DCE-CT av torakala tumörer som en tidig biomarkör för behandlingsövervakning i jämförelse med morfologiska kriterier

Inledning Bakgrundsinformation

Nedan hittar du en översikt över publikationerna om DCE-CT, i samband med utvärdering av behandlingseffekt hos cancerpatienter:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) ger en översikt över tillgänglig litteratur om DCE-CT som ett verktyg för att utvärdera behandlingssvar hos patienter med lungcancer. I studier där patienter behandlades med systemisk kemoterapi med eller utan anti-angiogena läkemedel fann fyra av de sju studierna en signifikant minskning av permeabiliteten efter behandling. Fyra av fem studier som mätte blodflödet efter anti-angiogene behandlingar fann att blodflödet minskade signifikant. Denna granskning drog slutsatsen att DCE-CT kan vara ett användbart verktyg för att bedöma behandlingssvar hos patienter med lungcancer. Det verkade som att särskilt permeabilitet och blodflöde är viktiga perfusionsvärden för att förutsäga behandlingsresultat. Men heterogeniteten i skanningsprotokoll, skanningsparametrar och tiden mellan skanningarna gör det svårt att jämföra de granskade artiklarna.

Forskargruppen av van Elmpt W och Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identifierade tumörsubregioner med karakteristiska fenotyper baserade på multiparametrisk funktionell avbildning före behandling och korrelerade dessa subregioner till behandlingsresultat. Subregionerna skapades med hjälp av avbildning av metabolisk aktivitet (FDG-Positron Emission Tomography (PET)/CT), hypoxi (HX4-PET/CT) och tumörkärl (DCE-CT). Trettiosex patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) genomgick funktionell bildbehandling före radikal strålbehandling. Kinetisk analys utfördes på DCE-CT-skanningar för att få kartor över blodflöde (BF) och volym (BV). HX4-PET/CT- och DCE-CT-skanningar samregistrerades icke-stelt till den planerade FDG-PET/CT. Två klustringssteg utfördes på multiparametriska bilder: först för att segmentera varje tumör i homogena subregioner (dvs. supervoxels) och andra efter att gruppera supervoxelsna för alla tumörer i fenotypiska kluster. Patienterna delades upp baserat på den absoluta eller relativa volymen av supervoxels i varje kluster; total överlevnad jämfördes med ett log-rank test. Oövervakad klustring av supervoxels gav fyra oberoende kluster. Ett kluster (hög hypoxi, hög FDG, mellanliggande BF/BV) relaterat till en högrisktumörtyp: patienter som tilldelats detta kluster hade signifikant sämre överlevnad jämfört med patienter som inte fanns i detta kluster (p = 0,035). Det drogs slutsatsen att subregional analys för multiparametrisk avbildning vid NSCLC har potentialen som en biomarkör för prognos. Denna metod möjliggör en omfattande datadriven analys av multiparametriska funktionsbilder.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) har studerat genomförbarheten och det kliniska värdet av DCE-CT för tidig utvärdering av målinriktad behandlingseffekt vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC). De mätte tumördiameter, topphöjd (PH), tid till topp (TP), tumörmassa-aorta topphöjdförhållande (M/A) och blodperfusion (BP) hos 20 patienter med avancerad NSCLC med DCE-CT före och 7 dagar efter behandlingen. Behandlingens effektivitet utvärderades med konventionell CT 4-6 veckor efter behandling. Patienterna grupperades i de med partiellt svar (PR), stabil sjukdom (SD) och progressiv sjukdom (PD) enligt bedömningen av terapieffektiviteten 4-6 veckor efter behandling. PR-gruppens primära tumördiameter (P = 0,0007) och BP (P = 0,0225) reducerades 7 dagar efter behandling; SD-gruppens DCE-CT värdeförändringar var inte signifikanta. PD-gruppen M/A (P = 0,0443) och BP (P = 0,0268) ökade 7 dagar efter behandling. Blodtrycksminskningsgruppen hade signifikant längre progressionsfri överlevnad än blodtrycksökningsgruppen (median, 54 vs. 6 veckor). Denna studie drog slutsatsen att DCE-CT kan utvärdera målinriktad terapieffektivitet 7 dagar efter behandling. Minskad primär tumördiameter och BP indikerar tumörkänslighet för terapi; ökat blodtryck med oförändrad tumördiameter tyder på att tumören inte är känslig för behandling. Minskat blodtryck tyder på behandlingseffektivitet.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) jämförde tumörförstärkningsmönster uppmätt med DCE-CT med tumörmetabolism uppmätt med PET-CT hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och stabil sjukdom efter kemoterapi eller kemoradioterapi. Efter behandling utvärderades 75 NSCLC-tumörer hos 65 patienter som hade stabil sjukdom på DCE-CT enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) med PET-CT. På DCE-CT mättes relativa förbättringsförhållanden (RER) av tumören vid 30, 60, 90, 120 s och 5 minuter efter injektion av kontrastmaterial. Metaboliska svar från tumörer klassificerades i två grupper enligt det maximala standardiserade upptagsvärdet (SUVmax) med PET-CT: fullständigt metaboliskt svar (CR) med ett SUVmax på mindre än 2,5 och ofullständigt metaboliskt svar (NR) med en SUVmax på minst 2,5. Användning av det optimala RER60-gränsvärdet på 43,7 % för att förutsäga NR för tumören gav 95,7 % sensitivitet, 64,2 % specificitet och 82,1 % positiva och 95,0 % negativa prediktiva värden. Efter justering för tumörstorlek var oddskvoten för NR i tumören med en RER60 på minst 43,7 % 70,85 (95 % KI = 7,95-630,91; P < 0,05). Även när sjukdomen var stabil enligt RECIST, förutspådde DCE-CT hypermetabolisk status för kvarvarande tumör hos patienter med NSCLC efter behandling.

Grund för den kliniska undersökningen

För utvärdering av respons på antitumorterapi i brösttumörer är enbart morfologisk information ofta inte tillräcklig för tidig responsutvärdering eftersom dimensionerna av de onkologiska lesionerna inte förändras under de första veckorna av behandlingen. För att kunna mäta funktionella förändringar verkar dynamisk kontrastförstärkt CT (DCE-CT) lovande som en biomarkör för tidig terapiövervakning.

Att ha en tidig biomarkör för behandlingsövervakning kommer att göra det möjligt att öka patienternas prognos om en icke-svarare upptäcks tidigare, kommer att optimera användningen av dyra behandlingar, förväntas förkorta sjukhusvistelse och förkorta frånvaro på jobbet, och att minska biverkningar av ( adjuvans) medicinering.

Målet med studien

Primära mål Det primära målet är att undersöka potentialen för funktionell bildbehandling (dvs. DCE-CT), som analyserats av Hyperfusion-analysmjukvaran, som en tidig biomarkör för utvärdering av terapisvar vid primär thoraxmalignitet.

Sekundära mål

Det finns två sekundära mål:

För att definiera interna systemparametrar och tröskelvärden för perfusionsparametrar som maximerar noggrannheten av resultaten och att definiera rätt kategori (PD, SD, PR, CR); och Att jämföra den förutsagda kategoriseringen med den bedömda RECIST1.1-kategoriseringen.

Endpoints Primär endpoint Den primära endpointen är att direkt jämföra biomarkören för HF-analysmjukvaran vid vecka 3 (+- 1 vecka) och vecka 8 (+- 3 veckor) med de slutligen rapporterade progressionsfria överlevnadsintervallen (PFS) och total överlevnad (OS) i denna studie. Förutsägelsen av de fyra klasserna (PD, SD, PR och CR) baseras på "signifikanta förändringar" (se 7.2) i HF-biomarkör. PFS-intervallen bestäms av läkaren och baseras på RECIST1.1 och ytterligare kliniska och biokemiska progressionsmarkörer. Fokus kommer att ligga på att utvärdera förutsägelsens noggrannhet samt hur tidigt förutsägelsen var korrekt.

Sekundära ändpunkter Det finns två sekundära ändpunkter som motsvarar de två sekundära målen.

De interna parametrarna för HF-biomarkören, t.ex. storleken på Ktrans-minskningen och volymförändringen av ohälsosam vävnad måste bestämmas för att definiera klassificeringen (PD, SD, PR och CR) av HF-analysmjukvaran. Dessa parametrar är optimerade för att optimalt förutsäga klassificeringen enligt PFS och OS. Detta kommer att göras genom att dela upp data i ett tåg- och testset för att säkerställa generalisering.

Klassificeringen av HF-analysmjukvaran kommer att jämföras med den rent morfologiska klassificeringen av RECIST1.1 för att identifiera korrelation. Vidare kommer vissa fall att undersökas där HF-analysen presterar märkbart bättre eller sämre än RECIST1.1 i att förutsäga PFS och OS. Slutligen jämförs skillnaden i tid till den första korrekta förutsägelsen mellan HF och RECIST1.1.

Studera design

Denna prospektiva, monocentriska (för närvarande, men vi förutser att samarbeta med andra centra för att inkludera patienter med kolorektala levermetastaser; även andra typer av solida tumörer kan inkluderas; se ) är en del av den kliniska β-fasen. Vi strävar efter att testa pre-release versioner av Hyperfusion.ai programvara under verkliga arbetsförhållanden i en (klinisk) sjukhusmiljö. Det är dock viktigt att notera att resultaten av mjukvaruanalysen inte kommer att användas av tolkande läkare för att ändra det kliniska omdömet under den kliniska prövningens gång.

En prospektiv studie som inkluderar 100 inoperabla patienter i UZ Gent som lider av primär thoraxmalignitet (≥15 mm diameter) kommer att genomföras. För denna studie kommer totalt 3 CT-undersökningar av bröstkorgen att utföras (en venös CT-undersökning av thorax i kombination med en DCE-CT-undersökning av tumörregionen).

Alla patienter kommer att rekryteras från lungavdelningen. Onkologiska patienter remitteras kliniskt med vissa intervaller för en kliniskt indikerad datortomografi (som en del av standardvården). I studien kommer två kliniska CT-undersökningar som utförs standardvård (baseline CT-undersökning och CT-undersökning vid vecka 8 (+- 3 veckor) efter start av systemisk terapi) att utföras genom att även lägga till en DCE-bild av den primära thorax malignitet till denna undersökning. Denna DCE-bild utförs under väntetiden innan den venösa/morfologiska fasen. Följaktligen, från en klinisk synvinkel, förblir tiden för skanning exakt densamma. När det gäller kontrastmedlet injiceras en identisk mängd som vid standardvård, men kontrastbolusen delas i två delar - se även tillägg med DCE-protokoll.

I denna studie görs ytterligare en CT-undersökning (DCE-skanning av bröstmaligniteten i kombination med venös CT-skanning av bröstkorgen) vecka 3 (± 1 vecka).

Population Antal försökspersoner Minst hundra patienter kommer att inkluderas i denna studie. Inklusionskriterier Inoperabla patienter som lider av primär thorax malignitet eller andra linjens patienter som har haft en terapipaus på minst 6 veckor; minst en tumörskada/-komponent bör vara minst 15 mm i diameter.

Uteslutningskriterier Alla patienter yngre än 18 år. Dokumenterad allergi mot jod. Neutropeni (absolut antal vita blodkroppar ≤ 1,5 × 109/l). Trombopeni (absolut antal trombocyter ≤ 100 × 109/l). Njurinsufficiens: serumkreatinin ≥ 1,5× den övre normalgränsen (ULN); 24-timmars kreatininclearance ≤ 50 ml/min).

Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, ASAT ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5x ULN. Hjärnmetastaser. Indragning och utbyte av ämnen

Kriterier för uttag

Försökspersoner kan när som helst avbryta den kliniska undersökningen i förtid. Förtida avbrott i studien ska förstås när försökspersonen inte genomgått studieslutsprov.

Ämnen kan dras tillbaka under följande omständigheter:

på egen begäran; om utredaren anser att det inte skulle vara i försökspersonens bästa att fortsätta; om försökspersonen bryter mot villkoren i formuläret för informerat samtycke eller åsidosätter instruktioner från den kliniska undersökningspersonen; i händelse av betydande bristande efterlevnad av studieintervention;

I samtliga fall kommer orsaken till att försökspersoner dras tillbaka att antecknas i detalj i CRF och i försökspersonens journaler.

En försöksperson kommer att anses förlorad för uppföljning om han eller hon misslyckas med att återvända för de planerade besöken och inte kan kontaktas av personalen på studieplatsen. Följande åtgärder måste vidtas om en försöksperson inte återvänder till kliniken för ett erforderligt studiebesök:

Webbplatsen kommer att försöka kontakta ämnet och boka om det missade besöket. Innan en försöksperson anses förlorad för uppföljning, kommer utredaren eller utredaren att göra allt för att återfå kontakten med försökspersonen (om möjligt, 3 telefonsamtal och, om nödvändigt, ett bestyrkt brev till försökspersonens senast kända postadress eller lokal motsvarighet metoder). Dessa kontaktförsök bör dokumenteras i försökspersonens journal eller studieakt.

Skulle försökspersonen fortsätta att vara otillgänglig, kommer han eller hon att anses ha dragit sig ur studien med en primär anledning att gå förlorad för uppföljning.

Om den kliniska undersökningen avbryts i förtid kommer allt kliniskt undersökningsmaterial att behållas och sponsorn kommer att meddela relevanta tillsynsmyndigheter och etiska kommittéer.

Ersättningspolicy

Avhopp kommer att ersättas.

Begränsningar och förbud för ämnena

Alla patienter måste avstå från all mat och dryck minst 4 timmar före CT-undersökningen (standardvård).

Möjliga fördelar och risker för ämnena

I detta skede finns det inga fördelar för de studerade patienterna. Som ett resultat av denna studie, förväntar vi oss att DCE-CT och den överensstämmande Hyperfusion.ai analys kommer att fungera som en tidig biomarkör för behandlingsövervakning och därigenom optimera tumörbehandlingar. Så för framtida patienter hoppas man att denna studie kommer att förlänga PFS (progressionsfri överlevnad).

Det finns inga andra risker än de som är förknippade med en intravenös injektion av jodbaserat kontrastmedel (helt jämförbar med standardvård IV-injektioner av jod). I denna patientpopulation finns det ingen risk förknippad med den ökade röntgendosen.

Metodik

Beskrivning av medicinsk utrustning

Avsedd användning och bruksanvisning Avsedd användning

Hyperfusion.ai's programvara som medicinsk utrustning är avsedd att användas av läkare för att utföra en efterbearbetningsanalys av DCE-avbildning, med avsikten att exakt beräkna perfusionsparametrar.

Hyperfusion.ai's programvara är en datorstödd terapiövervakningsprogramvara som är avsedd att användas samtidigt av tolkande läkare samtidigt som man analyserar DCE-bilder som härrör från medicinska avbildningstyper och modaliteter, såsom kompatibla datortomografiska skannrar (CT), magnetiska resonansavbildningsskannrar och andra . Systemet beräknar perfusionsparametrar inom en skanningssession och beräknar den relativa skillnaden mellan olika skanningssessioner. Dessa fynd hjälper tolkande läkare att utvärdera tumörsvarsfrekvens som kan bekräftas eller avfärdas av den tolkande läkaren.

Följaktligen uppfattas denna programvara som klass IIb, enligt (Regel 11) i MDR 2017/745, i tanken att Hyperfusions programvara är "avsedd att tillhandahålla information som används för att fatta beslut med diagnostiska eller terapeutiska syften."

Leverans av den medicintekniska produkten Den medicintekniska programvaran kommer inte att vara tillgänglig på platsen under den kliniska prövningens gång. Hyperfusions mjukvaruanalys är molnbaserad och kan för närvarande endast nås av personal från tillverkaren.

Under loppet av den kliniska prövningen kommer webbplatsen (radiologiavdelningen) att bli ombedd att skicka DICOM-data till Hyperfusion.ai via en mycket säker DNS-server som kommer att tillhandahållas av Hyperfusion.ai.

Bearbetningsresultatet kommer att göras tillgängligt för läkaren för nedladdning på en överenskommen molnplats.

Förvaring av den medicinska produkten

Utdata från Hyperfusion.ai mjukvaruanalys, kommer att lagras på de mycket säkra molnlagringsservrarna som Hyperfusion använder.

Förpackning och märkning av den medicintekniska produkten

Resultaten kommer att lämnas till läkaren i digital form inklusive kartor för perfusionsparametrar och den genererade PDF-rapporten. Det kommer att finnas ett stöddokument (bruksanvisning) för att hjälpa läkare att tolka rapporten korrekt. Följande information kommer att nämnas som "etikett" på PDF-rapporten:

Förordningen om medicintekniska produkter 2017/745 kräver att varje undersökningsapparat är särskilt märkt. Eftersom det handlar om en mjukvaruanalys (utan användargränssnitt) som genererar en PDF-rapport för användaren, innehåller den första sidan i denna (unika) rapport följande information:

Identifiering av undersökningsenheten Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgien info@hyperfusion.ai

Informationen i denna rapport kan endast användas i samband med klinisk undersökning. Om tolkande läkare avser att använda denna rapport för att ändra sitt kliniska omdöme, Hyperfusion.ai kommer inte att ställas till svars.

UDI: 'HF-61fcda38 Rapportidentifierare: 'HF-8901

Kända reaktioner/biverkningar av den medicintekniska produkten

Eftersom den medicintekniska produkten fungerar i form av en pipeline av mjukvarualgoritmer kan inga biverkningar uppstå.

Studera specifika förfaranden

Screeningbesök Detta steg är standardvård. Vid tidpunkten för den första remisskonsultationen inom ramen för patientens onkologiska rehabilitering kommer lungläkaren att avgöra om patienten är berättigad till systemisk behandling och passar inklusions- och uteslutningskriterierna.

Informerat samtycke kommer först att förklaras för patienten av studiekoordinatorn. Om patienten är villig att delta meddelas mer detaljerad information av läkaren. Slutligt informerat samtycke erhålls av läkaren och 3 CT-undersökningar (baslinje, vecka 3 och vecka 8) kommer att planeras.

Baslinje-CT-undersökning En baslinje-CT-undersökning är standardvård. Maximalt 28 dagar före start av systemisk behandling utförs baslinje-CT-undersökningen. Detta inkluderar en standardvårds-CT i kombination med en studiespecifik DCE-CT-skanning. Detaljerad information om hur man utför den studiespecifika DCE-CT-skanningen finns i tillägg till DCE-CT-protokollet. Patienten får en identisk dos av intravenöst jodbaserat kontrastmedel som vid standardvård (venös fas) CT-undersökning (kontrastmedelsbolus delas i 2 delar - se förklaring tidigare/ovan).

Uppföljningsbesök 1 Uppföljningsbesöket 1 är standardvård. 3 veckor (+/- 1 vecka) efter starten av den systemiska behandlingen kommer en studiespecifik DCE-CT-skanning att planeras vid detta besök i kombination med en venös fas CT. Detaljerad information om hur man utför den studiespecifika DCE-skanningen finns i tillägg med DCE-CT-protokollet. Patienten får en identisk mängd kontrastmedel under denna CT-undersökning jämfört med standardvård (venös) CT.

Uppföljningsbesök 2 Uppföljningsbesöket 2 är standardvård. 8 veckor (+/- 3 veckor) efter start av det systemiska behandlingsuppföljningsbesöket 2 planeras. Detta besök är identiskt med uppföljningsbesök 1.

Uppföljning fram till PFS. Efter uppföljningsbesök 2 kommer inga studiespecifika bedömningar att göras längre. Data om morfologiskt (standardvård) CT-undersökningar baserade på RECIST 1.1 kommer att samlas in fram till PFS (och potentiellt total överlevnad). Alla patienter kommer att vara under uppföljning åtminstone fram till PFS (även efter avslutad klinisk prövning när den sista patienten har inkluderats). En maximal tid för uppföljning är dock satt till 1 år efter påbörjad behandling hos alla patienter.

Alla patienter följs upp i standardvård fram till PFS. För denna kliniska prövning syftar vi till att följa upp patienten fram till PFS men en maximal uppföljningstid är satt till 1 år efter påbörjad behandling för patienten. Data om biverkningar kommer inte att samlas in längre under uppföljningen förrän PFS. Endast 'Död' kommer att rapporteras till sponsorn.

Under den kliniska prövningen kommer data om tumörtyp, tillämpad systemisk behandling, medicinsk historia, kön och ålder att samlas in.

Flödesschema

Screening Baseline (T0 -28d) start systemisk behandling (T0) FU besök 1 (T0 + 3 veckor (+/- 1 vecka)) FU besök 2 (T0 +8 veckor (+/- 3 veckor)) FU till PFS (max 1 år) Informerat samtycke x

Inklusions-/exkluderingskriterier kryssa x

medicinsk historia x

demografiska uppgifter x

morfologisk skanning, inklusive RECIST

x x x x x dokumentation av tillämpad behandling

x

DCE-CT-skanning

x

x x

Biverkningskontroll

x x x x

anmälan om dödsfall

x x x x x FU = Uppföljning Studieslut

Slutet av studieinterventionen uppnås när den sista patienten (inkluderande patient 100) har genomfört uppföljningsbesök 2.

Totalt sett uppnås studiens slut när PFS uppnås hos alla inkluderade patienter eller 1 år efter att den sista patienten påbörjat behandlingen. Mellan slutet av studieinterventionen och PFS kommer data från standardiserade CT-undersökningar baserade på RECIST 1.1 att samlas in.

Bländande

Blindning av patienter eller studiepersonal är inte tillämpligt i denna studie.

Studieanalys

Provstorleksberäkning

Hundra patienter kommer att användas som provstorlek. En preliminär effektanalys för att bestämma provstorleken utfördes. Preliminära resultat har visat att en Ktrans-reduktion på 40 % skulle vara vägledande för att skilja mellan behandlingssvarare och icke-svarare. En preliminär effektanalys under dessa antaganden visar att för en statistiskt signifikant skillnad i medelvärde på 0,6 resulterar i en effekt på 0,8439 för 100 patienter.

Statistisk analys

Den statistiska analysen skulle utföras internt av Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) och Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

I det följande kommer två analyser att föreslås som stödjer den primära endpointen och den andra sekundära endpointen. Båda analyserna kommer att utföras två gånger, en gång med HF-förutsägelse vid vecka 3 (+- 1 vecka) och en gång med förutsägelse för vecka 8 (+- 3 veckor).

Två interimsanalyser kommer att utföras under den kliniska studiens gång. Den första kommer att vara efter att 10 patienter har följts upp i 6 månader, och den andra kommer att vara när 50 patienter har följts upp under ett år. Den slutliga analysen kommer att utföras i slutet av år 2-uppföljningen.

1. Analys av korrelation mellan HF-biomarkör och PFS och OS

   För det första är målet att undersöka om HF-biomarkören baserad på Ktrans verkligen är en gångbar tidig biomarkör för att indikera behandlingssvar eller inte. Därför kan en beskrivande statistik över utvecklingen av Ktrans definieras (dvs. HF-biomarkör) kommer att jämföras med den binärt beroende variabeln responder/icke-svarare. Den beroende variabeln bestäms från PFS och parallellt från OS. Om det inte har inträffat någon händelse (progression eller dödsfall) före den senaste uppföljningen, så anses patienten vara en "responder".

   Två hypoteser kommer att testas. Den första hypotesen säger att HF-biomarkören inte minskar nämnvärt för respondersgruppen. Den andra hypotesen säger att för icke-svarsgruppen finns det ingen signifikant minskning av HF-biomarkören. För att bedöma statistisk signifikans för att testa nollhypoteserna används ett parat t-test med ett p-värde på 0,05. Observera att beräkningen av provstorleken ovan är baserad på denna analys.

   För det andra kommer en analys att utföras där överlevnadskurvorna för varje prediktionsklass (CR, PR, SD, PD) jämförs. Som sådan beaktas också varaktigheten fram till progression. Alternativt kan dessa kategorier grupperas i svarande (CR, PR) och icke-svarare (SD, PD). Överlevnadskurvorna uppskattas med Kaplan-Meier-uppskattningar [Friedman2010], med tanke på de vanliga fallgroparna i att arbeta med censurerad data med PFS [Korn2013].

2. Analys av sambandet mellan HF-klassificeringen och RECIST1.1

Båda prediktionsstrategierna resulterar i samma klassificering som involverar ordinaldata med fyra val (CR, PR, SD, PD). Den statistiska analysen kommer att undersöka korrelationen mellan de två ordinalvariablerna. Nollhypotesen är att det inte finns något linjärt samband mellan de två variablerna. Ett p-värde på 0,05 kommer att användas för att bestämma statistisk signifikans. De två ordinalvariablerna kommer att jämföras med hjälp av korstabulering, Pearsons och Spearmans korrelationskoefficient. Alternativt, om det finns problem med denna statistiska analys, t.ex. det kan vara svårt för HF-mjukvaran att skilja mellan SD och PD, då kommer dessa två kategorier att slås samman tillsammans med en förklaring.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). Översikt: Progressionsfri överlevnad som slutpunkt i kliniska prövningar med solida tumörer. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). Grunderna i kliniska prövningar. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Ersättningsförsäkring

Under deras deltagande i den kliniska undersökningen kommer patienterna att vara försäkrade enligt lagkrav. En försäkring utan felansvar har förutsetts av sponsorn i enlighet med den belgiska lagen om experiment på människor, 7 maj 2004.

Slutrapport

Inom ett år efter det slutliga slutförandet av studien kommer en fullständig slutrapport att skrivas av sponsorn och skickas till den centrala etiska kommittén och behörig myndighet. Sponsorn kommer att vidarebefordra denna rapport till alla lokala huvudutredare för inlämning till deras lokala EC om detta definieras av deras institutions procedur.

Publiceringspolicy

Denna studie kommer att registreras på Clinicaltrials.gov innan det första ämnet tas med. Resultatinformation från denna studie kommer att skickas till Clinicaltrials.gov. Dessutom strävar sponsor- och samarbetsavdelningarna efter att publicera i följande tidskrifter:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Fallrapportformulär för datahantering (CRF)

Källdokumenten ska fyllas i vid tidpunkten för försökspersonens besök. CRF:erna ska slutföras inom rimlig tid efter försökspersonens besök. För denna studie kommer en digital CRF, Smart-Trial programvara att användas. Följande data kan samlas in i CRF under loppet av den kliniska prövningen:

Demografisk information Ålder Kön Medicinsk historia Andra relevanta demografiska parametrar

Diagnostisk information:

Kliniska diagnosfiler Medicinering specifikt för tumörpatologi Kemoterapi: Platinabaserade dubletter, karboplatin/nab-P-kur, … Riktad terapi (biologiska: Pembrolizumab, anti-PD-(L1)-hämmare, Nivolumab plus ipilimumab,...) Immunterapi Allmän medicin Blodanalys Komplett (röda blodkroppar, vita blodkroppar, blodplättar) Leverenzymer (transaminaser, bilirubin, gGT) Njurfunktion (kreatinin, ureum, glomerulär filtreringshastighet) Benbiokemi (kalcium, kalcitonin) Tumörmarkörer: CEA PET/CT-undersökningar : DICOM-bilder av andra undersökningar som kommer att utföras under loppet av denna kliniska prövning.

För varje inskrivet ämne kommer CRF att undertecknas av huvudutredaren eller medutredaren. Detta gäller även de ämnen som inte klarar av studien. Om en försöksperson drar sig ur studien ska anledningen antecknas på CRF. CRF-inmatningar och korrigeringar kommer endast att utföras av personal på studieplatsen, godkänd av utredaren och i enlighet med ISO 14155.

Fel kommer att loggas av programvaran och korrigeringar kommer att initieras och dateras av studiemedlemmen som gjorde korrigeringen.

Anmälningar kommer att kontrolleras av utbildad personal (Monitor) och eventuella fel eller inkonsekvenser kommer att ändras omedelbart.

De ursprungliga ifyllda och undertecknade CRF:erna kommer att samlas in i slutet av studien av sponsorn.

Huvudutredaren måste verifiera att alla datainmatningar i CRF:erna är korrekta och korrekta. Om viss information inte är klar, inte tillgänglig eller inte tillämplig, "N.D." eller "N.AV." eller "N.AP", ska anges i lämpligt utrymme.

Data som samlas in direkt i CRF (ingen källa tillgänglig)

DCE-bilderna (i DICOM-format) kan betraktas som källfiler och kommer följaktligen att samlas in i CRF direkt. De kommer att pseudonymiseras innan de skickas till sponsorn.

Pseudonymiserad data kommer att skickas till molnet där den kan laddas ner av Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analys kommer att utföras på ett pseudonymiserat sätt. En PDF-rapport kommer att delas efter varje CT-undersökning till studiekoordinatorn.

Direkt åtkomst till källdata/dokument

Utredaren kommer att tillåta försöksrelaterad övervakning, revisioner, IRB/IEC-granskning och myndighetsinspektion(er), vilket ger direkt tillgång till källdata/dokument.

Arkivering

Utredarens och sponsorns specifika väsentliga dokument kommer att bevaras i minst 20 år. I det ögonblicket kommer det att bedömas om det är nödvändigt att behålla dem under en längre period, enligt tillämpliga myndighetskrav eller andra krav.

Kvalitetssäkring och periodisk uppföljning

Utredaren kommer att upprätthålla adekvata och korrekta register för att göra det möjligt att dokumentera utförandet av studien till fullo och att studiedata kan verifieras i efterhand. Dessa dokument kommer att klassificeras i två olika kategorier: utredarens fil och kliniska källdokument.

Utredarens akt kommer att innehålla dokumenten enligt EUROPEISK standard enligt EN ISO 14155 (inkl. GCP) och lokala bestämmelser.

Regelbunden övervakning kommer att utföras av Hiruz CTU enligt ICH GCP och ISO 14155. Data kommer att utvärderas för överensstämmelse med protokollet och noggrannhet i förhållande till källdokument. Efter skriftliga standardförfaranden kommer monitorerna att verifiera att den kliniska prövningen genomförs och att data genereras, dokumenteras och rapporteras i enlighet med protokollet, ISO 14155 och tillämpliga regulatoriska krav. För att uppfylla ISO 14155 är minst 3 övervakningsbesök inplanerade. Ett initieringsbesök, ett rutinbesök och ett sista besök efter att den sista patienten avslutat studien. Monitorn kommer att arbeta enligt SOPs och kommer att tillhandahålla en övervakningsrapport efter varje besök för sponsorn och ett uppföljningsbrev till utredaren. Beroende på kvaliteten på uppgifterna kommer ytterligare övervakningsbesök att bli nödvändiga enligt sponsorns gottfinnande.

Mer detaljerad information om övervakningen finns i övervakningsplanen som kommer att vara HIRUZ:s ansvar.

14 Beteckning

Jag intygar att jag kommer att genomföra studien i enlighet med protokollet, eventuella ändringar, GCP/ISO 14155, Helsingforsdeklarationen och alla tillämpliga myndighetskrav.

Huvudutredare:

Namn: Professor Veerle Surmont

Titel: Prof. dr.

Datum: 18/07/2020