ДКЭ-КТ опухолей грудной клетки как ранний биомаркер для мониторинга лечения в сравнении с морфологическими критериями

Введение Справочная информация

Ниже вы найдете обзор публикаций по DCE-CT в контексте оценки эффекта лечения у онкологических больных:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) представляют обзор доступной литературы по DCE-CT как инструменту для оценки ответа на лечение у пациентов с раком легких. В исследованиях, в которых пациентов лечили системной химиотерапией с антиангиогенными препаратами или без них, в четырех из семи исследований было обнаружено значительное снижение проницаемости после лечения. Четыре из пяти исследований, в которых измеряли кровоток после антиангиогенного лечения, показали, что кровоток значительно уменьшился. В этом обзоре сделан вывод о том, что DCE-CT может быть полезным инструментом для оценки ответа на лечение у пациентов с раком легких. Казалось, что особенно проницаемость и кровоток являются важными показателями перфузии для прогнозирования исхода лечения. Однако неоднородность протоколов сканирования, параметров сканирования и времени между сканированиями затрудняет сравнение рассмотренных статей.

Исследовательская группа van Elmpt W и Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) определила подобласти опухоли с характерными фенотипами на основе многопараметрической функциональной визуализации до лечения и сопоставила эти подобласти с результатами лечения. Субрегионы были созданы с использованием визуализации метаболической активности (FDG-позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ), гипоксии (HX4-ПЭТ/КТ) и сосудистой сети опухоли (DCE-CT). Тридцать шесть пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) прошли функциональную визуализацию перед радикальной лучевой терапией. Кинетический анализ был выполнен на сканах DCE-CT для получения карт кровотока (BF) и объема (BV). Снимки HX4-PET/CT и DCE-CT не были жестко привязаны к планированию FDG-PET/CT. На многопараметрических изображениях были выполнены два этапа кластеризации: сначала сегментировали каждую опухоль на однородные субрегионы (т.е. супервоксели) и, во-вторых, сгруппировать супервоксели всех опухолей в фенотипические кластеры. Пациенты были разделены на основе абсолютного или относительного объема супервокселей в каждом кластере; общую выживаемость сравнивали с помощью логарифмического рангового теста. Неконтролируемая кластеризация супервокселей дала четыре независимых кластера. Один кластер (высокая гипоксия, высокий уровень ФДГ, промежуточный BF/BV) относился к типу опухоли высокого риска: пациенты, отнесенные к этому кластеру, имели значительно худшую выживаемость по сравнению с пациентами, не входящими в этот кластер (p = 0,035). Был сделан вывод, что субрегиональный анализ для мультипараметрической визуализации при НМРЛ имеет потенциал в качестве биомаркера для прогноза. Эта методология позволяет проводить комплексный анализ многопараметрических функциональных изображений на основе данных.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) изучили осуществимость и клиническую ценность DCE-CT для ранней оценки эффективности таргетной терапии при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). Они измерили диаметр опухоли, высоту пика (PH), время до пика (TP), отношение массы опухоли к высоте пика аорты (M/A) и перфузию крови (BP) у 20 пациентов с распространенным НМРЛ с использованием DCE-CT до и 7 дней после лечения. Эффективность терапии оценивали с помощью обычной КТ через 4-6 недель после лечения. Пациенты были сгруппированы в группы с частичным ответом (PR), стабильным заболеванием (SD) и прогрессирующим заболеванием (PD) в соответствии с оценкой эффективности терапии через 4-6 недель после лечения. Диаметр первичной опухоли в группе PR (P = 0,0007) и АД (P = 0,0225) уменьшились через 7 дней после лечения; в группе SD изменения значения DCE-CT не были значительными. В группе ПД M/A (P = 0,0443) и АД (P = 0,0268) увеличились через 7 дней после лечения. В группе со снижением АД выживаемость без прогрессирования была значительно выше, чем в группе с повышением АД (медиана 54 против 6 недель). Это исследование пришло к выводу, что DCE-CT может оценить эффективность таргетной терапии через 7 дней после лечения. Уменьшенный диаметр первичной опухоли и АД указывают на чувствительность опухоли к терапии; повышение АД при неизменном диаметре опухоли предполагает, что опухоль не чувствительна к терапии. Снижение АД свидетельствует об эффективности лечения.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) сравнили паттерны усиления опухоли, измеренные с помощью DCE-CT, с метаболизмом опухоли, измеренным с помощью PET-CT у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) и стабильным заболеванием после химиотерапия или химиолучевая терапия. После лечения с помощью ПЭТ-КТ оценивали 75 опухолей НМРЛ у 65 пациентов со стабильным заболеванием по данным DCE-CT в соответствии с критериями оценки ответа солидной опухоли (RECIST). На DCE-CT измеряли относительные коэффициенты усиления (RER) опухоли через 30, 60, 90, 120 с и 5 мин после введения контрастного вещества. Метаболические ответы опухолей были классифицированы на две группы в соответствии с максимальным стандартизированным значением поглощения (SUVmax) с помощью ПЭТ-КТ: полный метаболический ответ (CR) с SUVmax менее 2,5 и неполный метаболический ответ (NR) с SUVmax. не менее 2,5. Использование оптимального порогового значения RER₆₀ 43,7 % для прогнозирования NR опухоли дало чувствительность 95,7 %, специфичность 64,2 % и 82,1 % положительных и 95,0 % отрицательных прогностических значений. После поправки на размер опухоли отношение шансов для NR в опухоли с RER60 не менее 43,7% составило 70,85 (95% ДИ = 7,95-630,91; Р <0,05). Даже когда заболевание было стабильным по RECIST, DCE-CT предсказывала гиперметаболический статус остаточной опухоли у пациентов с НМРЛ после лечения.

Обоснование клинического исследования

Для оценки ответа на противоопухолевую терапию при опухолях грудной клетки одной морфологической информации часто недостаточно для ранней оценки ответа, так как размеры онкологических поражений не меняются в течение первых недель лечения. Чтобы иметь возможность измерять функциональные изменения, динамическая КТ с контрастным усилением (DCE-CT) кажется многообещающей в качестве биомаркера для раннего мониторинга терапии.

Наличие раннего биомаркера для мониторинга лечения позволит улучшить прогноз пациентов, если пациент не отвечает на лечение раньше, оптимизирует использование дорогостоящих методов лечения, как ожидается, сократит сроки госпитализации и отсутствия на работе, а также уменьшит побочные эффекты адъювантное) лекарственное средство.

Цель исследования

Основные цели Основная цель состоит в том, чтобы исследовать потенциал функциональной визуализации (т.е. DCE-CT), проанализированный с помощью аналитического программного обеспечения Hyperfusion, в качестве раннего биомаркера для оценки ответа на терапию при первичном торакальном злокачественном новообразовании.

Второстепенные цели

Есть две второстепенные цели:

Для определения внутренних параметров системы и пороговых значений параметров перфузии, которые максимизируют точность результатов, и для определения правильной категории (PD, SD, PR, CR); и Сравнить предсказанную категоризацию с оцененной категоризацией RECIST1.1.

Конечные точки Первичная конечная точка Первичная конечная точка заключается в прямом сравнении биомаркера программного обеспечения для анализа СН на 3-й неделе (+- 1 неделя) и 8-й неделе (+- 3 недели) с окончательными отчетными интервалами выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью. (ОС) в этом исследовании. Прогноз четырех классов (PD, SD, PR и CR) основан на «значительных изменениях» (см. 7.2) биомаркера HF. Интервалы PFS определяются клиницистом и основаны на RECIST1.1 и дополнительных клинических и биохимических маркерах прогрессирования. Основное внимание будет уделяться оценке точности прогноза, а также тому, насколько ранний прогноз был верным.

Вторичные конечные точки Существуют две вторичные конечные точки, соответствующие двум вторичным целям.

Внутренние параметры для биомаркера HF, например. Величина снижения Ktrans и изменение объема нездоровой ткани должны быть определены для определения классификации (PD, SD, PR и CR) с помощью программного обеспечения для анализа HF. Эти параметры оптимизированы для оптимального прогнозирования классификации по PFS и OS. Это будет сделано путем разделения данных на набор поездов и тестов для обеспечения обобщения.

Классификация программного обеспечения для анализа HF будет сравниваться с чисто морфологической классификацией RECIST1.1 для выявления корреляции. Кроме того, будут исследованы некоторые случаи, когда анализ HF работает заметно лучше или хуже, чем RECIST1.1, в прогнозировании PFS и OS. Наконец, разница во времени до первого правильного прогноза сравнивается между HF и RECIST1.1.

Дизайн исследования

Это проспективное, моноцентрическое (в настоящее время, однако, мы планируем сотрудничать с другими центрами, чтобы включить пациентов с метастазами колоректального рака в печень; также могут быть включены другие типы солидных опухолей; см.) исследование является частью клинической β-фазы. Мы стремимся протестировать предварительные версии Hyperfusion.ai. программного обеспечения в реальных условиях работы в больничных (клинических) условиях. Однако важно отметить, что результаты программного анализа не будут использоваться врачами-интерпретаторами для изменения клинического суждения в ходе клинического исследования.

Будет проведено проспективное исследование, включающее 100 неоперабельных пациентов в УЗ Генте, страдающих первичным злокачественным новообразованием грудной клетки (≥15 мм в диаметре). Всего для этого исследования будет проведено 3 КТ-исследования грудной клетки (венозное КТ-исследование грудной клетки в сочетании с DCE-CT-сканированием области опухоли).

Все пациенты будут набраны из пульмонологического отделения. Онкологических больных с определенными интервалами направляют на клинически показанную компьютерную томографию (являющуюся частью стандартной медицинской помощи). В рамках исследования будут выполняться два клинических КТ-исследования, которые выполняются в соответствии со стандартами лечения (базовое КТ-исследование и КТ-исследование на 8-й неделе (+- 3 недели) после начала системной терапии), а также с добавлением DCE-изображения первичного грудного отдела. злокачественность этого обследования. Это DCE-изображение выполняется во время ожидания перед венозной/морфологической фазой. Следовательно, с клинической точки зрения, время сканирования остается точно таким же. Что касается контрастного вещества, то вводится то же количество, что и при стандартном лечении, но болюс контрастного вещества делится на две части – см. также приложение к протоколу DCE.

В этом исследовании проводится одно дополнительное КТ-обследование (ДКЭ-сканирование злокачественного новообразования грудной клетки в сочетании с КТ-сканированием вен грудной клетки) на 3-й неделе (± 1 неделя).

Популяция Количество субъектов В это исследование будет включено не менее ста пациентов. Критерии включения Неоперабельные пациенты, страдающие первичным злокачественным новообразованием грудной клетки, или пациенты второй линии, у которых была терапевтическая пауза не менее 6 недель; по крайней мере одно опухолевое поражение/компонент должно быть не менее 15 мм в диаметре.

Критерии исключения Все пациенты моложе 18 лет. Документированная аллергия на йод. Нейтропения (абсолютное количество лейкоцитов ≤ 1,5 × 109/л). Тромбопения (абсолютное количество тромбоцитов ≤ 100 × 109/л). Почечная недостаточность: креатинин сыворотки ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); 24-часовой клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин).

Билирубин сыворотки ≥ 1,5 х ВГН, АСТ ≥ 2,5 х ВГН, АЛТ ≥ 2,5 х ВГН. Метастазы в головной мозг. Снятие и замена субъектов

Критерии вывода

Субъекты могут в любое время досрочно прекратить участие в клиническом исследовании. Преждевременное прекращение участия в исследовании следует понимать, когда субъект не прошел обследование в конце исследования.

Субъекты могут быть отозваны при следующих обстоятельствах:

по собственному желанию; если исследователь считает, что продолжение исследования не в интересах испытуемого; если субъект нарушает условия, изложенные в форме информированного согласия, или игнорирует инструкции лица, проводящего клиническое исследование; в случае значительного несоблюдения исследовательского вмешательства;

Во всех случаях причина, по которой испытуемые выводятся из исследования, будет подробно записана в ИРК и в медицинских картах испытуемых.

Субъект будет считаться потерянным для последующего наблюдения, если он или она не вернется для запланированных посещений и не сможет связаться с персоналом исследовательского центра. Следующие действия должны быть предприняты, если субъект не вернется в клинику для необходимого исследовательского визита:

Сайт попытается связаться с субъектом и перенести пропущенный визит. До того, как субъект будет считаться выпавшим из-под наблюдения, исследователь или назначенное им лицо приложит все усилия, чтобы восстановить контакт с субъектом (по возможности, 3 телефонных звонка и, при необходимости, заказное письмо на последний известный почтовый адрес субъекта или местный аналогичный адрес). методы). Эти попытки контакта должны быть задокументированы в медицинской карте субъекта или исследовательском файле.

Если субъект по-прежнему недоступен, считается, что он или она выбыли из исследования по основной причине отсутствия для последующего наблюдения.

Если клиническое исследование будет прекращено досрочно, все материалы клинического исследования будут сохранены, а спонсор уведомит соответствующие регулирующие органы и комитеты по этике.

Политика замены

Выпадения будут заменены.

Ограничения и запреты для субъектов

Все пациенты должны воздерживаться от любой пищи и напитков не менее чем за 4 часа до проведения КТ-исследования (стандарт медицинской помощи).

Возможные преимущества и риски для субъектов

На данном этапе преимущества для исследуемых пациентов отсутствуют. В результате этого исследования мы ожидаем, что DCE-CT и параллельный Hyperfusion.ai анализ будет функционировать как ранний биомаркер для мониторинга лечения, тем самым оптимизируя лечение опухолей. Таким образом, для будущих пациентов есть надежда, что это исследование продлит ВБП (выживаемость без прогрессирования).

Нет никаких других рисков, кроме тех, которые связаны с внутривенной инъекцией контрастного вещества на основе йода (полностью сравнимы со стандартными внутривенными инъекциями йода). В этой популяции пациентов нет риска, связанного с применением увеличенной дозы рентгеновского излучения.

Методология

Описание медицинского изделия

Использование по назначению и инструкции по применению Использование по назначению

Hyperfusion.ai Программное обеспечение как медицинское устройство предназначено для использования врачами для выполнения постобработки анализа DCE-изображений с целью точного расчета параметров перфузии.

Hyperfusion.ai Программное обеспечение представляет собой программное устройство для мониторинга радиологической компьютерной терапии, предназначенное для одновременного использования врачами-переводчиками при анализе DCE-изображений, полученных из типов и модальностей медицинских изображений, таких как совместимые компьютерные томографы (КТ), магнитно-резонансные томографы и другие. . Система вычисляет параметры перфузии в рамках одного сеанса сканирования и вычисляет относительную разницу между различными сеансами сканирования. Эти результаты помогают врачам-интерпретаторам в оценке скорости ответа опухоли, которая может быть подтверждена или отклонена врачом-интерпретатором.

Следовательно, это программное обеспечение относится к классу IIb в соответствии с (правилом 11) MDR 2017/745, поскольку программное обеспечение Hyperfusion «предназначено для предоставления информации, которая используется для принятия решений в диагностических или терапевтических целях».

Доставка медицинского изделия Программное обеспечение медицинского изделия не будет доступно на объекте в ходе клинического испытания. Программный анализ Hyperfusion основан на облаке и в настоящее время может быть доступен только персоналу производителя.

В ходе клинического испытания сайту (отделению радиологии) будет предложено отправить DICOM-данные на Hyperfusion.ai. через высокозащищенный DNS-сервер, который будет предоставлен Hyperfusion.ai.

Результат обработки будет доступен врачу для загрузки в согласованном облачном хранилище.

Хранение медицинского изделия

Выход Hyperfusion.ai анализ программного обеспечения, будет храниться на высокозащищенных серверах облачного хранилища, которые использует Hyperfusion.

Упаковка и маркировка медицинского изделия

Результаты будут предоставлены врачу в цифровом виде, включая карты параметров перфузии и сформированный PDF-отчет. Будет сопровождающий документ (Инструкции по применению), чтобы помочь врачам точно интерпретировать отчет. Следующая информация будет упоминаться как «метка» в отчете в формате PDF:

Постановление о медицинских устройствах 2017/745 требует, чтобы каждое исследуемое устройство имело специальную маркировку. Поскольку речь идет об анализе программного обеспечения (без пользовательского интерфейса), которое формирует PDF-отчет для пользователя, первая страница этого (уникального) отчета содержит следующую информацию:

Идентификация исследуемого устройства Hyperfusion.ai Климбург 1, 9050 Гентбрюгге Бельгия info@hyperfusion.ai

Информация в этом отчете может быть использована только в контексте клинического исследования. Если интерпретирующие врачи намереваются использовать этот отчет для изменения своего клинического суждения, Hyperfusion.ai не будет привлечен к ответственности.

UDI: 'HF-61fcda38 Идентификатор отчета: 'HF-8901

Известные реакции/побочные эффекты медицинского изделия

Поскольку медицинское устройство функционирует в виде конвейера программ-алгоритмов, никаких побочных эффектов возникнуть не может.

Изучите специальные процедуры

Визит для скрининга Этот шаг является стандартом медицинской помощи. Во время первой консультации в рамках онкологической реабилитации пациента пневмолог определяет, подходит ли пациент для системного лечения и соответствует ли он критериям включения и исключения.

Информированное согласие сначала разъясняется пациенту координатором исследования. Если пациент желает участвовать, более подробная информация сообщается врачом. Окончательное информированное согласие получает врач, и будут запланированы 3 КТ-исследования (исходный уровень, 3-я и 8-я недели).

Базовое КТ-обследование Базовое КТ-обследование является стандартом медицинской помощи. Максимально за 28 дней до начала системного лечения проводят исходное КТ-обследование. Это включает стандартную КТ в сочетании с DCE-CT для конкретного исследования. Подробную информацию о том, как выполнять сканирование DCE-CT для конкретного исследования, можно найти в приложении к протоколу DCE-CT. Пациент получает ту же дозу внутривенного контрастного вещества на основе йода, что и при стандартном лечении (венозная фаза) КТ-исследования (болюс контрастного вещества делится на 2 части - см. объяснение ранее/выше).

Последующее посещение 1 Последующее посещение 1 является стандартом лечения. Через 3 недели (+/- 1 неделя) после начала системного лечения во время этого визита будет запланировано специальное исследование DCE-CT в сочетании с КТ венозной фазы. Подробную информацию о том, как выполнять сканирование DCE для конкретного исследования, можно найти в приложении к протоколу DCE-CT. Пациент получает идентичное количество контрастного вещества во время этого КТ-исследования по сравнению со стандартным лечением (КТ вен).

Последующее посещение 2 Последующее посещение 2 является стандартом лечения. Через 8 недель (+/- 3 недели) после начала системного лечения планируется контрольный визит 2. Этот визит идентичен последующему визиту 1.

Последующее наблюдение до PFS. После повторного визита 2 никакие оценки, относящиеся к конкретному исследованию, больше выполняться не будут. Данные о морфологическом (стандартном лечении) КТ-исследовании на основе RECIST 1.1 будут собираться до ВБП (и, возможно, общей выживаемости). Все пациенты будут находиться под наблюдением по крайней мере до ВБП (даже после закрытия клинического исследования, когда был включен последний пациент). Однако максимальный срок наблюдения для всех пациентов установлен на уровне 1 года после начала терапии.

Все пациенты находятся под наблюдением в соответствии со стандартной терапией до ВБП. Для этого клинического исследования мы стремимся наблюдать за пациентом до ВБП, но максимальный срок наблюдения установлен на уровне 1 года после начала лечения пациента. Данные о нежелательных явлениях больше не будут собираться во время последующего наблюдения до ВБП. Спонсору будет сообщено только о смерти.

В ходе клинического исследования будут собираться данные о типе опухоли, применяемом системном лечении, истории болезни, поле и возрасте.

Блок-схема

Исходный уровень скрининга (T0–28 дней) начало системного лечения (T0) ФУ визит 1 (T0 + 3 недели (+/- 1 неделя)) ФУ визит 2 (T0 +8 недель (+/- 3 недели)) ФУ до ВБП (макс. 1 год) Информированное согласие x

Проверка критериев включения/исключения x

история болезни х

демографические данные х

морфологическое сканирование, включая RECIST

x x x x x документация примененного лечения

Икс

DCE-КТ сканирование

Икс

х х

Проверка нежелательных явлений

х х х х

сообщение о смерти

x x x x x FU = Последующее наблюдение Конец исследования

Окончание исследовательского вмешательства достигается, когда последний субъект (в том числе пациент 100) завершает последующий визит 2.

В целом, конец исследования достигается, когда ВБП достигается у всех включенных пациентов или через 1 год после начала лечения последним пациентом. В период между окончанием исследовательского вмешательства и ВБП будут собираться данные стандартных КТ-исследований на основе RECIST 1.1.

ослепление

Ослепление пациентов или исследовательского персонала в этом испытании не применяется.

Анализ исследования

Расчет размера выборки

Сто пациентов будут использоваться в качестве размера выборки. Был проведен предварительный анализ мощности для определения размера выборки. Предварительные результаты показали, что снижение Ktrans на 40% будет показательным для дифференциации между ответившими на лечение и не ответившими на лечение. Предварительный анализ мощности при этих предположениях показывает, что при статистически значимой разнице в среднем значении 0,6 мощность равна 0,8439 для 100 пациентов.

статистический анализ

Статистический анализ будет выполняться собственными силами Ir. Верхак, доктор философии (ruben@hyperfusion.ai) и Ир. Ван ден Абиле, доктор философии (floris@hyperfusion.ai).

Далее будут предложены два анализа, которые поддерживают первичную конечную точку и вторую вторичную конечную точку. Оба анализа будут выполняться дважды: один раз с использованием прогноза HF на 3-й неделе (+- 1 неделя) и один раз с использованием прогноза на 8-й неделе (+- 3 недели).

В ходе клинического исследования будут проведены два промежуточных анализа. Первый — после наблюдения 10 пациентов в течение 6 месяцев, а второй — после наблюдения 50 пациентов в течение года. Окончательный анализ будет проведен в конце второго года наблюдения.

1. Анализ корреляции между биомаркером HF и PFS и OS

   Во-первых, цель состоит в том, чтобы выяснить, действительно ли биомаркер HF, основанный на Ktrans, является жизнеспособным ранним биомаркером, указывающим на ответ на лечение или нет. Следовательно, подлежащая определению описательная статистика эволюции Ktrans (т.е. биомаркер HF) будет сравниваться с бинарной зависимой переменной ответивший/не ответивший. Зависимая переменная определяется из PFS и, параллельно, из OS. Если не было никаких событий (прогрессирования или смерти) до последнего наблюдения, то пациент считается «респондером».

   Будут проверены две гипотезы. Первая гипотеза утверждает, что биомаркер HF существенно не снижается в группе респондеров. Вторая гипотеза утверждает, что для группы, не ответившей на лечение, нет значительного снижения биомаркера HF. Для оценки статистической значимости проверки нулевых гипотез используется парный t-критерий с p-значением 0,05. Обратите внимание, что приведенный выше расчет размера выборки основан на этом анализе.

   Во-вторых, будет проведен анализ, в котором сравниваются кривые выживания каждого класса прогноза (CR, PR, SD, PD). Таким образом, продолжительность до прогрессирования также принимается во внимание. В качестве альтернативы эти категории могут быть сгруппированы в респондеров (CR, PR) и нереспондеров (SD, PD). Кривые выживаемости оцениваются с использованием оценок Каплана-Мейера [Friedman2010], с учетом распространенных ошибок при работе с цензурированными данными с использованием PFS [Korn2013].

2. Анализ корреляции между классификацией HF и RECIST1.1

Обе стратегии прогнозирования приводят к одной и той же классификации, которая включает порядковые данные с четырьмя вариантами выбора (CR, PR, SD, PD). Статистический анализ исследует корреляцию между двумя порядковыми переменными. Нулевая гипотеза состоит в том, что между двумя переменными нет линейной связи. Значение p, равное 0,05, будет использоваться для определения статистической значимости. Две порядковые переменные будут сравниваться с использованием перекрестной таблицы, коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена. В качестве альтернативы, если есть проблемы с этим статистическим анализом, например. программному обеспечению HF может быть сложно различать SD и PD, тогда эти две категории будут объединены вместе с объяснением.

[Korn2013] Корн, Р.Л., и Кроули, Дж.Дж. (2013). Обзор: выживание без прогрессирования как конечная точка в клинических испытаниях солидных опухолей. Клинические исследования рака, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Фридман, Л. М., Фурберг, К. Д., и ДеМец, Д. Л. (2010). Основы клинических испытаний. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Страховое возмещение

Во время участия в клиническом исследовании пациенты будут застрахованы в соответствии с требованиями законодательства. Спонсором предусмотрена страховка без ответственности за вину в соответствии с бельгийским законом об экспериментах на людях от 7 мая 2004 г.

Заключительный отчет

В течение одного года после окончательного завершения исследования спонсором будет написан полный окончательный отчет, который будет представлен центральному комитету по этике и компетентному органу. Спонсор передаст этот отчет всем местным главным исследователям для подачи в их местный ИК, если это определено процедурой их учреждения.

Политика публикации

Это исследование будет зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. до включения первого предмета. Информация о результатах этого исследования будет отправлена ​​на веб-сайт Clinicaltrials.gov. Кроме того, спонсоры и сотрудничающие отделы стремятся публиковаться в следующих журналах:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Форма отчета об обработке данных (CRF)

Первичные документы должны быть заполнены во время визита испытуемого. ИРК должны быть заполнены в разумные сроки после посещения субъекта. Для этого исследования будет использоваться цифровая CRF, программное обеспечение Smart-Trial. Следующие данные могут быть собраны в ИРК в ходе клинического исследования:

Демографическая информация Возраст Пол Медицинский анамнез Другие соответствующие демографические параметры

Диагностическая информация:

Файлы клинического диагноза Медикаменты Специфические для опухолевой патологии Химиотерапия: дуплеты на основе платины, схема карбоплатин/наб-П, … Таргетная терапия (биологические препараты: пембролизумаб, ингибиторы анти-PD-(L1), ниволумаб плюс ипилимумаб,...) Иммунотерапия Общая медикаментозная терапия Общий анализ крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) Ферменты печени (трансаминазы, билирубин, gGT) Функция почек (креатинин, мочевина, скорость клубочковой фильтрации) Биохимия костей (кальций, кальцитонин) Онкомаркеры: СЕА ПЭТ/КТ-исследования : DICOM-изображения других обследований, которые будут выполняться в ходе этого клинического испытания.

Для каждого зарегистрированного субъекта ИРК будет подписан главным исследователем или соисследователем. Это также относится к тем субъектам, которые не могут завершить исследование. Если субъект выходит из исследования, причина должна быть указана в ИРК. Записи и исправления в CRF будут выполняться только персоналом исследовательского центра, уполномоченным исследователем и в соответствии со стандартом ISO 14155.

Ошибки будут зарегистрированы программным обеспечением, а исправления будут инициированы и датированы участником исследования, который внес исправление.

Записи будут проверены обученным персоналом (монитором), и любые ошибки или несоответствия будут немедленно исправлены.

Оригинальные заполненные и подписанные CRF будут собраны спонсором в конце исследования.

Главный исследователь должен убедиться, что все данные, введенные в ИРК, точны и правильны. Если определенная информация не выполнена, недоступна или неприменима, «N.D.» или "Н.АВ." или "N.AP", следует ввести в соответствующем месте.

Данные, собранные непосредственно в CRF (источник недоступен)

DCE-изображения (в формате DICOM) могут рассматриваться как исходные файлы и, следовательно, будут собираться непосредственно в CRF. Перед отправкой спонсору они будут псевдонимизированы.

Псевдонимизированные данные будут отправлены в облако, откуда их сможет загрузить Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai анализ будет выполняться в псевдонимизированном виде. Отчет в формате PDF будет передан координатору исследования после каждого КТ-исследования.

Прямой доступ к исходным данным/документам

Исследователь разрешает мониторинг, аудиты, проверку IRB/IEC и нормативные проверки, связанные с исследованием, предоставляя прямой доступ к исходным данным/документам.

Архивирование

Особые важные документы следователя и спонсора будут храниться не менее 20 лет. В этот момент будет принято решение о необходимости их сохранения в течение более длительного периода в соответствии с применимыми нормативными или другими требованиями.

Обеспечение качества и периодический мониторинг

Исследователь должен вести адекватные и точные записи, чтобы обеспечить полное документирование проведения исследования и последующую проверку данных исследования. Эти документы будут разделены на две разные категории: досье исследователя и исходные клинические документы.

Дело следователя будет содержать документы в соответствии с ЕВРОПЕЙСКИМ стандартом EN ISO 14155 (вкл. GCP) и местные правила.

Регулярный мониторинг будет проводиться Hiruz CTU в соответствии с ICH GCP и ISO 14155. Данные будут оцениваться на предмет соответствия протоколу и точности по отношению к исходным документам. Следуя письменным стандартным операционным процедурам, наблюдатели проверят, что клиническое исследование проводится, а данные генерируются, документируются и представляются в соответствии с протоколом, ISO 14155 и применимыми нормативными требованиями. Для соответствия стандарту ISO 14155 запланировано как минимум 3 контрольных визита. Начальный визит, один плановый визит и последний визит после того, как последний пациент закончил исследование. Монитор будет работать в соответствии с СОП и будет предоставлять отчет о мониторинге после каждого посещения спонсора и последующее письмо исследователю. В зависимости от качества данных потребуются дополнительные контрольные визиты по усмотрению спонсора.

Более подробную информацию о мониторинге можно найти в плане мониторинга, за который будет отвечать HIRUZ.

14 Обозначение

Я подтверждаю, что проведу исследование в соответствии с протоколом, любыми поправками, GCP/ISO 14155, Хельсинкской декларацией и всеми применимыми нормативными требованиями.

Главный следователь:

Имя: Профессор Верле Сурмон

Название: Проф. д-р.

Дата: 18.07.2020