seguimiento del tratamiento permitirá aumentar el pronóstico de los pacientes si se detecta antes un no respondedor, optimizará el uso de tratamientos costosos, se espera que acorte la hospitalización y la ausencia laboral, y disminuya los efectos secundarios de ( adyuvante) medicación.

Objetivo del estudio

Objetivos principales El objetivo principal es investigar el potencial de las imágenes funcionales (es decir, DCE-CT), según lo analizado por el software analítico Hyperfusion, como un biomarcador temprano para la evaluación de la respuesta a la terapia en neoplasias malignas torácicas primarias.

Objetivos secundarios

Hay dos objetivos secundarios:

Definir parámetros internos del sistema y umbrales de parámetros de perfusión que maximicen la precisión de los resultados y definir la categoría correcta (PD, SD, PR, CR); y Comparar la categorización predicha con la categorización RECIST1.1 evaluada.

Criterios de valoración Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal es comparar directamente el biomarcador del software de análisis de insuficiencia cardíaca en la semana 3 (+- 1 semana) y la semana 8 (+- 3 semanas) con los intervalos de supervivencia libre de progresión (PFS) informados finalmente y la supervivencia general (SO) en este estudio. La predicción de las cuatro clases (PD, SD, PR y CR) se basa en "cambios significativos" (ver 7.2) en el biomarcador HF. Los intervalos de SLP los determina el médico y se basan en RECIST1.1 y marcadores de progresión clínicos y bioquímicos adicionales. La atención se centrará en evaluar la precisión de la predicción, así como qué tan pronto la predicción fue correcta.

Criterios de valoración secundarios Hay dos criterios de valoración secundarios que corresponden a los dos objetivos secundarios.

Los parámetros internos para el biomarcador HF, p. Es necesario determinar la magnitud de la disminución de Ktrans y el cambio en el volumen del tejido no saludable para definir la clasificación (PD, SD, PR y CR) mediante el software de análisis de HF. Estos parámetros están optimizados para predecir de manera óptima la clasificación según PFS y OS. Esto se hará dividiendo los datos en un tren y un conjunto de prueba para garantizar la generalización.

La clasificación del software de análisis de HF se comparará con la clasificación puramente morfológica de RECIST1.1 para identificar la correlación. Además, se investigarán algunos casos en los que el análisis de HF funciona notablemente mejor o peor que RECIST1.1 en la predicción de SLP y SG. Finalmente, se compara la diferencia de tiempo hasta la primera predicción correcta entre HF y RECIST1.1.

Diseño del estudio

Este estudio prospectivo, monocéntrico (actualmente, sin embargo, prevemos colaborar con otros centros para incluir pacientes con metástasis hepáticas colorrectales; también podrían incluirse otros tipos de tumores sólidos; ver ) es parte de la fase β clínica. Nuestro objetivo es probar versiones preliminares de Hyperfusion.ai software en condiciones de trabajo del mundo real en un entorno hospitalario (clínico). Sin embargo, es importante tener en cuenta que los médicos intérpretes no utilizarán los resultados del análisis del software para alterar el juicio clínico durante el transcurso del ensayo clínico.

Se llevará a cabo un estudio prospectivo que incluya a 100 pacientes inoperables en UZ Gent que padecen una neoplasia maligna torácica primaria (≥15 mm de diámetro). Para este estudio, se realizarán un total de 3 exámenes de tomografía computarizada del tórax (un examen de tomografía computarizada venosa del tórax en combinación con una exploración DCE-CT de la región tumoral).

Todos los pacientes serán reclutados del departamento de neumología. Los pacientes oncológicos son remitidos clínicamente con ciertos intervalos para una tomografía computarizada clínicamente indicada (que forma parte de la atención estándar). En el estudio, se ejecutarán dos exámenes clínicos de TC que se realizan como estándar de atención (examen de TC de referencia y examen de TC en la semana 8 (+- 3 semanas) después del inicio de la terapia sistémica) agregando también una imagen DCE del torácico primario malignidad a este examen. Esta imagen DCE se realiza durante el tiempo de espera antes de la fase venosa/morfológica. En consecuencia, desde un punto de vista clínico, el tiempo de exploración sigue siendo exactamente el mismo. Con respecto al agente de contraste, se inyecta una cantidad idéntica a la del estándar de atención, pero el bolo de contraste se divide en dos partes; consulte también el anexo con el protocolo DCE.

En este estudio hay un examen de TC adicional (exploración DCE de la neoplasia maligna torácica en combinación con exploración por TC venosa del tórax) en la semana 3 (± 1 semana).

Población Número de sujetos En este estudio se incluirán al menos cien pacientes. Criterios de inclusión Pacientes inoperables que padezcan una neoplasia maligna torácica primaria o pacientes de segunda línea que hayan tenido una pausa en el tratamiento de al menos 6 semanas; al menos una lesión/componente tumoral debe tener al menos 15 mm de diámetro.

Criterios de exclusión Todos los pacientes menores de 18 años. Alergia documentada al yodo. Neutropenia (recuento absoluto de glóbulos blancos ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenia (recuento absoluto de plaquetas ≤ 100 × 109/l). Insuficiencia renal: creatinina sérica ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); aclaramiento de creatinina en 24 horas ≤ 50ml/min).

Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x LSN, AST ≥ 2,5 x LSN, ALT ≥ 2,5x LSN. Metástasis cerebrales. Retiro y reposición de materias

Criterios para el retiro

Los sujetos pueden interrumpir prematuramente la investigación clínica en cualquier momento. Se entenderá por abandono prematuro del estudio cuando el sujeto no se haya sometido al examen final del estudio.

Los sujetos pueden ser retirados en las siguientes circunstancias:

a petición propia; si el investigador siente que no sería lo mejor para el sujeto continuar; si el sujeto viola las condiciones establecidas en el formulario de consentimiento informado o ignora las instrucciones del personal de investigación clínica; en caso de incumplimiento significativo de la intervención del estudio;

En todos los casos, el motivo por el que se dan de baja los sujetos se hará constar de forma detallada en el CRF y en la historia clínica del sujeto.

Un sujeto se considerará perdido para el seguimiento si no regresa a las visitas programadas y el personal del centro de estudio no puede comunicarse con él. Se deben tomar las siguientes medidas si un sujeto no regresa a la clínica para una visita de estudio requerida:

El sitio intentará contactar al sujeto y reprogramar la visita perdida. Antes de que un sujeto se considere perdido durante el seguimiento, el investigador o la persona designada hará todo lo posible por recuperar el contacto con el sujeto (cuando sea posible, 3 llamadas telefónicas y, si es necesario, una carta certificada a la última dirección postal conocida del sujeto o equivalente local). métodos). Estos intentos de contacto deben documentarse en la historia clínica del sujeto o en el archivo del estudio.

Si el sujeto sigue siendo inaccesible, se considerará que se ha retirado del estudio con el motivo principal de la pérdida del seguimiento.

Si la investigación clínica se interrumpe prematuramente, se conservarán todos los materiales de investigación clínica y el patrocinador notificará a las autoridades reguladoras y los comités de ética pertinentes.

Política de reemplazo

Los abandonos serán reemplazados.

Restricciones y prohibiciones para los sujetos

Todos los pacientes deben abstenerse de comer y beber al menos 4 horas antes del examen de TC (estándar de atención).

Posibles ventajas y riesgos para los sujetos

En esta etapa no hay ventajas para los pacientes estudiados. Como resultado de este estudio, anticipamos que DCE-CT y el concurrente Hyperfusion.ai El análisis funcionará como un biomarcador temprano para el seguimiento del tratamiento, optimizando así los tratamientos tumorales. Por lo tanto, para los pacientes futuros, se espera que este estudio prolongue la SLP (supervivencia libre de progresión).

No existen otros riesgos que los asociados con una inyección intravenosa de un agente de contraste a base de yodo (totalmente comparable con las inyecciones IV de yodo estándar de atención). En esta población de pacientes, no existe ningún riesgo asociado con el aumento de la dosis de rayos X aplicada.

Metodología

Descripción del dispositivo médico

Uso previsto e instrucciones de uso Uso previsto

Hyperfusion.ai's El software como dispositivo médico está destinado a ser utilizado por médicos para realizar un análisis posterior al procesamiento de imágenes DCE, con la intención de calcular con precisión los parámetros de perfusión.

Hyperfusion.ai's El software es un dispositivo de software de monitoreo de terapia asistida por computadora radiológica diseñado para ser utilizado simultáneamente por médicos intérpretes mientras analizan imágenes DCE que provienen de tipos y modalidades de imágenes médicas, como escáneres de tomografía computarizada (TC) compatibles, escáneres de resonancia magnética y otros. . El sistema calcula los parámetros de perfusión dentro de una sesión de escaneo y calcula la diferencia relativa entre diferentes sesiones de escaneo. Estos hallazgos ayudan a los médicos intérpretes a evaluar la tasa de respuesta del tumor que puede ser confirmada o descartada por el médico intérprete.

En consecuencia, este software se percibe como Clase IIb, según (Regla 11) del MDR 2017/745, en la idea de que el software de Hyperfusion está 'destinado a proporcionar información que se utiliza para tomar decisiones con fines diagnósticos o terapéuticos'.

Entrega del dispositivo médico El software del dispositivo médico no estará accesible en el sitio durante el transcurso del ensayo clínico. El software de análisis de Hyperfusion está basado en la nube y, actualmente, solo el personal del fabricante puede acceder a él.

Durante el curso del ensayo clínico, se le pedirá al sitio (Departamento de Radiología) que envíe los datos DICOM a Hyperfusion.ai a través de un servidor DNS altamente seguro que será proporcionado por Hyperfusion.ai.

El resultado del procesamiento estará disponible para que el médico lo descargue en una ubicación de nube acordada.

Almacenamiento del dispositivo médico

La salida de Hyperfusion.ai análisis de software, se almacenará en los servidores de almacenamiento en la nube de alta seguridad que utiliza Hyperfusion.

Envasado y etiquetado del dispositivo médico

Los resultados se proporcionarán al médico en formato digital, incluidos los mapas de parámetros de perfusión y el informe PDF generado. Habrá un documento de apoyo (Instrucciones de uso) para ayudar a los médicos a interpretar con precisión el informe. La siguiente información se mencionará como "etiqueta" en el informe PDF:

El Reglamento de Dispositivos Médicos 2017/745 requiere que cada dispositivo en investigación esté etiquetado específicamente. Como se trata de un análisis de software (sin interfaz de usuario) que genera un informe en PDF para el usuario, la primera página de este (único) informe contiene la siguiente información:

Identificación del dispositivo en investigación Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Bélgica info@hyperfusion.ai

La información de este informe solo se puede utilizar en el contexto de la investigación clínica. Si los médicos intérpretes tienen la intención de utilizar este informe para modificar su juicio clínico, Hyperfusion.ai no se hará responsable.

UDI: 'HF-61fcda38 Identificador del informe: 'HF-8901

Reacciones/efectos secundarios conocidos del dispositivo médico

Dado que el dispositivo médico funciona como una canalización de algoritmos de software, no pueden producirse efectos secundarios.

Procedimientos específicos del estudio

Visita de evaluación Este paso es el estándar de atención. En el momento de la primera consulta de derivación en el marco de la rehabilitación oncológica del paciente, el neumólogo determinará si el paciente es elegible para tratamiento sistémico y cumple con los criterios de inclusión y exclusión.

El consentimiento informado será explicado al paciente en un primer momento por el coordinador del estudio. Si el paciente está dispuesto a participar, el médico le comunica información más detallada. El médico obtiene el consentimiento informado final y se planificarán 3 exámenes de TC (línea de base, semana 3 y semana 8).

Examen de TC de referencia Un examen de TC de referencia es el estándar de atención. Como máximo 28 días antes del inicio del tratamiento sistémico, se realiza el examen de TC de referencia. Esto incluye una TC estándar de atención en combinación con una exploración DCE-CT específica del estudio. Puede encontrar información detallada sobre cómo realizar la exploración DCE-CT específica del estudio en el apéndice con el protocolo DCE-CT. El paciente recibe una dosis idéntica de agente de contraste a base de yodo intravenoso como en el examen de TC de atención estándar (fase venosa) (el bolo de agente de contraste se divide en 2 partes; consulte la explicación anterior).

Visita de seguimiento 1 La visita de seguimiento 1 es el estándar de atención. 3 semanas (+/- 1 semana) después del inicio del tratamiento sistémico, se programará una exploración DCE-TC específica del estudio en esta visita en combinación con una TC de fase venosa. Puede encontrar información detallada sobre cómo realizar la exploración DCE específica del estudio en el apéndice con el protocolo DCE-CT. El paciente recibe una cantidad idéntica de agente de contraste durante este examen de TC en comparación con la TC de atención estándar (venosa).

Visita de seguimiento 2 La visita de seguimiento 2 es el estándar de atención. 8 semanas (+/- 3 semanas) después del inicio del tratamiento sistémico está prevista la visita de seguimiento 2. Esta visita es idéntica a la visita de seguimiento 1.

Seguimiento hasta SLP. Después de la visita de seguimiento 2, ya no se realizarán evaluaciones específicas del estudio. Los datos sobre los exámenes de TC morfológicamente (estándar de atención) basados ​​en RECIST 1.1 se recopilarán hasta la SLP (y potencialmente la supervivencia general). Todos los pacientes estarán en seguimiento al menos hasta la SLP (incluso después de cerrar el ensayo clínico cuando se haya incluido al último paciente). Sin embargo, se establece un plazo máximo para el seguimiento de 1 año después del inicio de la terapia en todos los pacientes.

Todos los pacientes son seguidos en atención estándar hasta SLP. Para este ensayo clínico, nuestro objetivo es realizar un seguimiento del paciente hasta la SLP, pero se establece un plazo máximo de seguimiento de 1 año después del inicio de la terapia para el paciente. Los datos sobre eventos adversos ya no se recopilarán durante el seguimiento hasta la SLP. Solo la 'muerte' se informará al patrocinador.

Durante el ensayo clínico se recogerán datos sobre tipo de tumor, tratamiento sistémico aplicado, historial médico, sexo y edad.

diagrama de flujo

Screening Baseline (T0 -28d) inicio tratamiento sistémico (T0) FU visita 1 (T0 + 3 semanas (+/- 1 semana)) FU visita 2 (T0 +8 semanas (+/- 3 semanas)) FU hasta PFS (max 1 año) Consentimiento informado x

Verificación de criterios de inclusión/exclusión x

historia medica x

datos demográficos x

escaneo morfológico, incluido RECIST

x x x x x documentación del tratamiento aplicado

X

DCE-tomografía computarizada

X

x x

Comprobación de eventos adversos

x x x x

reporte de muerte

x x x x x FU = Seguimiento Fin del estudio

El final de la intervención del estudio se alcanza cuando el último sujeto (inclusión del paciente 100) ha completado la visita de seguimiento 2.

En general, el final del estudio se alcanza cuando se alcanza la SLP en todos los pacientes incluidos o 1 año después de que el último paciente haya comenzado el tratamiento. Entre el final de la intervención del estudio y la SLP, se recopilarán los datos de los exámenes de TC de atención estándar basados ​​en RECIST 1.1.

Cegador

El cegamiento de los pacientes o del personal del estudio no es aplicable en este ensayo.

Análisis del estudio

Cálculo del tamaño de la muestra

Se utilizarán cien pacientes como tamaño de muestra. Se realizó un análisis de potencia preliminar para determinar el tamaño de la muestra. Los resultados preliminares han demostrado que una reducción de Ktrans del 40% sería indicativa para diferenciar entre respondedores y no respondedores al tratamiento. Un análisis de potencia preliminar bajo estos supuestos muestra que para una diferencia estadísticamente significativa en el valor medio de 0,6 da como resultado una potencia de 0,8439 para 100 pacientes.

análisis estadístico

El análisis estadístico sería realizado internamente por Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) e Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

A continuación, se propondrán dos análisis que respaldan el criterio de valoración principal y el segundo criterio de valoración secundario. Ambos análisis se realizarán dos veces, una vez utilizando la predicción de IC en la semana 3 (+- 1 semana) y otra utilizando la predicción de la semana 8 (+- 3 semanas).

Se realizarán dos análisis intermedios durante el transcurso del estudio clínico. El primero será después de que 10 pacientes hayan sido seguidos durante 6 meses, y el segundo será cuando 50 pacientes hayan sido seguidos durante un año. El análisis final se realizará al final del año 2 de seguimiento.

1. Análisis de correlación entre biomarcador HF y PFS y OS

   Primero, el objetivo es investigar si el biomarcador de HF basado en Ktrans es de hecho un biomarcador temprano viable para indicar la respuesta al tratamiento o no. Por lo tanto, una estadística descriptiva por definir de la evolución de Ktrans (es decir, biomarcador HF) se comparará con la variable dependiente binaria respondedor/no respondedor. La variable dependiente se determina a partir de PFS y, en paralelo, de OS. Si no ha habido ningún evento (progresión o muerte) antes del último seguimiento, entonces se considera que el paciente es un "respondedor".

   Se probarán dos hipótesis. La primera hipótesis establece que el biomarcador de IC no disminuye significativamente para el grupo de respondedores. La segunda hipótesis establece que para el grupo que no responde, no hay una disminución significativa en el biomarcador de IC. Con el fin de evaluar la significación estadística para probar las hipótesis nulas, se utiliza una prueba t pareada con un valor de p de 0,05. Tenga en cuenta que el cálculo del tamaño de la muestra anterior se basa en este análisis.

   En segundo lugar, se realizará un análisis en el que se comparen las curvas de supervivencia de cada clase de predicción (CR, PR, SD, PD). Como tal, también se tiene en cuenta la duración hasta la progresión. Alternativamente, estas categorías se pueden agrupar en respondedores (CR, PR) y no respondedores (SD, PD). Las curvas de supervivencia se estiman utilizando estimaciones de Kaplan-Meier [Friedman2010], teniendo en cuenta los errores comunes al trabajar con datos censurados utilizando PFS [Korn2013].

2. Análisis de la correlación entre la clasificación HF y RECIST1.1

Ambas estrategias de predicción dan como resultado la misma clasificación que involucra datos ordinales con cuatro opciones (CR, PR, SD, PD). El análisis estadístico investigará la correlación entre las dos variables ordinales. La hipótesis nula es que no existe una relación lineal entre las dos variables. Se utilizará un valor p de 0,05 para determinar la significación estadística. Las dos variables ordinales se compararán mediante tabulación cruzada, coeficiente de correlación de Pearson y Spearman. Alternativamente, si hay problemas con este análisis estadístico, p. Puede ser difícil para el software HF distinguir entre SD y PD, entonces estas dos categorías se fusionarán acompañadas de una explicación.

[Korn2013] Korn, R. L. y Crowley, J. J. (2013). Descripción general: Supervivencia libre de progresión como criterio de valoración en ensayos clínicos con tumores sólidos. Investigación clínica del cáncer, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman 2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D. y DeMets, D. L. (2010). Fundamentos de los Ensayos Clínicos. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Seguro de indemnización

Durante su participación en la investigación clínica, los pacientes estarán asegurados según lo definido por los requisitos legales. El patrocinador ha previsto un seguro sin responsabilidad por culpa de acuerdo con la ley belga sobre experimentos con humanos, 7 de mayo de 2004.

Reporte final

Dentro de un año después de la finalización final del estudio, el patrocinador redactará un informe final completo y lo presentará al comité ético central ya la autoridad competente. El Patrocinador pasará este informe a todos los Investigadores Principales locales para que lo envíen a su CE local si así lo define el procedimiento de su institución.

Política de publicación

Este estudio se registrará en Clinicaltrials.gov antes de la inclusión del primer tema. La información de los resultados de este estudio se enviará a Clinicaltrials.gov. Además, los departamentos patrocinadores y cooperantes pretenden publicar en las siguientes revistas:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Formulario de informe de caso de manejo de datos (CRF)

Los documentos fuente deben completarse en el momento de la visita del sujeto. Los CRF deben completarse dentro de un tiempo razonable después de la visita del sujeto. Para este estudio se utilizará un CRF digital, software Smart-Trial. Los siguientes datos pueden recopilarse en los CRF durante el transcurso del ensayo clínico:

Información demográfica Edad Género Historial médico Otros parámetros demográficos relevantes

Información de diagnóstico:

Fichas de diagnóstico clínico Medicamentos Específicos para patología tumoral Quimioterapia: Dobletes basados ​​en platino, régimen carboplatino/nab-P,… Terapia dirigida (biológicos: Pembrolizumab, inhibidores anti-PD-(L1), Nivolumab más ipilimumab,…) Inmunoterapia Medicación general Análisis de sangre Complet (glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas) Enzimas hepáticas (transaminasas, bilirrubina, gGT) Función renal (creatinina, urea, Tasa de filtración glomerular) Bioquímica ósea (calcio, calcitonina) Marcadores tumorales: exámenes CEA PET/CT : imágenes DICOM de otros exámenes que se realizarán en el transcurso de este ensayo clínico.

Para cada sujeto inscrito, el CRF será firmado por el investigador principal o co-investigador. Esto también se aplica a aquellos sujetos que no completan el estudio. Si un sujeto se retira del estudio, el motivo debe anotarse en el CRF. Las entradas y correcciones de CRF solo las realizará el personal del sitio de estudio, autorizado por el investigador y de acuerdo con la norma ISO 14155.

El software registrará los errores y el miembro del estudio que realizó la corrección iniciará y fechará las correcciones.

Las entradas serán revisadas por personal capacitado (Monitor) y cualquier error o inconsistencia se cambiará de inmediato.

El patrocinador recopilará los CRF originales completados y firmados al final del estudio.

El investigador principal debe verificar que todas las entradas de datos en los CRF sean precisas y correctas. Si cierta información es No realizada, No disponible o No aplicable, "N.D." o "NAV". o "N.AP", debe ingresarse en el espacio apropiado.

Datos recopilados directamente en el CRF (sin fuente disponible)

Las imágenes DCE (en formato DICOM) se pueden considerar como archivos fuente y, en consecuencia, se recopilarán directamente en el CRF. Serán seudonimizados antes de ser enviados al patrocinador.

Los datos seudonimizados se enviarán a la nube, donde Hyperfusion.ai podrá descargarlos. Hiperfusion.ai el análisis se realizará de forma seudonimizada. Se compartirá un informe en PDF después de cada examen de TC con el coordinador del estudio.

Acceso directo a datos/documentos de origen

El investigador permitirá el monitoreo, las auditorías, la revisión del IRB/IEC y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo, proporcionando acceso directo a los datos/documentos de origen.

archivar

Los documentos esenciales específicos del investigador y del patrocinador se conservarán durante al menos 20 años. En ese momento, se juzgará si es necesario retenerlos por un período mayor, de acuerdo con los requisitos reglamentarios u otros aplicables.

Garantía de calidad y seguimiento periódico

El investigador mantendrá registros adecuados y precisos para permitir que la realización del estudio se documente completamente y que los datos del estudio se verifiquen posteriormente. Estos documentos se clasificarán en dos categorías diferentes: expediente del investigador y documentos fuente clínica del sujeto.

El expediente del investigador contendrá los documentos según la Norma EUROPEA de EN ISO 14155 (incl. GCP) y las regulaciones locales.

Hiruz CTU realizará un seguimiento regular de acuerdo con ICH GCP e ISO 14155. Se evaluará el cumplimiento de los datos con el protocolo y la precisión en relación con los documentos de origen. Siguiendo los procedimientos operativos estándar escritos, los monitores verificarán que el ensayo clínico se lleve a cabo y que los datos se generen, documenten y notifiquen de conformidad con el protocolo, la norma ISO 14155 y los requisitos reglamentarios aplicables. Para cumplir con la norma ISO 14155, se programan al menos 3 visitas de monitoreo. Una visita de inicio, una visita de rutina y una visita final después de que el último paciente haya terminado el estudio. El monitor trabajará de acuerdo con los SOP y proporcionará un informe de seguimiento después de cada visita para el patrocinador y una carta de seguimiento para el investigador. Dependiendo de la calidad de los datos, serán necesarias visitas de seguimiento adicionales según el criterio del patrocinador.

Se puede encontrar información más detallada sobre el monitoreo en el plan de monitoreo que será responsabilidad de HIRUZ.

14 Designación

Certifico que realizaré el estudio de conformidad con el protocolo, cualquier enmienda, GCP/ISO 14155, la declaración de Helsinki y todos los requisitos reglamentarios aplicables.

Investigador principal:

Nombre: Profesor Veerle Surmont

Título: Prof. dr.

Fecha: 18/07/2020