DCE-CT af thoraxtumorer som en tidlig biomarkør til behandlingsmonitorering i sammenligning med morfologiske kriterier

Introduktion Baggrundsinformation

Nedenfor finder du en oversigt over publikationerne om DCE-CT i forbindelse med evaluering af behandlingseffekt hos cancerpatienter:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) giver et overblik over den tilgængelige litteratur om DCE-CT som et værktøj til at evaluere behandlingsrespons hos patienter med lungekræft. I undersøgelser, hvor patienter blev behandlet med systemisk kemoterapi med eller uden anti-angiogene lægemidler, fandt fire ud af de syv undersøgelser et signifikant fald i permeabiliteten efter behandling. Fire ud af fem undersøgelser, der målte blodgennemstrømningen efter anti-angiogene behandlinger, fandt, at blodgennemstrømningen var signifikant nedsat. Denne gennemgang konkluderede, at DCE-CT kan være et nyttigt værktøj til at vurdere behandlingsrespons hos patienter med lungekræft. Det så ud til, at især permeabilitet og blodgennemstrømning er vigtige perfusionsværdier for at forudsige behandlingsresultater. Heterogeniteten i scanningsprotokoller, scanningsparametre og tid mellem scanninger gør det imidlertid vanskeligt at sammenligne de gennemgåede papirer.

Forskergruppen af ​​van Elmpt W og Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identificerede tumorsubregioner med karakteristiske fænotyper baseret på multiparametrisk funktionel billeddannelse før behandling og korrelerede disse subregioner til behandlingsresultatet. Subregionerne blev skabt ved hjælp af billeddannelse af metabolisk aktivitet (FDG-Positron Emission Tomography (PET)/CT), hypoxi (HX4-PET/CT) og tumorvaskulatur (DCE-CT). Seksogtredive patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) gennemgik funktionel billeddannelse forud for radikal strålebehandling. Kinetisk analyse blev udført på DCE-CT-scanninger for at erhverve blodgennemstrømning (BF) og volumen (BV) kort. HX4-PET/CT- og DCE-CT-scanninger var ikke-stivt co-registreret til planlægnings-FDG-PET/CT. To klyngetrin blev udført på multiparametriske billeder: først for at segmentere hver tumor i homogene underregioner (dvs. supervoxels) og anden for at gruppere supervoxelerne af alle tumorer i fænotypiske klynger. Patienterne blev opdelt baseret på det absolutte eller relative volumen af ​​supervoxels i hver klynge; den samlede overlevelse blev sammenlignet ved hjælp af en log-rank test. Uovervåget clustering af supervoxels gav fire uafhængige klynger. Én klynge (høj hypoxi, høj FDG, mellemliggende BF/BV) relateret til en højrisikotumortype: patienter tilknyttet denne klynge havde signifikant dårligere overlevelse sammenlignet med patienter, der ikke var i denne klynge (p = 0,035). Det blev konkluderet, at subregional analyse for multiparametrisk billeddannelse i NSCLC har potentialet som en biomarkør for prognose. Denne metode giver mulighed for en omfattende datadrevet analyse af multiparametriske funktionelle billeder.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) har undersøgt gennemførligheden og den kliniske værdi af DCE-CT til tidlig evaluering af målrettet behandlingseffektivitet ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). De målte tumordiameter, tophøjde (PH), tid til top (TP), tumormasse-aorta tophøjdeforhold (M/A) og blodperfusion (BP) hos 20 patienter med fremskreden NSCLC ved brug af DCE-CT før og 7 dage efter behandlingen. Behandlingens effektivitet blev vurderet med konventionel CT 4-6 uger efter behandling. Patienterne blev grupperet i dem med partielt respons (PR), stabil sygdom (SD) og progressiv sygdom (PD) i henhold til vurderingen af ​​behandlingens effektivitet 4-6 uger efter behandling. PR-gruppens primære tumordiameter (P = 0,0007) og BP (P = 0,0225) blev reduceret 7 dage efter behandling; SD-gruppens DCE-CT værdiændringer var ikke signifikante. PD-gruppen M/A (P = 0,0443) og BP (P = 0,0268) blev øget 7 dage efter behandling. BP-faldsgruppen havde signifikant længere progressionsfri overlevelse end BP-stigningsgruppen (median, 54 vs. 6 uger). Denne undersøgelse konkluderede, at DCE-CT kan evaluere målrettet behandlingseffektivitet 7 dage efter behandling. Nedsat primær tumordiameter og BP indikerer tumorfølsomhed over for terapi; øget BP med uændret tumordiameter tyder på, at tumoren ikke er følsom over for terapi. Reduceret BP antyder behandlingseffektivitet.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) sammenlignede tumorforstærkningsmønstre målt ved hjælp af DCE-CT med tumormetabolisme målt ved hjælp af PET-CT hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og stabil sygdom efter kemoterapi eller kemoradioterapi. Efter behandling blev 75 NSCLC-tumorer hos 65 patienter, som havde stabil sygdom på DCE-CT i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST), evalueret ved hjælp af PET-CT. På DCE-CT blev relative forbedringsforhold (RER) af tumor målt 30, 60, 90, 120 s og 5 minutter efter injektion af kontrastmateriale. Metaboliske responser fra tumorer blev klassificeret i to grupper i henhold til den maksimale standardiserede optagelsesværdi (SUVmax) ved PET-CT: komplet metabolisk respons (CR) med en SUVmax på mindre end 2,5 og ikke-komplet metabolisk respons (NR) med en SUVmax på mindst 2,5. Anvendelse af den optimale RER60-afskæringsværdi på 43,7 % til at forudsige NR af tumoren gav 95,7 % sensitivitet, 64,2 % specificitet og 82,1 % positive og 95,0 % negative prædiktive værdier. Efter justering for tumorstørrelse var oddsratioen for NR i tumoren med en RER60 på mindst 43,7 % 70,85 (95 % CI = 7,95-630,91; P < 0,05). Selv når sygdommen var stabil ifølge RECIST, forudsagde DCE-CT hypermetabolisk status af resterende tumor hos patienter med NSCLC efter behandling.

Begrundelse for den kliniske undersøgelse

Til evaluering af respons på antitumoral terapi i thoraxtumorer er blot morfologisk information ofte ikke tilstrækkelig til tidlig responsevaluering, da dimensionerne af de onkologiske læsioner ikke ændrer sig i løbet af de første uger af behandlingen. For at kunne måle funktionelle ændringer virker dynamisk kontrastforstærket CT (DCE-CT) lovende som en biomarkør for tidlig terapimonitorering.

At have en tidlig biomarkør til behandlingsmonitorering vil gøre det muligt at øge patienternes prognose, hvis en non-responder opdages tidligere, vil optimere brugen af ​​dyre behandlinger, forventes at forkorte hospitalsindlæggelse og forkorte fravær på arbejde og at mindske bivirkninger af ( adjuvans) medicin.

Formålet med undersøgelsen

Primære mål Det primære mål er at undersøge potentialet ved funktionel billeddannelse (dvs. DCE-CT), som analyseret af Hyperfusion analytisk software, som en tidlig biomarkør til evaluering af terapirespons ved primær thorax malignitet.

Sekundære mål

Der er to sekundære mål:

At definere interne systemparametre og perfusionsparametertærskler, der maksimerer nøjagtigheden af ​​resultaterne og at definere den korrekte kategori (PD, SD, PR, CR); og At sammenligne den forudsagte kategorisering med den vurderede RECIST1.1-kategorisering.

Endpoints Primært endepunkt Det primære endepunkt er direkte at sammenligne biomarkøren for HF-analysesoftwaren i uge 3 (+- 1 uge) og uge 8 (+- 3 uger) med de til sidst rapporterede Progressions-Free Survival (PFS) intervaller og samlet overlevelse (OS) i denne undersøgelse. Forudsigelsen af ​​de fire klasser (PD, SD, PR og CR) er baseret på "signifikante ændringer" (se 7.2) i HF-biomarkør. PFS-intervaller bestemmes af klinikeren og er baseret på RECIST1.1 og yderligere kliniske og biokemiske progressionsmarkører. Fokus vil være på at evaluere nøjagtigheden af ​​forudsigelsen samt hvor tidligt forudsigelsen var korrekt.

Sekundære endepunkter Der er to sekundære endepunkter svarende til de to sekundære mål.

De interne parametre for HF-biomarkøren, f.eks. størrelsen af ​​Ktrans-faldet og ændringen i volumen af ​​usundt væv skal bestemmes for at definere klassificeringen (PD, SD, PR og CR) af HF-analysesoftwaren. Disse parametre er optimeret til optimalt at forudsige klassificeringen i henhold til PFS og OS. Dette vil ske ved at opdele dataene i et tog- og testsæt for at sikre generalisering.

Klassificeringen af ​​HF-analysesoftwaren vil blive sammenlignet med den rent morfologiske klassifikation af RECIST1.1 for at identificere korrelation. Endvidere vil nogle tilfælde blive undersøgt, hvor HF-analysen klarer sig mærkbart bedre eller dårligere end RECIST1.1 til at forudsige PFS og OS. Til sidst sammenlignes forskellen i tid til den første korrekte forudsigelse mellem HF og RECIST1.1.

Studere design

Denne prospektive, monocentriske (i øjeblikket, men vi forudser dog at samarbejde med andre centre for at inkludere patienter med kolorektale levermetastaser; også andre typer solide tumorer kunne inkluderes; se ) undersøgelse er en del af den kliniske β-fase. Vi sigter efter at teste pre-release versioner af Hyperfusion.ai software under virkelige arbejdsforhold i et (klinisk) hospitalsmiljø. Det er dog vigtigt at bemærke, at resultaterne af softwareanalysen ikke vil blive brugt af tolkende læger til at ændre den kliniske vurdering i løbet af det kliniske forsøg.

Der vil blive udført et prospektivt studie med 100 inoperable patienter i UZ Gent, der lider af primær thorax malignitet (≥15 mm diameter). Til dette studie vil der i alt blive udført 3 CT-scanningsundersøgelser af thorax (en venøs CT-undersøgelse af thorax i kombination med en DCE-CT scanning af tumorregionen).

Alle patienter vil blive rekrutteret fra lungeafdelingen. Onkologiske patienter henvises klinisk med visse intervaller til en klinisk indiceret CT-scanning (som en del af standardbehandling). I undersøgelsen vil to kliniske CT-undersøgelser, der udføres standard of care (baseline CT-undersøgelse og CT-undersøgelse i uge 8 (+- 3 uger) efter start af systemisk terapi), blive udført ved også at tilføje et DCE-billede af den primære thorax malignitet til denne undersøgelse. Dette DCE-billede udføres i ventetiden før den venøse/morfologiske fase. Fra et klinisk synspunkt forbliver scanningstiden derfor nøjagtig den samme. Med hensyn til kontrastmidlet injiceres en identisk mængde som ved standardbehandling, men kontrastbolus er delt i to dele - se også tillæg med DCE-protokol.

I denne undersøgelse er der en yderligere CT-undersøgelse (DCE-scanning af thorax malignitet i kombination med venøs CT-scanning af thorax) i uge 3 (± 1 uge).

Population Antal forsøgspersoner Mindst hundrede patienter vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Inklusionskriterier Inoperable patienter, der lider af primær thorax malignitet eller andenlinjepatienter, der har haft en behandlingspause på mindst 6 uger; mindst én tumorlæsion/-komponent skal være mindst 15 mm i diameter.

Eksklusionskriterier Alle patienter under 18 år. Dokumenteret allergi over for jod. Neutropeni (absolut antal hvide blodlegemer ≤ 1,5 × 109/l). Trombopeni (absolut trombocyttal ≤ 100 × 109/l). Nyreinsufficiens: serumkreatinin ≥ 1,5× den øvre normalgrænse (ULN); 24-timers kreatininclearance ≤ 50 ml/min).

Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, ASAT ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5x ULN. Hjernemetastaser. Tilbagetrækning og udskiftning af fag

Kriterier for tilbagetrækning

Forsøgspersoner kan til enhver tid afbryde den kliniske undersøgelse for tidligt. For tidlig afbrydelse af studiet skal forstås, når forsøgspersonen ikke har gennemgået studieafslutningseksamen.

Emner kan trækkes tilbage under følgende omstændigheder:

efter eget ønske; hvis efterforskeren mener, at det ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse at fortsætte; hvis forsøgspersonen overtræder betingelserne i formularen til informeret samtykke eller ignorerer instruktioner fra den kliniske undersøgelsesperson; i tilfælde af væsentlig manglende overholdelse af undersøgelsesintervention;

I alle tilfælde vil årsagen til, at forsøgspersoner trækkes, blive registreret i detaljer i CRF og i forsøgspersonens journaler.

En forsøgsperson vil blive betragtet som tabt til opfølgning, hvis han eller hun undlader at vende tilbage til de planlagte besøg og ikke er i stand til at blive kontaktet af personalet på undersøgelsesstedet. Følgende handlinger skal tages, hvis en forsøgsperson ikke vender tilbage til klinikken for et påkrævet studiebesøg:

Webstedet vil forsøge at kontakte emnet og omlægge det ubesvarede besøg. Inden et forsøgsperson anses for tabt til opfølgning, vil efterforskeren eller den udpegede person gøre alt for at genvinde kontakten med forsøgspersonen (hvor det er muligt, 3 telefonopkald og om nødvendigt et bekræftet brev til forsøgspersonens sidst kendte postadresse eller tilsvarende lokalt metoder). Disse kontaktforsøg bør dokumenteres i forsøgspersonens journal eller undersøgelsesmappe.

Skulle forsøgspersonen fortsat være utilgængelig, vil vedkommende blive anset for at have trukket sig fra undersøgelsen med en primær årsag til at være tabt til opfølgning.

Hvis den kliniske undersøgelse afbrydes for tidligt, vil alt klinisk undersøgelsesmateriale blive opbevaret, og sponsoren vil underrette de relevante regulatoriske myndigheder og etiske udvalg.

Udskiftningspolitik

Frafald vil blive erstattet.

Restriktioner og forbud for fagene

Alle patienter skal afstå fra mad og drikke mindst 4 timer før CT-undersøgelsen (standardbehandling).

Mulige fordele og risici for fagene

På dette stadium er der ingen fordele for de undersøgte patienter. Som et resultat af denne undersøgelse forventer vi, at DCE-CT og den samtidige Hyperfusion.ai analyse vil fungere som en tidlig biomarkør til behandlingsmonitorering og derved optimere tumorbehandlinger. Så for fremtidige patienter er det håbet, at denne undersøgelse vil forlænge PFS (progressionsfri overlevelse).

Der er ingen andre risici end dem, der er forbundet med en intravenøs injektion af jodbaseret kontrastmiddel (fuldt ud sammenlignelig med standardbehandling IV-injektioner af jod). I denne patientpopulation er der ingen risiko forbundet med den øgede røntgendosis.

Metodik

Beskrivelse af medicinsk udstyr

Tilsigtet brug og brugsanvisning Tilsigtet brug

Hyperfusion.ai's software som medicinsk udstyr er beregnet til at blive brugt af læger til at udføre en efterbehandlingsanalyse af DCE-billeddannelse med den hensigt at nøjagtigt beregne perfusionsparametre.

Hyperfusion.ai's software er en radiologisk computerassisteret terapiovervågningssoftwareenhed beregnet til at blive brugt samtidig af fortolkende læger, mens de analyserer DCE-billeder, der stammer fra medicinske billeddannelsestyper og -modaliteter, såsom kompatible computertomografiscannere (CT), magnetiske resonansscannere og andre . Systemet beregner perfusionsparametre inden for en scanningssession og beregner den relative forskel mellem forskellige scanningssessioner. Disse fund hjælper tolkende læger med at evaluere tumorresponsraten, der kan bekræftes eller afvises af den tolkende læge.

Som følge heraf opfattes denne software som klasse IIb i henhold til (Regel 11) i MDR 2017/745, i tanken om, at Hyperfusions software er 'tilsigtet at give information, som bruges til at træffe beslutninger med diagnostiske eller terapeutiske formål.'

Levering af det medicinske udstyr Softwaren til det medicinske udstyr vil ikke være tilgængeligt på stedet i løbet af det kliniske forsøg. Hyperfusions softwareanalyse er cloud-baseret og kan i øjeblikket kun være tilgængelig for personale fra producenten.

I løbet af det kliniske forsøg vil webstedet (Radiologisk Institut) blive bedt om at sende DICOM-dataene til Hyperfusion.ai via en meget sikker DNS-server, der leveres af Hyperfusion.ai.

Behandlingsresultatet vil blive gjort tilgængeligt for lægen til download på en aftalt skylokation.

Opbevaring af det medicinske udstyr

Outputtet af Hyperfusion.ai softwareanalyse, vil blive lagret på de meget sikre cloud-lagringsservere, som Hyperfusion bruger.

Emballering og mærkning af det medicinske udstyr

Resultaterne vil blive givet til lægen i en digital form inklusive perfusionsparameterkortene og den genererede PDF-rapport. Der vil være et støttedokument (brugsanvisning) for at hjælpe læger med at fortolke rapporten nøjagtigt. Følgende oplysninger vil blive nævnt som 'label' på PDF-rapporten:

Forordningen om medicinsk udstyr 2017/745 kræver, at hvert forsøgsudstyr skal være specifikt mærket. Da det drejer sig om en softwareanalyse (uden brugergrænseflade), som genererer en PDF-rapport til brugeren, indeholder den første side af denne (unikke) rapport følgende information:

Identifikation af undersøgelsesenheden Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgien info@hyperfusion.ai

Oplysningerne i denne rapport kan kun bruges i forbindelse med kliniske undersøgelser. Hvis tolkende læger har til hensigt at bruge denne rapport til at ændre deres kliniske vurdering, Hyperfusion.ai vil ikke blive holdt ansvarlig.

UDI: 'HF-61fcda38 Rapportidentifikation: 'HF-8901

Kendte reaktioner/bivirkninger af det medicinske udstyr

Da det medicinske udstyr fungerer i form af en pipeline af software-algoritmer, kan der ikke opstå bivirkninger.

Undersøg specifikke procedurer

Screeningbesøg Dette trin er standardbehandling. På tidspunktet for den første henvisningskonsultation inden for rammerne af patientens onkologiske genoptræning afgør lungelægen, om patienten er berettiget til systemisk behandling og passer til inklusions- og eksklusionskriterierne.

Informeret samtykke vil først blive forklaret for patienten af ​​studiekoordinatoren. Hvis patienten er villig til at deltage, meddeles mere detaljeret information af lægen. Det endelige informerede samtykke indhentes af lægen, og 3 CT-undersøgelser (baseline, uge ​​3 og uge 8) vil blive planlagt.

Baseline CT-undersøgelse En baseline CT-undersøgelse er standardbehandling. Maksimalt 28 dage før start af systemisk behandling udføres baseline CT-undersøgelsen. Dette inkluderer en standardbehandlings-CT i kombination med en undersøgelsesspecifik DCE-CT-scanning. Detaljeret information om, hvordan man udfører den undersøgelsesspecifikke DCE-CT-scanning, kan findes i tillæg til DCE-CT-protokollen. Patienten får en identisk dosis intravenøst ​​jodbaseret kontrastmiddel som ved standardbehandling (venøs fase) CT-undersøgelse (kontrastmiddelbolus er delt i 2 dele - se forklaring tidligere/ovenfor).

Opfølgningsbesøg 1 Opfølgningsbesøg 1 er standardbehandling. 3 uger (+/- 1 uge) efter påbegyndelse af den systemiske behandling vil der blive planlagt en undersøgelsesspecifik DCE-CT scanning ved dette besøg i kombination med en venøs fase CT. Detaljeret information om, hvordan man udfører den undersøgelsesspecifikke DCE-scanning, kan findes i tillæg til DCE-CT-protokollen. Patienten modtager en identisk mængde kontrastmiddel under denne CT-undersøgelse sammenlignet med standardbehandling (venøs) CT.

Opfølgningsbesøg 2 Opfølgningsbesøg 2 er standardbehandling. 8 uger (+/- 3 uger) efter start af det systemiske behandlingsopfølgningsbesøg 2 er planlagt. Dette besøg er identisk med opfølgende besøg 1.

Opfølgning indtil PFS. Efter opfølgningsbesøg 2 vil der ikke længere blive udført undersøgelsesspecifikke vurderinger. Data om morfologisk (standardbehandling) CT-undersøgelser baseret på RECIST 1.1 vil blive indsamlet indtil PFS (og potentielt samlet overlevelse). Alle patienter vil være i opfølgning mindst indtil PFS (selv efter afslutning af det kliniske forsøg, hvor den sidste patient er inkluderet). En maksimal periode for opfølgning er dog fastsat til 1 år efter påbegyndelse af behandlingen hos alle patienter.

Alle patienter følges op i standardbehandling indtil PFS. For dette kliniske forsøg sigter vi mod at følge patienten op indtil PFS, men en maksimal periode for opfølgning er fastsat til 1 år efter påbegyndelse af behandlingen for patienten. Data om uønskede hændelser vil ikke længere blive indsamlet under opfølgningen indtil PFS. Kun 'Død' vil blive rapporteret til sponsoren.

Under det kliniske forsøg vil data om tumortype, anvendt systemisk behandling, sygehistorie, køn og alder blive indsamlet.

Flowchart

Screening Baseline (T0 -28d) start systemisk behandling (T0) FU besøg 1 (T0 + 3 uger (+/- 1 uge)) FU besøg 2 (T0 +8 uger (+/- 3 uger)) FU indtil PFS (max. 1 år) Informeret samtykke x

Inklusions-/udelukkelseskriterier check x

sygehistorie x

demografiske data x

morfologisk skanning, inklusive RECIST

x x x x x dokumentation for anvendt behandling

x

DCE-CT scanning

x

x x

Kontrol af uønskede hændelser

x x x x

anmeldelse af dødsfald

x x x x x FU = Opfølgning Studieafslutning

Slutningen af ​​undersøgelsesinterventionen nås, når den sidste forsøgsperson (inkludering af patient 100) har gennemført opfølgningsbesøg 2.

Samlet set nås slutningen af ​​studiet, når PFS er nået hos alle inkluderede patienter eller 1 år efter, at sidste patient er påbegyndt behandling. Mellem afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen og PFS vil der blive indsamlet data om standardbehandlings-CT-undersøgelser baseret på RECIST 1.1.

Blænding

Blænding af patienter eller undersøgelsespersonale er ikke relevant i dette forsøg.

Studie analyse

Beregning af prøvestørrelse

Et hundrede patienter vil blive brugt som stikprøvestørrelse. En foreløbig effektanalyse til bestemmelse af prøvestørrelsen blev udført. Foreløbige resultater har vist, at en Ktrans-reduktion på 40 % ville være vejledende for at skelne mellem behandlingsrespondere og ikke-respondere. En foreløbig styrkeanalyse under disse antagelser viser, at for en statistisk signifikant forskel i middelværdi på 0,6 resulterer det i en styrke på 0,8439 for 100 patienter.

Statistisk analyse

Den statistiske analyse ville blive udført internt af Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) og Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

I det følgende vil der blive foreslået to analyser, der understøtter det primære endepunkt og det andet sekundære endepunkt. Begge analyser vil blive udført to gange, én gang ved hjælp af HF-forudsigelsen i uge 3 (+- 1 uge) og én gang med forudsigelsen af ​​uge 8 (+- 3 uger).

To interimanalyser vil blive udført i løbet af det kliniske studie. Den første vil være efter 10 patienter er blevet fulgt op i 6 måneder, og den anden vil være, når 50 patienter er blevet fulgt op i et år. Den endelige analyse vil blive udført i slutningen af ​​år 2-opfølgningen.

1. Analyse af korrelation mellem HF-biomarkør og PFS og OS

   For det første er målet at undersøge, om HF-biomarkøren baseret på Ktrans faktisk er en levedygtig tidlig biomarkør for at indikere behandlingsrespons eller ej. Derfor vil en beskrivende statistik over udviklingen af ​​Ktrans (dvs. HF-biomarkør) vil blive sammenlignet med den binære afhængige variabel responder/non-responder. Den afhængige variabel bestemmes ud fra PFS og parallelt med OS. Hvis der ikke har været nogen hændelse (progression eller død) før sidste opfølgning, så anses patienten for at være en "responder".

   To hypoteser vil blive testet. Den første hypotese siger, at HF-biomarkøren ikke falder signifikant for respondergruppen. Den anden hypotese siger, at der for non-respondergruppen ikke er noget signifikant fald i HF-biomarkøren. For at vurdere statistisk signifikans for test af nulhypoteserne, anvendes en parret t-test med en p-værdi på 0,05. Bemærk, at ovenstående prøvestørrelsesberegning er baseret på denne analyse.

   For det andet vil der blive udført en analyse, hvor overlevelseskurverne for hver forudsigelsesklasse (CR, PR, SD, PD) sammenlignes. Som sådan tages der også højde for varigheden indtil progression. Alternativt kan disse kategorier grupperes i respondere (CR, PR) og ikke-respondere (SD, PD). Overlevelseskurverne er estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-estimat [Friedman2010], idet man husker på de almindelige faldgruber ved at arbejde med censurerede data ved hjælp af PFS [Korn2013].

2. Analyse af sammenhængen mellem HF-klassifikationen og RECIST1.1

Begge forudsigelsesstrategier resulterer i den samme klassifikation, som involverer ordinaldata med fire valgmuligheder (CR, PR, SD, PD). Den statistiske analyse vil undersøge sammenhængen mellem de to ordinalvariable. Nulhypotesen er, at der ikke er nogen lineær sammenhæng mellem de to variable. En p-værdi på 0,05 vil blive brugt til at bestemme statistisk signifikans. De to ordinalvariable vil blive sammenlignet ved brug af krydstabulering, Pearson og Spearmans korrelationskoefficient. Alternativt, hvis der er problemer med denne statistiske analyse, f.eks. det kan være svært for HF-softwaren at skelne mellem SD og PD, så vil disse to kategorier blive slået sammen ledsaget af en forklaring.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). Oversigt: Progressionsfri overlevelse som endepunkt i kliniske forsøg med solide tumorer. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). Grundlæggende om kliniske forsøg. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Erstatningsforsikring

Under deres deltagelse i den kliniske undersøgelse vil patienterne være forsikret som defineret af lovkrav. En forsikring uden skyldansvar er blevet forudset af sponsoren i overensstemmelse med den belgiske lov om forsøg på mennesker, 7. maj 2004.

Sidste rapport

Inden for et år efter den endelige afslutning af undersøgelsen vil en fuldstændig slutrapport blive skrevet af sponsoren og sendt til den centrale etiske komité og den kompetente myndighed. Sponsoren vil videregive denne rapport til alle lokale hovedefterforskere til indsendelse til deres lokale EC, hvis dette er defineret af deres institutions procedure.

Udgivelsespolitik

Denne undersøgelse vil blive registreret på Clinicaltrials.gov før optagelse af det første emne. Oplysninger om resultater fra denne undersøgelse vil blive sendt til Clinicaltrials.gov. Endvidere tilstræber sponsor- og samarbejdsafdelingerne at publicere i følgende tidsskrifter:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Datahåndteringssagsrapportformular (CRF)

Kildedokumenterne skal udfyldes på tidspunktet for forsøgspersonens besøg. CRF'erne skal udfyldes inden for rimelig tid efter forsøgspersonens besøg. Til denne undersøgelse vil en digital CRF, Smart-Trial software blive brugt. Følgende data kan blive indsamlet i CRF'erne i løbet af det kliniske forsøg:

Demografisk info Alder Køn Sygehistorie Andre relevante demografiske parametre

Diagnostiske oplysninger:

Kliniske diagnosefiler Medicin specifik for tumorpatologi Kemoterapi: Platinbaseret dubletter, carboplatin/nab-P-kur, … Målrettet behandling (biologiske: Pembrolizumab, anti-PD-(L1)-hæmmere, Nivolumab plus ipilimumab,...) Immunterapi Generel medicin Blodanalyse Komplet (røde blodlegemer, hvide blodlegemer, blodplader) Leverenzymer (transaminaser, bilirubin, gGT) Nyrefunktion (kreatinin, ureum, glomerulær filtrationshastighed) Knoglebiokemi (calcium, calcitonin) Tumormarkører: CEA PET/CT-undersøgelser : DICOM-billeder af andre undersøgelser, der vil blive udført i løbet af dette kliniske forsøg.

For hvert tilmeldt emne vil CRF blive underskrevet af den primære investigator eller co-investigator. Dette gælder også for de fag, der ikke gennemfører studiet. Hvis en forsøgsperson trækker sig fra studiet, skal årsagen noteres på CRF. CRF-indtastninger og rettelser vil kun blive udført af personale på undersøgelsesstedet, autoriseret af investigator og i overensstemmelse med ISO 14155.

Fejl vil blive logget af softwaren, og rettelser vil blive initieret og dateret af det studiemedlem, der har foretaget rettelsen.

Indtastninger vil blive kontrolleret af uddannet personale (Monitor), og eventuelle fejl eller uoverensstemmelser vil blive ændret med det samme.

De originale udfyldte og underskrevne CRF'er vil blive indsamlet ved afslutningen af ​​undersøgelsen af ​​sponsoren.

Principal investigator skal verificere, at alle dataindtastninger i CRF'erne er nøjagtige og korrekte. Hvis visse oplysninger ikke er udført, ikke tilgængelig eller ikke anvendelig, "N.D." eller "N.AV." eller "N.AP", skal indtastes i det relevante felt.

Data indsamlet direkte i CRF (ingen kilde tilgængelig)

DCE-billederne (i DICOM-format) kan betragtes som kildefiler og vil derfor blive opsamlet i CRF direkte. De vil blive pseudonymiseret, før de sendes til sponsoren.

Pseudonymiserede data vil blive sendt til skyen, hvor de kan downloades af Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analyse vil blive udført på en pseudonymiseret måde. En PDF-rapport vil blive delt efter hver CT-undersøgelse til studiekoordinatoren.

Direkte adgang til kildedata/dokumenter

Efterforskeren vil tillade forsøgsrelateret overvågning, revisioner, IRB/IEC-gennemgang og reguleringsinspektion(er), hvilket giver direkte adgang til kildedata/dokumenter.

Arkivering

Efterforskeren og sponsorens specifikke væsentlige dokumenter vil blive opbevaret i mindst 20 år. På det tidspunkt vil det blive vurderet, om det er nødvendigt at beholde dem i en længere periode i henhold til gældende lovgivning eller andre krav.

Kvalitetssikring og periodisk overvågning

Investigatoren vil føre tilstrækkelige og nøjagtige optegnelser for at gøre det muligt at dokumentere gennemførelsen af ​​undersøgelsen fuldt ud, og undersøgelsesdataene kan efterfølgende verificeres. Disse dokumenter vil blive klassificeret i to forskellige kategorier: investigators fil og kliniske kildedokumenter.

Efterforskerens dossier vil indeholde dokumenterne i henhold til EUROPÆISK standard i EN ISO 14155 (inkl. GCP) og lokale regler.

Regelmæssig overvågning vil blive udført af Hiruz CTU i henhold til ICH GCP og ISO 14155. Data vil blive evalueret for overensstemmelse med protokollen og nøjagtighed i forhold til kildedokumenter. Efter skriftlige standarddriftsprocedurer vil monitorerne verificere, at det kliniske forsøg er udført, og at data genereres, dokumenteres og rapporteres i overensstemmelse med protokollen, ISO 14155 og de gældende lovkrav. For at overholde ISO 14155 er der planlagt mindst 3 overvågningsbesøg. Et initieringsbesøg, et rutinebesøg og et sidste besøg efter den sidste patient havde afsluttet undersøgelsen. Monitoren vil arbejde i henhold til SOP'er og vil levere en monitoreringsrapport efter hvert besøg for sponsoren og et opfølgningsbrev til investigator. Afhængigt af kvaliteten af ​​dataene vil yderligere overvågningsbesøg være nødvendige i henhold til sponsorens skøn.

Mere detaljerede oplysninger om overvågningen kan findes i overvågningsplanen, som vil være HIRUZ's ansvar.

14 Betegnelse

Jeg bekræfter, at jeg vil udføre undersøgelsen i overensstemmelse med protokollen, eventuelle ændringer, GCP/ISO 14155, Helsinki-erklæringen og alle gældende lovkrav.

Ledende efterforsker:

Navn: Professor Veerle Surmont

Titel: Prof. dr.

Dato: 18/07/2020