DCE-CT de Tumores Torácicos como Biomarcador Precoce para Monitoramento de Tratamento em Comparação com Critérios Morfológicos

Introdução Informações básicas

Abaixo, você encontrará uma visão geral das publicações sobre DCE-CT, no contexto da avaliação do efeito do tratamento em pacientes com câncer:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) fornecem uma visão geral da literatura disponível sobre DCE-CT como uma ferramenta para avaliar a resposta ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão. Nos estudos em que os pacientes foram tratados com quimioterapia sistêmica com ou sem drogas antiangiogênicas, quatro dos sete estudos encontraram uma diminuição significativa na permeabilidade após o tratamento. Quatro dos cinco estudos que mediram o fluxo sanguíneo após tratamentos antiangiogênicos descobriram que o fluxo sanguíneo diminuiu significativamente. Esta revisão concluiu que DCE-CT pode ser uma ferramenta útil na avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão. Parece que particularmente a permeabilidade e o fluxo sanguíneo são valores de perfusão importantes para prever o resultado do tratamento. No entanto, a heterogeneidade nos protocolos de varredura, parâmetros de varredura e tempo entre varreduras torna difícil comparar os artigos revisados.

O grupo de pesquisa de van Elmpt W e Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identificou sub-regiões tumorais com fenótipos característicos com base em imagens funcionais multiparamétricas pré-tratamento e correlacionou essas sub-regiões com o resultado do tratamento. As sub-regiões foram criadas usando imagens de atividade metabólica (FDG-Positron Emission Tomography (PET)/CT), hipóxia (HX4-PET/CT) e vasculatura tumoral (DCE-CT). Trinta e seis pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) foram submetidos a imagens funcionais antes da radioterapia radical. A análise cinética foi realizada em varreduras DCE-CT para adquirir mapas de fluxo sanguíneo (BF) e volume (BV). As varreduras HX4-PET/CT e DCE-CT foram não rigidamente co-registradas no FDG-PET/CT de planejamento. Duas etapas de agrupamento foram realizadas em imagens multiparamétricas: primeiro segmentar cada tumor em sub-regiões homogêneas (ou seja, supervoxels) e segundo para agrupar os supervoxels de todos os tumores em grupos fenotípicos. Os pacientes foram divididos com base no volume absoluto ou relativo de supervoxels em cada cluster; a sobrevida global foi comparada usando um teste de log-rank. O agrupamento não supervisionado de supervoxels produziu quatro agrupamentos independentes. Um cluster (hipóxia alta, FDG alta, BF/BV intermediário) relacionado a um tipo de tumor de alto risco: os pacientes designados a esse cluster tiveram uma sobrevida significativamente pior em comparação com os pacientes que não estavam nesse cluster (p = 0,035). Concluiu-se que a análise sub-regional para imagens multiparamétricas em NSCLC tem potencial como um biomarcador de prognóstico. Essa metodologia permite uma análise abrangente baseada em dados de imagens funcionais multiparamétricas.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) estudaram a viabilidade e o valor clínico da DCE-CT para avaliação precoce da eficácia da terapia direcionada em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Eles mediram o diâmetro do tumor, a altura do pico (PH), o tempo até o pico (TP), a relação entre a massa do tumor e a altura do pico aórtico (M/A) e a perfusão sanguínea (BP) em 20 pacientes com NSCLC avançado usando DCE-CT antes e 7 dias após o tratamento. A eficácia da terapia foi avaliada com CT convencional 4-6 semanas após o tratamento. Os pacientes foram agrupados naqueles com resposta parcial (RP), doença estável (SD) e doença progressiva (PD) de acordo com a avaliação da eficácia da terapia em 4-6 semanas após o tratamento. O diâmetro do tumor primário do grupo PR (P = 0,0007) e BP (P = 0,0225) foram reduzidos 7 dias após o tratamento; as alterações no valor DCE-CT do grupo SD não foram significativas. O grupo PD M/A (P = 0,0443) e BP (P = 0,0268) aumentaram 7 dias após o tratamento. O grupo de diminuição da PA apresentou sobrevida livre de progressão significativamente mais longa do que o grupo de aumento da PA (mediana, 54 vs. 6 semanas). Este estudo concluiu que o DCE-CT pode avaliar a eficácia da terapia direcionada 7 dias após o tratamento. Diminuição do diâmetro do tumor primário e BP indicam sensibilidade do tumor à terapia; PA aumentada com diâmetro tumoral inalterado sugere que o tumor não é sensível à terapia. PA reduzida sugere eficácia do tratamento.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) compararam os padrões de aumento do tumor medidos usando DCE-CT com o metabolismo do tumor medido usando PET-CT em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e doença estável após quimioterapia ou quimiorradioterapia. Após o tratamento, 75 tumores NSCLC em 65 pacientes que tinham doença estável em DCE-CT de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST) foram avaliados usando PET-CT. Na DCE-CT, foram medidas as taxas de realce relativo (RER) do tumor em 30, 60, 90, 120 s e 5 min após a injeção do material de contraste. As respostas metabólicas dos tumores foram classificadas em dois grupos de acordo com o valor máximo padronizado de captação (SUVmax) pela PET-CT: resposta metabólica completa (CR) com SUVmax inferior a 2,5 e resposta metabólica não completa (NR) com SUVmax de pelo menos 2,5. O uso do valor de corte RER₆₀ ideal de 43,7% para prever NR do tumor deu 95,7% de sensibilidade, 64,2% de especificidade e 82,1% de valores preditivos positivos e 95,0% negativos. Após o ajuste para o tamanho do tumor, a razão de chances para NR no tumor com um RER60 de pelo menos 43,7% foi de 70,85 (IC de 95% = 7,95-630,91; P < 0,05). Mesmo quando a doença estava estável de acordo com RECIST, DCE-CT previu estado hipermetabólico de tumor residual em pacientes com NSCLC após o tratamento.

Justificativa da investigação clínica

Para a avaliação da resposta à terapia antitumoral em tumores torácicos, a informação meramente morfológica muitas vezes não é suficiente para avaliação da resposta precoce, pois as dimensões das lesões oncológicas não mudam durante as primeiras semanas de tratamento. Para ser capaz de medir alterações funcionais, a TC dinâmica com contraste (DCE-CT) parece promissora como um biomarcador para o monitoramento precoce da terapia.

Ter um biomarcador precoce para monitoramento do tratamento permitirá aumentar o prognóstico dos pacientes se um não respondedor for detectado precocemente, otimizará o uso de tratamentos caros, espera-se que reduza a hospitalização e a ausência no trabalho e diminua os efeitos colaterais de ( adjuvante) medicamento.

Objetivo de estudo

Objetivos primários O objetivo primário é investigar o potencial da imagem funcional (i.e. DCE-CT), conforme analisado pelo software analítico Hyperfusion, como um biomarcador precoce para a avaliação da resposta terapêutica na malignidade torácica primária.

Objetivos secundários

Existem dois objetivos secundários:

Definir os parâmetros do sistema interno e os limiares dos parâmetros de perfusão que maximizem a precisão dos resultados e definir a categoria correta (PD, SD, PR, CR); e Comparar a categorização prevista com a categorização RECIST1.1 avaliada.

Endpoints Endpoint primário O endpoint primário é comparar diretamente o biomarcador do software de análise de IC na semana 3 (+- 1 semana) e semana 8 (+- 3 semanas) com os intervalos de sobrevida livre de progressão (PFS) eventualmente relatados e sobrevida geral (SO) neste estudo. A previsão das quatro classes (PD, SD, PR e CR) é baseada em "alterações significativas" (ver 7.2) no biomarcador de IC. Os intervalos PFS são determinados pelo médico e são baseados em RECIST1.1 e marcadores de progressão clínica e bioquímica adicionais. O foco será avaliar a precisão da previsão, bem como o quão cedo a previsão estava correta.

Pontos finais secundários Existem dois pontos finais secundários correspondentes aos dois objetivos secundários.

Os parâmetros internos para o biomarcador de HF, e. a magnitude da diminuição do Ktrans e a alteração no volume de tecido não saudável precisam ser determinadas para definir a classificação (PD, SD, PR e CR) pelo software de análise de HF. Esses parâmetros são otimizados para prever de maneira ideal a classificação de acordo com PFS e OS. Isso será feito dividindo os dados em um conjunto de treinamento e teste para garantir a generalização.

A classificação do software de análise de HF será comparada com a classificação puramente morfológica pelo RECIST1.1 para identificar correlação. Além disso, serão investigados alguns casos em que a análise de HF apresenta um desempenho visivelmente melhor ou pior do que RECIST1.1 na previsão de PFS e OS. Finalmente, a diferença de tempo para a primeira previsão correta é comparada entre HF e RECIST1.1.

Design de estudo

Este estudo prospectivo, monocêntrico (atualmente, no entanto, prevemos colaborar com outros centros para incluir pacientes com metástases hepáticas colorretais; também outros tipos de tumores sólidos podem ser incluídos; ver ) faz parte da fase β clínica. Nosso objetivo é testar versões de pré-lançamento do Hyperfusion.ai software sob condições de trabalho do mundo real em um ambiente hospitalar (clínico). É importante observar, porém, que os resultados da análise do software não serão usados ​​por médicos intérpretes para alterar o julgamento clínico durante o curso do ensaio clínico.

Um estudo prospectivo incluindo 100 pacientes inoperáveis ​​em UZ Gent sofrendo de malignidade torácica primária (≥15mm de diâmetro) será conduzido. Para este estudo, serão realizados no total 3 exames de tomografia computadorizada do tórax (um exame venoso de tomografia computadorizada do tórax em combinação com uma varredura DCE-CT da região tumoral).

Todos os pacientes serão recrutados no departamento de pneumologia. Os pacientes oncológicos são encaminhados clinicamente com determinados intervalos para uma tomografia computadorizada clinicamente indicada (fazendo parte do tratamento padrão). No estudo, dois exames de TC clínicos que são realizados como padrão de atendimento (exame de TC inicial e exame de TC na semana 8 (+- 3 semanas) após o início da terapia sistêmica) serão executados adicionando também uma imagem DCE do tórax primário malignidade a este exame. Esta imagem DCE é realizada durante o tempo de espera antes da fase venosa/morfológica. Consequentemente, do ponto de vista clínico, o tempo de digitalização permanece exatamente o mesmo. Com relação ao agente de contraste, uma quantidade idêntica é injetada como é o caso no tratamento padrão, mas o bolo de contraste é dividido em duas partes - veja também o adendo ao protocolo DCE.

Neste estudo, há um exame de TC adicional (DCE-scan da malignidade torácica em combinação com TC venosa do tórax) na semana 3 (± 1 semana).

População Número de indivíduos Pelo menos cem pacientes serão incluídos neste estudo. Critérios de inclusão Pacientes inoperáveis ​​sofrendo de malignidade torácica primária ou pacientes de segunda linha com uma pausa terapêutica de pelo menos 6 semanas; pelo menos uma lesão/componente tumoral deve ter pelo menos 15mm de diâmetro.

Critérios de exclusão Todos os pacientes menores de 18 anos. Alergia documentada ao iodo. Neutropenia (contagem absoluta de glóbulos brancos ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenia (contagem absoluta de plaquetas ≤ 100 × 109/l). Insuficiência renal: creatinina sérica ≥ 1,5× o limite superior da normalidade (LSN); depuração de creatinina 24 horas ≤ 50ml/min).

Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x LSN, AST ≥ 2,5 x LSN, ALT ≥ 2,5x LSN. Metástases cerebrais. Retirada e substituição de sujeitos

Critérios para retirada

Os indivíduos podem interromper prematuramente a investigação clínica a qualquer momento. A descontinuação prematura do estudo deve ser entendida quando o sujeito não foi submetido ao exame final do estudo.

Os assuntos podem ser retirados nas seguintes circunstâncias:

a seu próprio pedido; se o investigador achar que não seria do interesse do sujeito continuar; se o sujeito violar as condições estabelecidas no formulário de consentimento informado ou descumprir as instruções do pessoal de investigação clínica; em caso de não adesão significativa à intervenção do estudo;

Em todos os casos, o motivo pelo qual os sujeitos foram retirados será registrado detalhadamente no CRF e no prontuário do sujeito.

Um sujeito será considerado perdido no acompanhamento se ele ou ela não retornar para as visitas agendadas e não puder ser contatado pela equipe do centro de estudo. As seguintes ações devem ser tomadas se um sujeito não retornar à clínica para uma visita de estudo obrigatória:

O site tentará entrar em contato com o assunto e reagendar a visita perdida. Antes que um sujeito seja considerado perdido para acompanhamento, o investigador ou pessoa designada fará todos os esforços para recuperar o contato com o sujeito (quando possível, 3 telefonemas e, se necessário, uma carta certificada para o último endereço de correspondência conhecido do sujeito ou equivalente local métodos). Essas tentativas de contato devem ser documentadas no prontuário médico do paciente ou no arquivo do estudo.

Se o sujeito continuar inacessível, ele ou ela será considerado como tendo se retirado do estudo com o motivo principal de perda de acompanhamento.

Caso a investigação clínica seja interrompida prematuramente, todos os materiais de investigação clínica serão retidos e o patrocinador notificará as autoridades regulatórias e os comitês éticos relevantes.

política de substituição

Os desistentes serão substituídos.

Restrições e proibições para os sujeitos

Todos os pacientes devem abster-se de qualquer alimento e bebida pelo menos 4 horas antes do exame de TC (cuidado padrão).

Possíveis vantagens e riscos para os sujeitos

Nesta fase não há vantagens para os pacientes estudados. Como resultado deste estudo, prevemos que o DCE-CT e o Hyperfusion.ai A análise funcionará como um biomarcador precoce para monitoramento do tratamento, otimizando assim os tratamentos do tumor. Assim, para futuros pacientes, espera-se que este estudo prolongue a PFS (sobrevida livre de progressão).

Não há outros riscos além daqueles associados a uma injeção intravenosa de agente de contraste à base de iodo (totalmente comparável com as injeções IV de iodo padrão). Nesta população de pacientes, não há risco associado ao aumento da dose de raios X aplicada.

Metodologia

Descrição do dispositivo médico

Utilização prevista e instruções de utilização Utilização prevista

Hyperfusion.ai's o software como um dispositivo médico destina-se a ser usado por médicos para realizar uma análise pós-processamento de imagens DCE, com a intenção de calcular com precisão os parâmetros de perfusão.

Hyperfusion.ai's software é um dispositivo de software de monitoramento de terapia assistida por computador radiológico destinado a ser usado simultaneamente por médicos intérpretes durante a análise de imagens DCE provenientes de tipos e modalidades de imagens médicas, como scanners de tomografia computadorizada (TC) compatíveis, scanners de ressonância magnética e outros . O sistema calcula os parâmetros de perfusão dentro de uma sessão de escaneamento e calcula a diferença relativa entre diferentes sessões de escaneamento. Esses achados auxiliam os médicos intérpretes na avaliação da taxa de resposta tumoral que pode ser confirmada ou descartada pelo médico intérprete.

Consequentemente, este software é percebido como Classe IIb, de acordo com (Regra 11) do MDR 2017/745, na ideia de que o software da Hyperfusion é 'destinado a fornecer informações que são usadas para tomar decisões com fins diagnósticos ou terapêuticos'.

Entrega do dispositivo médico O software do dispositivo médico não estará acessível no local durante o ensaio clínico. A análise de software da Hyperfusion é baseada em nuvem e atualmente só pode ser acessada pelo pessoal do fabricante.

Durante o ensaio clínico, o site (Departamento de Radiologia) será solicitado a enviar os dados DICOM para Hyperfusion.ai através de um servidor DNS altamente seguro que será fornecido pela Hyperfusion.ai.

O resultado do processamento será disponibilizado ao médico para download em um local de nuvem acordado.

Armazenamento do dispositivo médico

A saída de Hyperfusion.ai análise de software, serão armazenados nos servidores de armazenamento em nuvem altamente seguros que a Hyperfusion usa.

Embalagem e rotulagem do dispositivo médico

Os resultados serão fornecidos ao médico em formato digital, incluindo os mapas de parâmetros de perfusão e o relatório em PDF gerado. Haverá um documento de apoio (Instruções de uso) para auxiliar os médicos na interpretação precisa do relatório. As seguintes informações serão mencionadas como 'rótulo' no relatório em PDF:

O Regulamento de Dispositivos Médicos 2017/745 exige que cada dispositivo experimental seja especificamente rotulado. Como se trata de uma análise de software (sem interface do usuário) que gera um relatório em PDF para o usuário, a primeira página desse relatório (único) contém as seguintes informações:

Identificação do dispositivo experimental Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Bélgica info@hyperfusion.ai

As informações contidas neste relatório só podem ser usadas no contexto da investigação clínica. Se os médicos intérpretes pretendem usar este relatório para alterar seu julgamento clínico, Hyperfusion.ai não será responsabilizado.

UDI: 'HF-61fcda38 Identificador de relatório: 'HF-8901

Reações/efeitos colaterais conhecidos do dispositivo médico

Como o dispositivo médico funciona na forma de um pipeline de algoritmos de software, nenhum efeito colateral pode ocorrer.

Procedimentos Específicos do Estudo

Visita de triagem Esta etapa é padrão de atendimento. No momento da primeira consulta de referência no âmbito da reabilitação oncológica do doente, o pneumologista determinará se o doente é elegível para tratamento sistémico e se enquadra nos critérios de inclusão e exclusão.

O consentimento informado será explicado ao paciente inicialmente pelo coordenador do estudo. Se o paciente estiver disposto a participar, informações mais detalhadas são comunicadas pelo médico. O consentimento informado final é obtido pelo médico e 3 exames de TC (linha de base, semana 3 e semana 8) serão planejados.

Exame de TC de linha de base Um exame de TC de linha de base é o tratamento padrão. No máximo 28 dias antes do início do tratamento sistêmico, o exame de TC basal é realizado. Isso inclui um padrão de cuidado CT em combinação com um exame DCE-CT específico do estudo. Informações detalhadas sobre como realizar a varredura DCE-CT específica do estudo podem ser encontradas no adendo com o protocolo DCE-CT. O paciente recebe uma dose idêntica de agente de contraste à base de iodo intravenoso como no exame de TC padrão (fase venosa) (o bolus do agente de contraste é dividido em 2 partes - veja a explicação anterior/acima).

Visita de acompanhamento 1 A visita de acompanhamento 1 é o tratamento padrão. 3 semanas (+/- 1 semana) após o início do tratamento sistêmico, uma varredura DCE-CT específica do estudo será agendada nesta visita em combinação com uma TC de fase venosa. Informações detalhadas sobre como realizar a varredura DCE específica do estudo podem ser encontradas no adendo com o protocolo DCE-CT. O paciente recebe uma quantidade idêntica de agente de contraste durante este exame de TC em comparação com a TC padrão (venosa).

Visita de acompanhamento 2 A visita de acompanhamento 2 é o tratamento padrão. 8 semanas (+/- 3 semanas) após o início do tratamento sistêmico, a visita de acompanhamento 2 está planejada. Esta visita é idêntica à visita de acompanhamento 1.

Acompanhamento até PFS. Após a visita de acompanhamento 2, nenhuma avaliação específica do estudo será mais realizada. Os dados sobre os exames de TC morfologicamente (padrão de atendimento) baseados em RECIST 1.1 serão coletados até a PFS (e potencialmente sobrevida geral). Todos os pacientes estarão em acompanhamento pelo menos até a SLP (mesmo após o encerramento do ensaio clínico quando o último paciente foi incluído). No entanto, um prazo máximo de acompanhamento é definido em 1 ano após o início da terapia em todos os pacientes.

Todos os pacientes são acompanhados no tratamento padrão até PFS. Para este ensaio clínico, pretendemos acompanhar o paciente até a SLP, mas o prazo máximo de acompanhamento é definido em 1 ano após o início da terapia para o paciente. Os dados sobre eventos adversos não serão mais coletados durante o acompanhamento até PFS. Apenas 'Morte' será informado ao patrocinador.

Durante o ensaio clínico, serão coletados dados sobre tipo de tumor, tratamento sistêmico aplicado, histórico médico, sexo e idade.

Fluxograma

Triagem Linha de base (T0 -28d) iniciar tratamento sistêmico (T0) FU visita 1 (T0 + 3 semanas (+/- 1 semana)) FU visita 2 (T0 +8 semanas (+/- 3 semanas)) FU até PFS (max 1 ano) Consentimento informado x

Verificação dos critérios de inclusão/exclusão x

histórico médico x

dados demográficos x

varredura morfológica, incluindo RECIST

x x x x x documentação do tratamento aplicado

x

DCE-TC

x

x x

Verificação de evento adverso

x x x x

notificação de morte

x x x x x FU = Acompanhamento Fim do estudo

O final da intervenção do estudo é alcançado quando o último sujeito (inclusão do paciente 100) concluiu a visita de acompanhamento 2.

No geral, o final do estudo é alcançado quando PFS é alcançado em todos os pacientes incluídos ou 1 ano após o último paciente ter iniciado o tratamento. Entre o final da intervenção do estudo e o PFS, serão coletados dados de exames de TC padrão de atendimento com base no RECIST 1.1.

Cegueira

O cegamento dos pacientes ou do pessoal do estudo não é aplicável neste estudo.

análise do estudo

Cálculo do tamanho da amostra

Cem pacientes serão usados ​​como tamanho de amostra. Uma análise de poder preliminar para determinar o tamanho da amostra foi realizada. Os resultados preliminares mostraram que uma redução de Ktrans de 40% seria indicativa para a diferenciação entre respondedores e não respondedores ao tratamento. Uma análise de poder preliminar sob essas suposições mostra que para uma diferença estatisticamente significativa no valor médio de 0,6 resulta em um poder de 0,8439 para 100 pacientes.

Análise estatística

A análise estatística seria realizada internamente por Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) e Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

A seguir, serão propostas duas análises que suportam o endpoint primário e o segundo endpoint secundário. Ambas as análises serão realizadas duas vezes, uma usando a previsão de IC na semana 3 (+- 1 semana) e outra usando a previsão da semana 8 (+- 3 semanas).

Duas análises intermediárias serão realizadas ao longo do estudo clínico. A primeira será após 10 pacientes acompanhados por 6 meses, e a segunda será quando 50 pacientes forem acompanhados por um ano. A análise final será realizada no final do ano 2 de acompanhamento.

1. Análise da correlação entre o biomarcador HF e PFS e OS

   Primeiramente, o objetivo é investigar se o biomarcador de HF baseado em Ktrans é de fato um biomarcador precoce viável para indicar resposta ao tratamento ou não. Portanto, uma estatística descritiva a ser definida da evolução de Ktrans (i.e. biomarcador HF) será comparado com a variável dependente binária respondente/não respondedor. A variável dependente é determinada a partir do PFS e, paralelamente, do OS. Se não houve nenhum evento (progressão ou morte) antes do último acompanhamento, o paciente é considerado um "responsivo".

   Duas hipóteses serão testadas. A primeira hipótese afirma que o biomarcador de IC não diminui significativamente para o grupo de respondedores. A segunda hipótese afirma que, para o grupo não respondedor, não há diminuição significativa do biomarcador de IC. A fim de avaliar a significância estatística para testar as hipóteses nulas, um teste t pareado é usado com um valor p de 0,05 é considerado. Observe que o cálculo do tamanho da amostra acima é baseado nessa análise.

   Em segundo lugar, será realizada uma análise na qual serão comparadas as curvas de sobrevivência de cada classe de predição (CR, PR, SD, PD). Como tal, a duração até a progressão também é levada em consideração. Alternativamente, essas categorias podem ser agrupadas em respondedores (CR, PR) e não respondedores (SD, PD). As curvas de sobrevivência são estimadas usando estimativas de Kaplan-Meier [Friedman2010], tendo em mente as armadilhas comuns ao trabalhar com dados censurados usando PFS [Korn2013].

2. Análise da correlação entre a classificação de IC e RECIST1.1

Ambas as estratégias de predição resultam na mesma classificação que envolve dados ordinais com quatro escolhas (CR, PR, SD, PD). A análise estatística investigará a correlação entre as duas variáveis ​​ordinais. A hipótese nula é que não há relação linear entre as duas variáveis. Um valor p de 0,05 será usado para determinar a significância estatística. As duas variáveis ​​ordinais serão comparadas por tabulação cruzada, coeficiente de correlação de Pearson e Spearman. Alternativamente, se houver problemas com esta análise estatística, por ex. pode ser difícil para o software HF distinguir entre SD e PD, então essas duas categorias serão mescladas acompanhadas de uma explicação.

[Korn2013] Korn, R.L., & Crowley, J.J. (2013). Visão geral: Sobrevivência livre de progressão como um ponto final em ensaios clínicos com tumores sólidos. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L.M., Furberg, C.D., & DeMets, D.L. (2010). Fundamentos de Ensaios Clínicos. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Seguro de responsabilidade civil

Durante a sua participação na investigação clínica, os pacientes estarão segurados conforme definido pelos requisitos legais. Um seguro sem responsabilidade por culpa foi previsto pelo patrocinador de acordo com a lei belga relativa a experimentos em humanos, 7 de maio de 2004.

Relatório final

Dentro de um ano após a conclusão final do estudo, um relatório final completo será redigido pelo patrocinador e submetido ao comitê ético central e à autoridade competente. O Patrocinador passará este relatório a todos os Pesquisadores Principais locais para envio ao CE local, se definido pelo procedimento de sua instituição.

política de publicação

Este estudo será registrado em Clinicaltrials.gov antes da inclusão do primeiro sujeito. As informações sobre os resultados deste estudo serão submetidas a Clinicaltrials.gov. Além disso, os departamentos patrocinadores e colaboradores pretendem publicar nas seguintes revistas:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Formulário de Relatório de Caso de Tratamento de Dados (CRF)

Os documentos de origem devem ser preenchidos no momento da visita do sujeito. Os CRFs devem ser concluídos dentro de um prazo razoável após a visita do sujeito. Para este estudo será utilizado um CRF digital, software Smart-Trial. Os seguintes dados podem ser coletados nos CRFs ao longo do ensaio clínico:

Informações demográficas Idade Sexo Histórico médico Outros parâmetros demográficos relevantes

Informações de diagnóstico:

Ficheiros de diagnóstico clínico Medicação Específica para patologia tumoral Quimioterapia: Dupletos à base de platina, regime carboplatina/nab-P, … Terapia direcionada (biológicos: Pembrolizumab, inibidores anti-PD-(L1), Nivolumab mais ipilimumab,...) Imunoterapia Medicação geral Análise de sangue Completa (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas) Enzimas hepáticas (transaminases, bilirrubina, gGT) Função renal (creatinina, uréia, taxa de filtração glomerular) Bioquímica óssea (cálcio, calcitonina) Marcadores tumorais: exames CEA PET/CT : Imagens DICOM de outros exames que serão realizados ao longo deste ensaio clínico.

Para cada sujeito inscrito, o CRF será assinado pelo investigador principal ou co-investigador. Isso também se aplica aos indivíduos que não conseguem concluir o estudo. Se um sujeito se retirar do estudo, o motivo deve ser anotado no CRF. As entradas e correções do CRF serão realizadas apenas pela equipe do centro de estudo, autorizada pelo investigador e de acordo com a ISO 14155.

Os erros serão registrados pelo software e as correções serão iniciadas e datadas pelo membro do estudo que fez a correção.

As entradas serão verificadas por pessoal treinado (Monitor) e quaisquer erros ou inconsistências serão imediatamente alterados.

Os CRFs originais preenchidos e assinados serão recolhidos ao final do estudo pelo patrocinador.

O investigador principal deve verificar se todas as entradas de dados nos CRFs são precisas e corretas. Se determinada informação for Não Concluída, Não Disponível ou Não Aplicável, "N.D." ou "N.AV." ou "N.AP", deve ser inserido no espaço apropriado.

Dados coletados diretamente no CRF (sem fonte disponível)

As imagens DCE (no formato DICOM) podem ser consideradas como arquivos-fonte e, conseqüentemente, serão coletadas diretamente no CRF. Eles serão pseudonimizados antes de serem enviados ao patrocinador.

Os dados pseudonimizados serão enviados para a nuvem, onde poderão ser baixados pelo Hyperfusion.ai. Hiperfusão.ai a análise será realizada de forma pseudonimizada. Um relatório em PDF será compartilhado após cada exame de CT para o coordenador do estudo.

Acesso direto a dados/documentos de origem

O investigador permitirá o monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão do IRB/IEC e inspeção(ões) regulatória(s), fornecendo acesso direto aos dados/documentos de origem.

arquivamento

Os documentos essenciais específicos do investigador e do patrocinador serão retidos por pelo menos 20 anos. Nesse momento, será julgado se é necessário retê-los por um período maior, conforme regulamentação aplicável ou outro(s) requisito(s).

Garantia de qualidade e monitoramento periódico

O investigador manterá registros adequados e precisos para permitir que a condução do estudo seja totalmente documentada e os dados do estudo sejam posteriormente verificados. Esses documentos serão classificados em duas categorias diferentes: arquivo do investigador e documentos de origem clínica do assunto.

O arquivo do investigador conterá os documentos de acordo com o padrão EUROPEU da EN ISO 14155 (incl. GCP) e regulamentos locais.

O monitoramento regular será realizado pela Hiruz CTU de acordo com ICH GCP e ISO 14155. Os dados serão avaliados quanto à conformidade com o protocolo e precisão em relação aos documentos de origem. Seguindo os procedimentos operacionais padrão escritos, os monitores verificarão se o ensaio clínico é conduzido e os dados são gerados, documentados e relatados em conformidade com o protocolo, ISO 14155 e os requisitos regulatórios aplicáveis. Para estar em conformidade com a ISO 14155, pelo menos 3 visitas de monitoramento são agendadas. Uma visita inicial, uma visita de rotina e uma visita final após o último paciente ter terminado o estudo. O monitor trabalhará de acordo com os SOPs e fornecerá um relatório de monitoramento após cada visita para o patrocinador e uma carta de acompanhamento para o investigador. Dependendo da qualidade dos dados, visitas adicionais de monitoramento serão necessárias a critério do patrocinador.

Informações mais detalhadas sobre o monitoramento podem ser encontradas no plano de monitoramento que será de responsabilidade da HIRUZ.

14 Designação

Certifico que conduzirei o estudo em conformidade com o protocolo, quaisquer emendas, GCP/ISO 14155, a declaração de Helsinque e todos os requisitos regulatórios aplicáveis.

Investigador principal:

Nome: Professor Veerle Surmont

Título: Prof. dr.

Data: 18/07/2020