DCE-CT dei tumori toracici come biomarcatore precoce per il monitoraggio del trattamento rispetto ai criteri morfologici

Introduzione Informazioni di base

Di seguito, troverai una panoramica delle pubblicazioni su DCE-CT, nel contesto della valutazione dell'effetto del trattamento nei pazienti oncologici:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) forniscono una panoramica della letteratura disponibile sulla DCE-TC come strumento per valutare la risposta al trattamento nei pazienti con carcinoma polmonare. Negli studi in cui i pazienti sono stati trattati con chemioterapia sistemica con o senza farmaci anti-angiogenici, quattro dei sette studi hanno riscontrato una significativa diminuzione della permeabilità dopo il trattamento. Quattro studi su cinque che hanno misurato il flusso sanguigno dopo i trattamenti anti-angiogenici hanno rilevato che il flusso sanguigno era significativamente ridotto. Questa revisione ha concluso che la DCE-CT può essere uno strumento utile per valutare la risposta al trattamento nei pazienti con carcinoma polmonare. Sembrava che in particolare la permeabilità e il flusso sanguigno fossero valori di perfusione importanti per prevedere l'esito del trattamento. Tuttavia, l'eterogeneità dei protocolli di scansione, dei parametri di scansione e del tempo tra le scansioni rende difficile confrontare i documenti esaminati.

Il gruppo di ricerca di van Elmpt W e Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) ha identificato sottoregioni tumorali con fenotipi caratteristici basati sull'imaging funzionale multiparametrico pre-trattamento e ha correlato queste sottoregioni all'esito del trattamento. Le sottoregioni sono state create utilizzando l'imaging dell'attività metabolica (FDG-Positron Emission Tomography (PET)/CT), dell'ipossia (HX4-PET/CT) e della vascolarizzazione tumorale (DCE-CT). Trentasei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono stati sottoposti a imaging funzionale prima della radioterapia radicale. L'analisi cinetica è stata eseguita su scansioni DCE-CT per acquisire mappe del flusso sanguigno (BF) e del volume (BV). Le scansioni HX4-PET/CT e DCE-CT sono state co-registrate in modo non rigido alla pianificazione FDG-PET/CT. Sono stati eseguiti due passaggi di raggruppamento su immagini multiparametriche: prima segmentare ciascun tumore in sottoregioni omogenee (ad es. supervoxel) e secondo per raggruppare i supervoxel di tutti i tumori in cluster fenotipici. I pazienti sono stati suddivisi in base al volume assoluto o relativo di supervoxel in ciascun cluster; la sopravvivenza globale è stata confrontata utilizzando un log-rank test. Il clustering non supervisionato di supervoxel ha prodotto quattro cluster indipendenti. Un cluster (ipossia alta, FDG alto, BF/BV intermedio) correlato a un tipo di tumore ad alto rischio: i pazienti assegnati a questo cluster avevano una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti non in questo cluster (p = 0,035). Si è concluso che l'analisi subregionale per l'imaging multiparametrico nel NSCLC ha il potenziale come biomarcatore per la prognosi. Questa metodologia consente un'analisi completa basata sui dati di immagini funzionali multiparametriche.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) hanno studiato la fattibilità e il valore clinico del DCE-CT per la valutazione precoce dell'efficacia della terapia mirata nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Hanno misurato il diametro del tumore, l'altezza del picco (PH), il tempo al picco (TP), il rapporto massa tumorale-altezza del picco aortico (M/A) e la perfusione sanguigna (BP) in 20 pazienti con NSCLC avanzato utilizzando DCE-CT prima e 7 giorni dopo il trattamento. L'efficacia della terapia è stata valutata con TC convenzionale 4-6 settimane dopo il trattamento. I pazienti sono stati raggruppati in quelli con risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e malattia progressiva (PD) in base alla valutazione dell'efficacia della terapia a 4-6 settimane dopo il trattamento. Il diametro del tumore primario del gruppo PR (P = 0,0007) e BP (P = 0,0225) sono stati ridotti a 7 giorni dopo il trattamento; le variazioni del valore DCE-CT del gruppo SD non erano significative. Il gruppo PD M/A (P = 0,0443) e BP (P = 0,0268) sono aumentati 7 giorni dopo il trattamento. Il gruppo con riduzione della pressione arteriosa aveva una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto al gruppo con aumento della pressione arteriosa (mediana, 54 vs. 6 settimane). Questo studio ha concluso che DCE-CT può valutare l'efficacia della terapia mirata a 7 giorni dopo il trattamento. Diminuzione del diametro del tumore primario e della pressione arteriosa indicano sensibilità del tumore alla terapia; un aumento della pressione arteriosa con diametro del tumore invariato suggerisce che il tumore non è sensibile alla terapia. La riduzione della pressione arteriosa suggerisce l'efficacia del trattamento.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) hanno confrontato i modelli di miglioramento del tumore misurati mediante DCE-TC con il metabolismo tumorale misurato mediante PET-TC in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e malattia stabile dopo chemioterapia o chemioradioterapia. Dopo il trattamento, 75 tumori NSCLC in 65 pazienti che avevano una malattia stabile su DCE-CT secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST) sono stati valutati utilizzando PET-CT. Su DCE-CT, sono stati misurati i rapporti di miglioramento relativo (RER) del tumore a 30, 60, 90, 120 se 5 min dopo l'iniezione di materiale di contrasto. Le risposte metaboliche dei tumori sono state classificate in due gruppi in base al valore massimo di assorbimento standardizzato (SUVmax) mediante PET-CT: risposta metabolica completa (CR) con un SUVmax inferiore a 2,5 e risposta metabolica non completa (NR) con un SUVmax di almeno 2,5. L'utilizzo del valore di cut-off RER₆₀ ottimale del 43,7% per prevedere l'NR del tumore ha dato una sensibilità del 95,7%, una specificità del 64,2% e valori predittivi positivi dell'82,1% e negativi del 95,0%. Dopo l'aggiustamento per le dimensioni del tumore, l'odds ratio per NR nel tumore con un RER60 di almeno il 43,7% era 70,85 (IC 95% = 7,95-630,91; P<0,05). Anche quando la malattia era stabile secondo RECIST, il DCE-CT ha predetto lo stato ipermetabolico del tumore residuo nei pazienti con NSCLC dopo il trattamento.

Razionale dell'indagine clinica

Per la valutazione della risposta alla terapia antitumorale nei tumori toracici, le sole informazioni morfologiche spesso non sono sufficienti per una valutazione precoce della risposta in quanto le dimensioni delle lesioni oncologiche non cambiano durante le prime settimane di trattamento. Per essere in grado di misurare i cambiamenti funzionali, la TC dinamica con mezzo di contrasto (DCE-CT) sembra promettente come biomarcatore per il monitoraggio precoce della terapia.

Avere un biomarcatore precoce per il monitoraggio del trattamento consentirà di aumentare la prognosi dei pazienti se un non-responder viene rilevato prima, ottimizzerà l'uso di trattamenti costosi, si prevede che ridurrà l'ospedalizzazione e l'assenza dal lavoro e ridurrà gli effetti collaterali di ( farmaco adiuvante).

Obiettivo dello studio

Obiettivi primari L'obiettivo principale è indagare il potenziale dell'imaging funzionale (ad es. DCE-CT), come analizzato dal software analitico Hyperfusion, come biomarcatore precoce per la valutazione della risposta terapeutica nella neoplasia toracica primaria.

Obiettivi secondari

Ci sono due obiettivi secondari:

Definire i parametri del sistema interno e le soglie dei parametri di perfusione che massimizzano l'accuratezza dei risultati e definire la categoria corretta (PD, SD, PR, CR); e Confrontare la categorizzazione prevista con la categorizzazione RECIST1.1 valutata.

Endpoint Endpoint primario L'endpoint primario consiste nel confrontare direttamente il biomarcatore del software di analisi HF alla settimana 3 (+- 1 settimana) e alla settimana 8 (+- 3 settimane) con gli intervalli di sopravvivenza libera da progressione (PFS) eventualmente riportati e la sopravvivenza globale (OS) in questo studio. La previsione delle quattro classi (PD, SD, PR e CR) si basa su "cambiamenti significativi" (vedere 7.2) nel biomarcatore HF. Gli intervalli di PFS sono determinati dal medico e si basano su RECIST1.1 e su ulteriori marcatori di progressione clinica e biochimica. L'attenzione si concentrerà sulla valutazione dell'accuratezza della previsione e su quanto tempo prima la previsione era corretta.

Endpoint secondari Ci sono due endpoint secondari corrispondenti ai due obiettivi secondari.

I parametri interni per il biomarcatore HF, ad es. l'entità della diminuzione di Ktrans e la variazione del volume del tessuto malsano devono essere determinate per definire la classificazione (PD, SD, PR e CR) mediante il software di analisi HF. Questi parametri sono ottimizzati per prevedere in modo ottimale la classificazione in base a PFS e OS. Ciò avverrà suddividendo i dati in un treno e un set di test per garantire la generalizzazione.

La classificazione del software di analisi HF sarà confrontata con la classificazione puramente morfologica di RECIST1.1 per identificare la correlazione. Inoltre, verranno esaminati alcuni casi in cui l'analisi HF si comporta notevolmente meglio o peggio di RECIST1.1 nella previsione di PFS e OS. Infine, la differenza di tempo rispetto alla prima previsione corretta viene confrontata tra HF e RECIST1.1.

Progettazione dello studio

Questo studio prospettico, monocentrico (attualmente, tuttavia prevediamo di collaborare con altri centri per includere pazienti con metastasi epatiche del colon-retto; potrebbero essere inclusi anche altri tipi di tumori solidi; vedi ) fa parte della fase clinica β. Miriamo a testare le versioni pre-rilascio di Hyperfusion.ai software in condizioni di lavoro reali in ambiente ospedaliero (clinico). È importante notare, tuttavia, che i risultati dell'analisi del software non saranno utilizzati dai medici interpreti per alterare il giudizio clinico durante il corso della sperimentazione clinica.

Verrà condotto uno studio prospettico che includerà 100 pazienti inoperabili in UZ Gent affetti da neoplasia toracica primaria (diametro ≥15 mm). Per questo studio, verranno eseguiti in totale 3 esami di scansione TC del torace (un esame TC venoso del torace in combinazione con una scansione DCE-TC della regione tumorale).

Tutti i pazienti saranno reclutati dal dipartimento di pneumologia. I pazienti oncologici vengono indirizzati clinicamente con determinati intervalli per una scansione TC clinicamente indicata (facendo parte delle cure standard). Nello studio, verranno eseguiti due esami TC clinici che vengono eseguiti standard di cura (esame TC basale ed esame TC alla settimana 8 (+- 3 settimane) dopo l'inizio della terapia sistemica) aggiungendo anche un'immagine DCE del torace primario malignità a questo esame. Questa immagine DCE viene eseguita durante il tempo di attesa prima della fase venosa/morfologica. Di conseguenza, da un punto di vista clinico, il tempo per scansionare rimane esattamente lo stesso. Per quanto riguarda il mezzo di contrasto, viene iniettata una quantità identica a quella del trattamento standard, ma il bolo del mezzo di contrasto viene suddiviso in due parti - vedere anche l'addendum con il protocollo DCE.

In questo studio è previsto un ulteriore esame TC (scansione DCE del tumore toracico in combinazione con TC venosa del torace) alla settimana 3 (± 1 settimana).

Popolazione Numero di soggetti Almeno un centinaio di pazienti saranno inclusi in questo studio. Criteri di inclusione Pazienti inoperabili affetti da neoplasia toracica primaria o pazienti di seconda linea che hanno avuto una pausa terapeutica di almeno 6 settimane; almeno una lesione/componente tumorale deve avere un diametro di almeno 15 mm.

Criteri di esclusione Tutti i pazienti di età inferiore a 18 anni. Allergia documentata allo iodio. Neutropenia (conta assoluta di globuli bianchi ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenia (conta piastrinica assoluta ≤ 100 × 109/l). Insufficienza renale: creatinina sierica ≥ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN); clearance della creatinina nelle 24 ore ≤ 50 ml/min).

Bilirubina sierica ≥ 1,5 x ULN, AST ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5 x ULN. Metastasi cerebrali. Recesso e sostituzione dei soggetti

Criteri per il ritiro

I soggetti possono interrompere prematuramente l'indagine clinica in qualsiasi momento. L'interruzione anticipata dallo studio è da intendersi quando il soggetto non è stato sottoposto all'esame di fine studio.

I soggetti possono essere ritirati nelle seguenti circostanze:

su loro richiesta; se l'investigatore ritiene che non sarebbe nel migliore interesse del soggetto continuare; se il soggetto viola le condizioni stabilite nel modulo di consenso informato o non tiene conto delle istruzioni del personale addetto all'indagine clinica; in caso di significativa non conformità dell'intervento di studio;

In tutti i casi, il motivo per cui i soggetti vengono ritirati sarà registrato in dettaglio nella CRF e nella cartella clinica del soggetto.

Un soggetto sarà considerato perso al follow-up se non si presenta per le visite programmate e non è in grado di essere contattato dal personale del centro di studio. Le seguenti azioni devono essere intraprese se un soggetto non riesce a tornare alla clinica per una visita di studio richiesta:

Il sito tenterà di contattare il soggetto e di riprogrammare la visita persa. Prima che un soggetto venga considerato perso al follow-up, lo sperimentatore o il designato farà ogni sforzo per riprendere il contatto con il soggetto (ove possibile, 3 telefonate e, se necessario, una lettera certificata all'ultimo indirizzo postale noto del soggetto o equivalente locale metodi). Questi tentativi di contatto dovrebbero essere documentati nella cartella clinica del soggetto o nella cartella dello studio.

Se il soggetto continua ad essere irraggiungibile, sarà considerato ritirato dallo studio con il motivo principale di essere perso al follow-up.

In caso di interruzione prematura dell'indagine clinica, tutti i materiali dell'indagine clinica verranno conservati e lo sponsor ne informerà le autorità di regolamentazione e i comitati etici competenti.

Politica di sostituzione

I drop-out verranno sostituiti.

Restrizioni e divieti per i soggetti

Tutti i pazienti devono astenersi da cibi e bevande almeno 4 ore prima dell'esame TC (standard di cura).

Possibili vantaggi e rischi per i soggetti

In questa fase non ci sono vantaggi per i pazienti studiati. Come risultato di questo studio, prevediamo che DCE-CT e il concomitante Hyperfusion.ai funzionerà come biomarcatore precoce per il monitoraggio del trattamento, ottimizzando così i trattamenti del tumore. Quindi, per i futuri pazienti si spera che questo studio prolunghi la PFS (sopravvivenza libera da progressione).

Non ci sono altri rischi oltre a quelli associati a un'iniezione endovenosa di un agente di contrasto a base di iodio (completamente paragonabile alle iniezioni di iodio IV standard di cura). In questa popolazione di pazienti, non vi è alcun rischio associato all'aumento della dose di raggi X applicata.

Metodologia

Descrizione del dispositivo medico

Uso previsto e istruzioni per l'uso Uso previsto

Hyperfusion.ai software come dispositivo medico è destinato ad essere utilizzato dai medici per eseguire un'analisi post-elaborazione dell'imaging DCE, con l'intenzione di calcolare accuratamente i parametri di perfusione.

Hyperfusion.ai il software è un dispositivo software di monitoraggio della terapia assistita da computer radiologico destinato all'uso simultaneo da parte di medici che interpretano durante l'analisi di immagini DCE che derivano da tipi e modalità di imaging medico, come scanner per tomografia computerizzata (CT) compatibili, scanner per imaging a risonanza magnetica e altri . Il sistema calcola i parametri di perfusione all'interno di una sessione di scansione e calcola la differenza relativa tra diverse sessioni di scansione. Questi risultati aiutano i medici interpreti nella valutazione del tasso di risposta del tumore che può essere confermato o scartato dal medico interprete.

Di conseguenza, questo software è percepito come Classe IIb, secondo (Regola 11) del MDR 2017/745, nell'idea che il software di Hyperfusion è 'destinato a fornire informazioni che vengono utilizzate per prendere decisioni con finalità diagnostiche o terapeutiche.'

Consegna del dispositivo medico Il software del dispositivo medico non sarà accessibile presso il sito durante il corso della sperimentazione clinica. L'analisi del software di Hyperfusion è basata su cloud e attualmente può essere accessibile solo dal personale del produttore.

Nel corso della sperimentazione clinica, al sito (Dipartimento di Radiologia) verrà chiesto di inviare i dati DICOM a Hyperfusion.ai tramite un server DNS altamente sicuro che verrà fornito da Hyperfusion.ai.

Il risultato dell'elaborazione sarà messo a disposizione del medico per il download in una posizione cloud concordata.

Conservazione del dispositivo medico

L'output di Hyperfusion.ai analisi del software, saranno archiviati nei server di archiviazione cloud altamente sicuri utilizzati da Hyperfusion.

Imballaggio ed etichettatura del dispositivo medico

I risultati saranno forniti al medico in forma digitale, comprese le mappe dei parametri di perfusione e il report PDF generato. Ci sarà un documento di supporto (Istruzioni per l'uso) per aiutare i medici a interpretare correttamente il referto. Le seguenti informazioni saranno menzionate come "etichetta" sul report PDF:

Il regolamento sui dispositivi medici 2017/745 richiede che ogni dispositivo sperimentale sia specificamente etichettato. Poiché si tratta di un'analisi software (senza interfaccia utente) che genera un report PDF per l'utente, la prima pagina di questo report (unico) contiene le seguenti informazioni:

Identificazione del dispositivo sperimentale Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgio info@hyperfusion.ai

Le informazioni contenute in questo rapporto possono essere utilizzate solo nel contesto di indagini cliniche. Se i medici interpreti intendono utilizzare questo rapporto per modificare il loro giudizio clinico, Hyperfusion.ai non sarà ritenuto responsabile.

UDI: 'HF-61fcda38 Identificatore rapporto: 'HF-8901

Reazioni note/effetti collaterali del dispositivo medico

Poiché il dispositivo medico funziona sotto forma di una pipeline di algoritmi software, non possono verificarsi effetti collaterali.

Studio di procedure specifiche

Visita di screening Questa fase è standard di cura. Al momento della prima consultazione di riferimento nell'ambito della riabilitazione oncologica del paziente, lo pneumologo determinerà se il paziente è idoneo per il trattamento sistemico e soddisfa i criteri di inclusione ed esclusione.

Il consenso informato sarà spiegato al paziente in un primo momento dal coordinatore dello studio. Se il paziente è disposto a partecipare, informazioni più dettagliate vengono comunicate dal medico. Il consenso informato finale è ottenuto dal medico e saranno pianificati 3 esami TC (basale, settimana 3 e settimana 8).

Esame TC basale Un esame TC basale è lo standard di cura. Al massimo 28 giorni prima dell'inizio del trattamento sistemico viene eseguito l'esame TC di base. Ciò include una TC standard di cura in combinazione con una scansione DCE-CT specifica per lo studio. Informazioni dettagliate su come eseguire la scansione DCE-CT specifica per lo studio sono disponibili nell'addendum con il protocollo DCE-CT. Il paziente riceve una dose identica di mezzo di contrasto a base di iodio per via endovenosa come nell'esame TC standard di cura (fase venosa) (il bolo del mezzo di contrasto è diviso in 2 parti - vedere la spiegazione precedente/sopra).

Visita di follow-up 1 La visita di follow-up 1 è uno standard di cura. 3 settimane (+/- 1 settimana) dopo l'inizio del trattamento sistemico, durante questa visita verrà programmata una scansione DCE-TC specifica per lo studio in combinazione con una TC in fase venosa. Informazioni dettagliate su come eseguire la scansione DCE specifica per lo studio sono disponibili nell'addendum con il protocollo DCE-CT. Il paziente riceve una quantità identica di agente di contrasto durante questo esame TC rispetto alla TC standard di cura (venosa).

Visita di follow-up 2 La visita di follow-up 2 è lo standard di cura. 8 settimane (+/- 3 settimane) dopo l'inizio del trattamento sistemico visita di follow-up 2 è prevista. Questa visita è identica alla visita di follow-up 1.

Follow-up fino alla PFS. Dopo la visita di follow-up 2, non verrà più eseguita alcuna valutazione specifica dello studio. I dati sugli esami CT morfologicamente (standard di cura) basati su RECIST 1.1 saranno raccolti fino alla PFS (e potenzialmente alla sopravvivenza globale). Tutti i pazienti saranno in follow-up almeno fino alla PFS (anche dopo la chiusura della sperimentazione clinica quando l'ultimo paziente è stato incluso). Un termine massimo per il follow-up è comunque fissato a 1 anno dall'inizio della terapia in tutti i pazienti.

Tutti i pazienti sono seguiti in cure standard fino alla PFS. Per questo studio clinico miriamo a seguire il paziente fino alla PFS, ma il termine massimo per il follow-up è fissato a 1 anno dopo l'inizio della terapia per il paziente. I dati sugli eventi avversi non saranno più raccolti durante il follow-up fino alla PFS. Allo sponsor verrà segnalato solo il messaggio "Morte".

Durante la sperimentazione clinica, verranno raccolti dati sul tipo di tumore, sul trattamento sistemico applicato, sull'anamnesi, sul sesso e sull'età.

Diagramma di flusso

Screening Basale (T0 -28d) inizio trattamento sistemico (T0) FU visita 1 (T0 + 3 settimane (+/- 1 settimana)) FU visita 2 (T0 +8 settimane (+/- 3 settimane)) FU fino a PFS (max 1 anno) Consenso informato x

Controllo dei criteri di inclusione/esclusione x

anamnesi x

dati demografici x

scansione morfologica, incluso RECIST

x x x x x documentazione del trattamento applicato

X

Scansione DCE-TC

X

x x

Controllo degli eventi avversi

x x x x

denuncia di morte

x x x x x FU = Follow-up Fine dello studio

L'intervento di fine studio viene raggiunto quando l'ultimo soggetto (inclusione del paziente 100), ha completato la visita di follow-up 2.

Complessivamente, la fine dello studio viene raggiunta quando la PFS viene raggiunta in tutti i pazienti inclusi o 1 anno dopo che l'ultimo paziente ha iniziato il trattamento. Tra la fine dell'intervento di studio e la PFS, verranno raccolti i dati degli esami TC standard di cura basati su RECIST 1.1.

Accecante

L'accecamento dei pazienti o del personale dello studio non è applicabile in questo studio.

Analisi di studio

Calcolo della dimensione del campione

Un centinaio di pazienti saranno utilizzati come dimensione del campione. È stata eseguita un'analisi di potenza preliminare per determinare la dimensione del campione. I risultati preliminari hanno mostrato che una riduzione di Ktrans del 40% sarebbe indicativa per differenziare tra responder al trattamento e non responder. Un'analisi preliminare della potenza sotto queste ipotesi mostra che per una differenza statisticamente significativa nel valore medio di 0,6 si ottiene una potenza di 0,8439 per 100 pazienti.

analisi statistica

L'analisi statistica verrebbe eseguita internamente da Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) e Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

Di seguito verranno proposte due analisi a supporto dell'endpoint primario e del secondo endpoint secondario. Entrambe le analisi verranno eseguite due volte, una volta utilizzando la previsione HF alla settimana 3 (+- 1 settimana) e una volta utilizzando la previsione della settimana 8 (+- 3 settimane).

Nel corso dello studio clinico verranno eseguite due analisi intermedie. Il primo sarà dopo che 10 pazienti saranno stati seguiti per 6 mesi, e il secondo sarà quando 50 pazienti saranno seguiti per un anno. L'analisi finale sarà eseguita alla fine del secondo anno di follow-up.

1. Analisi della correlazione tra biomarcatore HF e PFS e OS

   In primo luogo, l'obiettivo è indagare se il biomarcatore HF basato su Ktrans sia effettivamente un biomarcatore precoce valido per indicare o meno la risposta al trattamento. Pertanto, una statistica descrittiva da definire dell'evoluzione di Ktrans (i.e. HF biomarker) sarà confrontato con la variabile binaria dipendente responder/non-responder. La variabile dipendente è determinata dalla PFS e, parallelamente, dalla OS. Se non si è verificato alcun evento (progressione o morte) prima dell'ultimo follow-up, allora il paziente è considerato un "responder".

   Saranno testate due ipotesi. La prima ipotesi afferma che il biomarcatore HF non diminuisce significativamente per il gruppo dei responder. La seconda ipotesi afferma che per il gruppo non-responder non vi è alcuna diminuzione significativa del biomarcatore HF. Al fine di valutare la significatività statistica per testare le ipotesi nulle, viene utilizzato un test t accoppiato con un valore p di 0,05. Si noti che il calcolo della dimensione del campione di cui sopra si basa su questa analisi.

   In secondo luogo, verrà eseguita un'analisi in cui vengono confrontate le curve di sopravvivenza di ciascuna classe di previsione (CR, PR, SD, PD). Pertanto, viene presa in considerazione anche la durata fino alla progressione. In alternativa, queste categorie possono essere raggruppate in responder (CR, PR) e non-responder (SD, PD). Le curve di sopravvivenza sono stimate utilizzando le stime di Kaplan-Meier [Friedman2010], tenendo presente le comuni insidie ​​nel lavorare con dati censurati utilizzando la PFS [Korn2013].

2. Analisi della correlazione tra classificazione HF e RECIST1.1

Entrambe le strategie di previsione risultano nella stessa classificazione che coinvolge dati ordinali con quattro scelte (CR, PR, SD, PD). L'analisi statistica indagherà la correlazione tra le due variabili ordinali. L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna relazione lineare tra le due variabili. Verrà utilizzato un valore p di 0,05 per determinare la significatività statistica. Le due variabili ordinali saranno confrontate utilizzando la tabulazione incrociata, il coefficiente di correlazione di Pearson e Spearman. In alternativa, se ci sono problemi con questa analisi statistica, ad es. potrebbe essere difficile per il software HF distinguere tra SD e PD, quindi queste due categorie verranno unite accompagnate da una spiegazione.

[Korn2013] Korn, RL, & Crowley, JJ (2013). Panoramica: sopravvivenza libera da progressione come endpoint negli studi clinici con tumori solidi. Ricerca clinica sul cancro, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, LM, Furberg, CD e DeMets, DL (2010). Fondamenti di studi clinici. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Assicurazione contro i danni

Durante la loro partecipazione all'indagine clinica i pazienti saranno assicurati come definito dai requisiti legali. Un'assicurazione senza responsabilità per colpa è stata prevista dallo sponsor in conformità con la legge belga in materia di esperimenti sull'uomo, 7 maggio 2004.

Rapporto finale

Entro un anno dal completamento definitivo dello studio, lo sponsor redigerà un rapporto finale completo e lo sottoporrà al comitato etico centrale e all'autorità competente. Lo Sponsor trasmetterà questo rapporto a tutti i Principal Investigator locali per l'invio al loro EC locale se definito dalla procedura del loro istituto.

Politica di pubblicazione

Questo studio sarà registrato su Clinicaltrials.gov prima dell'inclusione del primo soggetto. Le informazioni sui risultati di questo studio saranno inviate a Clinicaltrials.gov. Inoltre, i dipartimenti sponsor e cooperanti mirano a pubblicare nelle seguenti riviste:

Il New England Journal of Medicine British Medical Journal Il Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Modulo di segnalazione del caso di trattamento dei dati (CRF)

I documenti originali devono essere completati al momento della visita del soggetto. I CRF devono essere completati entro un tempo ragionevole dopo la visita del soggetto. Per questo studio verrà utilizzato un CRF digitale, il software Smart-Trial. I seguenti dati potrebbero essere raccolti nei CRF nel corso della sperimentazione clinica:

Informazioni demografiche Età Sesso Anamnesi Altri parametri demografici rilevanti

Informazioni diagnostiche:

Fascicoli di diagnosi clinica Farmaci specifici per patologia tumorale Chemioterapia: doppiette a base di platino, regime carboplatino/nab-P, … Terapia mirata (biologici: pembrolizumab, inibitori anti-PD-(L1), nivolumab più ipilimumab,...) Immunoterapia Medicina generale Analisi del sangue Complet (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) Enzimi epatici (transaminasi, bilirubina, gGT) Funzionalità renale (creatinina, ureum, velocità di filtrazione glomerulare) Biochimica ossea (calcio, calcitonina) Marcatori tumorali: CEA Esami PET/TC : immagini DICOM di altri esami che verranno eseguiti nel corso di questa sperimentazione clinica.

Per ogni soggetto arruolato il CRF sarà firmato dal ricercatore principale o dal co-investigatore. Questo vale anche per quei soggetti che non riescono a completare lo studio. Se un soggetto si ritira dallo studio, il motivo deve essere annotato sulla CRF. Le voci e le correzioni del CRF saranno eseguite solo dal personale del centro di studio, autorizzato dallo sperimentatore e in conformità con ISO 14155.

Gli errori verranno registrati dal software e le correzioni verranno avviate e datate dal membro dello studio che ha apportato la correzione.

Le iscrizioni saranno controllate da personale addestrato (Monitor) ed eventuali errori o incongruenze saranno immediatamente corretti.

I CRF originali compilati e firmati saranno raccolti al termine dello studio dallo sponsor.

Il ricercatore principale deve verificare che tutti i dati inseriti nelle CRF siano accurati e corretti. Se alcune informazioni sono Non fornite, Non disponibili o Non applicabili, "N.D." o "NAV." o "N.AP", va inserito nell'apposito spazio.

Dati raccolti direttamente nel CRF (nessuna fonte disponibile)

Le immagini DCE (in formato DICOM) possono essere considerate come file sorgente e, di conseguenza, saranno raccolte direttamente nel CRF. Saranno pseudonimizzati prima di essere inviati allo sponsor.

I dati pseudonimizzati verranno inviati al cloud dove potranno essere scaricati da Hyperfusion.ai. Iperfusione.ai l'analisi sarà eseguita in modo pseudonimizzato. Un rapporto in PDF sarà condiviso dopo ogni esame CT al coordinatore dello studio.

Accesso diretto ai dati/documenti di origine

Lo sperimentatore consentirà il monitoraggio, gli audit, la revisione IRB/IEC e le ispezioni normative relative allo studio, fornendo accesso diretto ai dati/documenti di origine.

Archiviazione

I documenti essenziali specifici dello sperimentatore e dello sponsor saranno conservati per almeno 20 anni. In quel momento, si valuterà se è necessario conservarli per un periodo più lungo, in base alla normativa applicabile o ad altri requisiti.

Garanzia di qualità e monitoraggio periodico

Lo sperimentatore conserverà registrazioni adeguate e accurate per consentire la completa documentazione della conduzione dello studio e la successiva verifica dei dati dello studio. Questi documenti saranno classificati in due diverse categorie: fascicolo dello sperimentatore e documenti di origine clinica del soggetto.

Il fascicolo dello sperimentatore conterrà i documenti secondo lo standard europeo EN ISO 14155 (incl. GCP) e le normative locali.

Il monitoraggio regolare sarà eseguito da Hiruz CTU secondo ICH GCP e ISO 14155. I dati saranno valutati per la conformità al protocollo e l'accuratezza in relazione ai documenti di origine. Seguendo procedure operative standard scritte, i monitor verificheranno che la sperimentazione clinica sia condotta e che i dati siano generati, documentati e riportati in conformità con il protocollo, ISO 14155 e i requisiti normativi applicabili. Per essere conformi alla ISO 14155 sono previste almeno 3 visite di monitoraggio. Una visita iniziale, una visita di routine e una visita finale dopo che l'ultimo paziente aveva terminato lo studio. Il monitor lavorerà secondo le SOP e fornirà un rapporto di monitoraggio dopo ogni visita per lo sponsor e una lettera di follow-up allo sperimentatore. A seconda della qualità dei dati, saranno necessarie ulteriori visite di monitoraggio a discrezione dello sponsor.

Informazioni più dettagliate riguardanti il ​​monitoraggio possono essere trovate nel piano di monitoraggio che sarà di responsabilità dell'HIRUZ.

14 Designazione

Certifico che condurrò lo studio in conformità con il protocollo, eventuali modifiche, GCP/ISO 14155, la dichiarazione di Helsinki e tutti i requisiti normativi applicabili.

Investigatore principale:

Nome: Professor Veerle Surmont

Titolo: Prof. dott.

Data: 18/07/2020