DCE-CT van thoracale tumoren als vroege biomarker voor behandelingsbewaking in vergelijking met morfologische criteria

Inleiding Achtergrondinformatie

Hieronder vindt u een overzicht van de publicaties over DCE-CT, in het kader van de evaluatie van het behandeleffect bij kankerpatiënten:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) geven een overzicht van de beschikbare literatuur over DCE-CT als hulpmiddel om de behandelingsrespons bij patiënten met longkanker te evalueren. In onderzoeken waarbij patiënten werden behandeld met systemische chemotherapie met of zonder anti-angiogene geneesmiddelen, vonden vier van de zeven onderzoeken een significante afname van de permeabiliteit na behandeling. Vier van de vijf onderzoeken waarin de bloedstroom werd gemeten na anti-angiogene behandelingen, toonden aan dat de bloedstroom aanzienlijk was afgenomen. Deze review concludeerde dat DCE-CT een nuttig hulpmiddel kan zijn bij het beoordelen van de behandelingsrespons bij patiënten met longkanker. Het leek erop dat met name permeabiliteit en doorbloeding belangrijke perfusiewaarden zijn voor het voorspellen van behandeluitkomsten. De heterogeniteit in scanprotocollen, scanparameters en tijd tussen scans maakt het echter moeilijk om de beoordeelde artikelen te vergelijken.

De onderzoeksgroep van van Elmpt W en Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identificeerde subregio's van tumoren met kenmerkende fenotypes op basis van multiparametrische functionele beeldvorming vóór de behandeling en bracht deze subregio's in verband met het resultaat van de behandeling. De subregio's zijn gemaakt met behulp van beeldvorming van metabole activiteit (FDG-Positron Emission Tomography (PET)/CT), hypoxie (HX4-PET/CT) en tumorvasculatuur (DCE-CT). Zesendertig patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) ondergingen functionele beeldvorming voorafgaand aan radicale radiotherapie. Kinetische analyse werd uitgevoerd op DCE-CT-scans om kaarten van de bloedstroom (BF) en het volume (BV) te verkrijgen. HX4-PET/CT- en DCE-CT-scans werden niet-rigide mede geregistreerd bij de geplande FDG-PET/CT. Er werden twee clusteringstappen uitgevoerd op multi-parametrische beelden: eerst om elke tumor te segmenteren in homogene subregio's (d.w.z. supervoxels) en ten tweede om de supervoxels van alle tumoren in fenotypische clusters te groeperen. Patiënten werden opgesplitst op basis van het absolute of relatieve volume van supervoxels in elk cluster; totale overleving werd vergeleken met behulp van een log-rank test. Ongecontroleerde clustering van supervoxels leverde vier onafhankelijke clusters op. Eén cluster (hoge hypoxie, hoge FDG, intermediaire BF/BV) had betrekking op een tumortype met een hoog risico: patiënten die in dit cluster waren ingedeeld, hadden een significant slechtere overleving vergeleken met patiënten die niet in dit cluster zaten (p = 0,035). Er werd geconcludeerd dat subregionale analyse voor multi-parametrische beeldvorming bij NSCLC het potentieel heeft als biomarker voor prognose. Deze methodologie maakt een uitgebreide datagestuurde analyse van multiparametrische functionele beelden mogelijk.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) hebben de haalbaarheid en klinische waarde van DCE-CT bestudeerd voor een vroege evaluatie van de werkzaamheid van gerichte therapie bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Ze maten de tumordiameter, piekhoogte (PH), tijd tot piek (TP), tumormassa-aorta-piekhoogteverhouding (M/A) en bloedperfusie (BP) bij 20 patiënten met gevorderde NSCLC met behulp van DCE-CT vóór en 7 dagen na de behandeling. De werkzaamheid van de therapie werd 4-6 weken na de behandeling beoordeeld met conventionele CT. Patiënten werden gegroepeerd in patiënten met partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) en progressieve ziekte (PD) volgens de beoordeling van de werkzaamheid van de therapie 4-6 weken na de behandeling. De primaire tumordiameter van de PR-groep (P = 0,0007) en BP (P = 0,0225) waren 7 dagen na de behandeling verminderd; de veranderingen in de DCE-CT-waarde van de SD-groep waren niet significant. De PD-groep M/A (P = 0,0443) en BP (P = 0,0268) waren 7 dagen na de behandeling verhoogd. De groep met BP-verlaging had een significant langere progressievrije overleving dan de groep met BP-verhoging (mediaan, 54 vs. 6 weken). Deze studie concludeerde dat DCE-CT de effectiviteit van gerichte therapie 7 dagen na de behandeling kan evalueren. Verminderde primaire tumordiameter en BP duiden op tumorgevoeligheid voor therapie; verhoogde bloeddruk met ongewijzigde tumordiameter suggereert dat de tumor niet gevoelig is voor therapie. Verlaagde bloeddruk wijst op doeltreffendheid van de behandeling.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) vergeleken tumoraankleuringspatronen gemeten met DCE-CT met tumormetabolisme gemeten met PET-CT bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en stabiele ziekte na chemotherapie of chemoradiotherapie. Na behandeling werden 75 NSCLC-tumoren bij 65 patiënten met een stabiele ziekte op DCE-CT volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) geëvalueerd met behulp van PET-CT. Op DCE-CT werden relatieve versterkingsratio's (RER) van de tumor op 30, 60, 90, 120 seconden en 5 minuten na injectie van contrastmateriaal gemeten. Metabole responsen van tumoren werden geclassificeerd in twee groepen volgens de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmax) door PET-CT: complete metabole respons (CR) met een SUVmax van minder dan 2,5, en niet-complete metabole respons (NR) met een SUVmax van minimaal 2,5. Het gebruik van de optimale RER₆₀-afkapwaarde van 43,7% om de NR van de tumor te voorspellen, gaf 95,7% sensitiviteit, 64,2% specificiteit en 82,1% positieve en 95,0% negatieve voorspellende waarden. Na correctie voor tumorgrootte was de odds ratio voor NR in de tumor met een RER60 van ten minste 43,7% 70,85 (95% BI = 7,95-630,91; p < 0,05). Zelfs als de ziekte volgens RECIST stabiel was, voorspelde DCE-CT de hypermetabolische status van residuele tumor bij patiënten met NSCLC na behandeling.

Rationale van het klinisch onderzoek

Voor de evaluatie van de respons op antitumorale therapie bij thoracale tumoren is alleen morfologische informatie vaak niet voldoende voor een vroege responsevaluatie, aangezien de afmetingen van de oncologische laesies niet veranderen tijdens de eerste weken van de behandeling. Om functionele veranderingen te kunnen meten, lijkt dynamische contrastversterkte CT (DCE-CT) veelbelovend als biomarker voor vroege therapiemonitoring.

Het hebben van een vroege biomarker voor het monitoren van de behandeling zal het mogelijk maken om de prognose van patiënten te verbeteren als een non-responder eerder wordt ontdekt, zal het gebruik van dure behandelingen optimaliseren, zal naar verwachting de ziekenhuisopname en het ziekteverzuim verkorten, en de bijwerkingen van ( adjuvans) medicatie.

Doel van de studie

Primaire doelstellingen De primaire doelstelling is het onderzoeken van het potentieel van functionele beeldvorming (d.w.z. DCE-CT), zoals geanalyseerd door de Hyperfusion analytische software, als een vroege biomarker voor de evaluatie van therapierespons bij primaire thoracale maligniteit.

Secundaire doelstellingen

Er zijn twee secundaire doelstellingen:

Om interne systeemparameters en perfusieparameterdrempels te definiëren die de nauwkeurigheid van de uitkomsten maximaliseren en om de juiste categorie te definiëren (PD, SD, PR, CR); en Om de voorspelde indeling te vergelijken met de beoordeelde RECIST1.1-indeling.

Eindpunten Primair eindpunt Het primaire eindpunt is het direct vergelijken van de biomarker van de HF-analysesoftware in week 3 (+- 1 week) en week 8 (+- 3 weken) met de uiteindelijk gerapporteerde Progression-Free Survival (PFS)-intervallen en Totale overleving (OS) in deze studie. De voorspelling van de vier klassen (PD, SD, PR en CR) is gebaseerd op "significante veranderingen" (zie 7.2) in de HF-biomarker. PFS-intervallen worden bepaald door de arts en zijn gebaseerd op RECIST1.1 en aanvullende klinische en biochemische progressiemarkers. De focus zal liggen op het evalueren van de nauwkeurigheid van de voorspelling en hoe vroeg de voorspelling correct was.

Secundaire eindpunten Er zijn twee secundaire eindpunten die overeenkomen met de twee secundaire doelstellingen.

De interne parameters voor de HF-biomarker, b.v. de omvang van de Ktrans-afname en de verandering in volume van ongezond weefsel moeten worden bepaald om de classificatie (PD, SD, PR en CR) door de HF-analysesoftware te definiëren. Deze parameters zijn geoptimaliseerd om de classificatie volgens PFS en OS optimaal te voorspellen. Dit wordt gedaan door de gegevens op te splitsen in een trein- en testset om generalisatie te garanderen.

De classificatie van de HF-analysesoftware zal worden vergeleken met de puur morfologische classificatie door RECIST1.1 om correlatie te identificeren. Verder zullen enkele gevallen worden onderzocht waarin de HF-analyse merkbaar beter of slechter presteert dan RECIST1.1 bij het voorspellen van PFS en OS. Ten slotte wordt het verschil in tijd tot de eerste correcte voorspelling vergeleken tussen HF en RECIST1.1.

Ontwerp ontwerpen

Deze prospectieve, monocentrische (momenteel voorzien we echter samenwerking met andere centra om patiënten met colorectale levermetastasen te includeren; ook andere soorten solide tumoren zouden kunnen worden geïncludeerd; zie ) studie maakt deel uit van de klinische β-fase. We streven ernaar pre-releaseversies van Hyperfusion.ai te testen software onder reële werkomstandigheden in een (klinische) ziekenhuisomgeving. Het is echter belangrijk op te merken dat de resultaten van de software-analyse niet zullen worden gebruikt door interpreterende artsen om het klinisch oordeel tijdens de klinische proef te wijzigen.

Er zal een prospectieve studie worden uitgevoerd bij 100 inoperabele patiënten in het UZ Gent die lijden aan een primaire thoracale maligniteit (≥15 mm diameter). Voor dit onderzoek zullen in totaal 3 CT-scanonderzoeken van de thorax worden uitgevoerd (een veneus CT-onderzoek van de thorax in combinatie met een DCE-CT-scan van het tumorgebied).

Alle patiënten worden geworven op de afdeling longziekten. Oncologische patiënten worden met bepaalde tussenpozen klinisch doorverwezen voor een klinisch geïndiceerde CT-scan (onderdeel van standaardzorg). In de studie zullen twee klinische CT-onderzoeken worden uitgevoerd die standaard worden uitgevoerd (baseline CT-onderzoek en CT-onderzoek in week 8 (+- 3 weken) na start van systemische therapie) door ook een DCE-beeld van de primaire thoracale maligniteit bij dit onderzoek. Deze DCE-opname wordt gemaakt tijdens de wachttijd voor de veneuze/morfologische fase. Bijgevolg blijft de scantijd vanuit klinisch oogpunt precies hetzelfde. Voor wat betreft het contrastmiddel wordt dezelfde hoeveelheid ingespoten als in de standaardbehandeling, maar de contrastbolus wordt in twee delen gesplitst - zie ook bijlage bij DCE-protocol.

In deze studie is er één aanvullend CT-onderzoek (DCE-scan van de thoracale maligniteit in combinatie met veneuze CT-scan van de thorax) in week 3 (± 1 week).

Populatie Aantal proefpersonen In dit onderzoek zullen ten minste honderd patiënten worden opgenomen. Inclusiecriteria Inoperabele patiënten met een primaire thoracale maligniteit of tweedelijnspatiënten met een therapiepauze van ten minste 6 weken; ten minste één tumorlaesie/-component moet een diameter van ten minste 15 mm hebben.

Uitsluitingscriteria Alle patiënten jonger dan 18 jaar. Gedocumenteerde allergie voor jodium. Neutropenie (absoluut aantal witte bloedcellen ≤ 1,5 × 109/l). Trombopenie (absoluut aantal bloedplaatjes ≤ 100 × 109/l). Nierinsufficiëntie: serumcreatinine ≥ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN); 24-uurs creatinineklaring ≤ 50 ml/min).

Serumbilirubine ≥ 1,5 x ULN, ASAT ≥ 2,5 x ULN, ALAT ≥ 2,5x ULN. Hersenmetastasen. Intrekking en vervanging van proefpersonen

Criteria voor intrekking

Proefpersonen kunnen op elk moment voortijdig stoppen met het klinische onderzoek. Onder voortijdige stopzetting van het onderzoek wordt verstaan ​​wanneer de proefpersoon geen eindonderzoek heeft ondergaan.

Onder de volgende omstandigheden kunnen onderwerpen worden ingetrokken:

op eigen verzoek; als de onderzoeker meent dat het niet in het belang van de proefpersoon is om door te gaan; als de proefpersoon de voorwaarden schendt die zijn uiteengezet in het formulier voor geïnformeerde toestemming of de instructies van het personeel voor klinisch onderzoek negeert; in geval van significante niet-naleving van de studie-interventie;

In alle gevallen wordt de reden waarom proefpersonen zich terugtrekken gedetailleerd vastgelegd in het CRF en in het medisch dossier van de proefpersoon.

Een proefpersoon wordt als lost to follow-up beschouwd als hij of zij niet terugkeert voor de geplande bezoeken en niet kan worden gecontacteerd door het personeel van de onderzoekslocatie. De volgende acties moeten worden ondernomen als een proefpersoon niet terugkeert naar de kliniek voor een vereist studiebezoek:

De site zal proberen contact op te nemen met het onderwerp en het gemiste bezoek opnieuw in te plannen. Voordat een proefpersoon als verloren voor follow-up wordt beschouwd, zal de onderzoeker of aangewezen persoon alles in het werk stellen om weer contact met de proefpersoon te krijgen (waar mogelijk 3 telefoontjes en, indien nodig, een aangetekende brief naar het laatst bekende postadres van de proefpersoon of een lokaal equivalent methodes). Deze contactpogingen moeten worden gedocumenteerd in het medisch dossier of het studiedossier van de proefpersoon.

Als de proefpersoon onbereikbaar blijft, wordt hij of zij geacht zich uit het onderzoek te hebben teruggetrokken met als primaire reden dat hij of zij niet meer beschikbaar is voor follow-up.

Als het klinisch onderzoek voortijdig wordt stopgezet, wordt al het materiaal voor klinisch onderzoek bewaard en stelt de sponsor de relevante regelgevende instanties en ethische commissies op de hoogte.

Vervangingsbeleid

Uitvallers worden vervangen.

Beperkingen en verboden voor de proefpersonen

Alle patiënten dienen minimaal 4 uur voor het CT-onderzoek af te zien van eten en drinken (zorgstandaard).

Mogelijke voordelen en risico's voor de proefpersonen

In dit stadium zijn er geen voordelen voor de bestudeerde patiënten. Als resultaat van deze studie verwachten we dat DCE-CT en de gelijktijdige Hyperfusion.ai analyse zal fungeren als een vroege biomarker voor behandelingsmonitoring, waardoor tumorbehandelingen worden geoptimaliseerd. Dus voor toekomstige patiënten is het te hopen dat deze studie de PFS (progressievrije overleving) zal verlengen.

Er zijn geen andere risico's dan die verbonden zijn aan een intraveneuze injectie van een contrastmiddel op basis van jodium (volledig vergelijkbaar met standaard IV-injecties met jodium). Bij deze patiëntenpopulatie is er geen risico verbonden aan de verhoogde röntgendosis die wordt toegepast.

Methodologie

Beschrijving van het medische hulpmiddel

Beoogd gebruik en gebruiksaanwijzing Beoogd gebruik

Hyperfusion.ai's software als medisch hulpmiddel is bedoeld om door artsen te worden gebruikt om een ​​nabewerkingsanalyse van DCE-beeldvorming uit te voeren, met de bedoeling de perfusieparameters nauwkeurig te berekenen.

Hyperfusion.ai's software is een radiologisch computerondersteund therapiebewakingssoftwareapparaat dat bedoeld is om gelijktijdig te worden gebruikt door interpreterende artsen tijdens het analyseren van DCE-beelden die afkomstig zijn van medische beeldvormende typen en modaliteiten, zoals compatibele computertomografiescanners (CT), scanners voor magnetische resonantiebeeldvorming en andere . Het systeem berekent perfusieparameters binnen één scansessie en berekent het relatieve verschil tussen verschillende scansessies. Deze bevindingen helpen interpreterende artsen bij het evalueren van het tumorresponspercentage dat door de interpreterende arts kan worden bevestigd of verworpen.

Bijgevolg wordt deze software gezien als Klasse IIb, volgens (Rule 11) van de MDR 2017/745, in het idee dat de software van Hyperfusion 'bedoeld is om informatie te verstrekken die wordt gebruikt om beslissingen te nemen met diagnostische of therapeutische doeleinden'.

Levering van het medische hulpmiddel De software van het medische hulpmiddel zal tijdens de klinische proef niet toegankelijk zijn op de locatie. De softwareanalyse van Hyperfusion is cloudgebaseerd en is momenteel alleen toegankelijk voor personeel van de fabrikant.

In de loop van de klinische proef zal de site (afdeling Radiologie) worden gevraagd om de DICOM-gegevens naar Hyperfusion.ai te sturen via een zeer veilige DNS-server die wordt geleverd door Hyperfusion.ai.

Het verwerkingsresultaat wordt ter download beschikbaar gesteld aan de arts op een overeengekomen cloudlocatie.

Opslag van het medische hulpmiddel

De uitvoer van Hyperfusion.ai software-analyse, worden opgeslagen op de zeer veilige cloudopslagservers die Hyperfusion gebruikt.

Verpakking en etikettering van het medische hulpmiddel

De resultaten worden in digitale vorm aan de arts verstrekt, inclusief de perfusieparameterkaarten en het gegenereerde PDF-rapport. Er zal een ondersteunend document zijn (Instructies voor gebruik) om artsen te helpen bij het correct interpreteren van het rapport. De volgende informatie wordt vermeld als 'label' op het PDF-rapport:

De Medical Device Regulation 2017/745 vereist dat elk onderzoeksapparaat specifiek wordt geëtiketteerd. Aangezien het hier om een ​​softwareanalyse (zonder gebruikersinterface) gaat die een PDF-rapport voor de gebruiker genereert, bevat de eerste pagina van dit (unieke) rapport de volgende informatie:

Identificatie van het onderzoeksapparaat Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge België info@hyperfusion.ai

De informatie in dit rapport mag alleen worden gebruikt in het kader van klinisch onderzoek. Als tolkende artsen van plan zijn dit rapport te gebruiken om hun klinisch oordeel te veranderen, zal Hyperfusion.ai zal niet aansprakelijk worden gesteld.

UDI: 'HF-61fcda38 Rapport-ID: 'HF-8901

Bekende reacties/bijwerkingen van het medische hulpmiddel

Aangezien het medische hulpmiddel functioneert in de vorm van een pijplijn van software-algoritmen, kunnen er geen bijwerkingen optreden.

Bestudeer specifieke procedures

Onderzoeksbezoek Deze stap is standaardzorg. Bij het eerste verwijsconsult in het kader van de oncologische revalidatie van de patiënt stelt de longarts vast of de patiënt in aanmerking komt voor systemische behandeling en voldoet aan de in- en exclusiecriteria.

Geïnformeerde toestemming zal in eerste instantie aan de patiënt worden uitgelegd door de studiecoördinator. Als de patiënt bereid is om deel te nemen, wordt meer gedetailleerde informatie door de arts meegedeeld. Uiteindelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen door de arts en er zullen 3 CT-onderzoeken (baseline, week 3 en week 8) worden gepland.

Baseline CT-onderzoek Een baseline CT-onderzoek is standaardzorg. Maximaal 28 dagen voor aanvang van de systemische behandeling wordt het baseline CT-onderzoek uitgevoerd. Dit omvat een standaard CT-scan in combinatie met een studiespecifieke DCE-CT-scan. Gedetailleerde informatie over het uitvoeren van de studiespecifieke DCE-CT-scan vindt u in het addendum bij het DCE-CT-protocol. De patiënt krijgt een identieke dosis contrastmiddel op basis van intraveneus jodium als bij standaardbehandeling (veneuze fase) CT-onderzoek (contrastmiddelbolus is opgesplitst in 2 delen - zie uitleg eerder/hierboven).

Vervolgbezoek 1 Het vervolgbezoek 1 is standaardbehandeling. 3 weken (+/- 1 week) na de start van de systemische behandeling wordt bij dit bezoek een studiespecifieke DCE-CT scan ingepland in combinatie met een veneuze fase CT. Gedetailleerde informatie over het uitvoeren van de studiespecifieke DCE-scan vindt u in het addendum bij het DCE-CT-protocol. De patiënt krijgt tijdens dit CT-onderzoek een identieke hoeveelheid contrastmiddel in vergelijking met standaardzorg (veneuze) CT.

Vervolgbezoek 2 Het vervolgbezoek 2 is standaardbehandeling. 8 weken (+/- 3 weken) na de start van de systemische behandeling is vervolgbezoek 2 gepland. Dit bezoek is identiek aan vervolgbezoek 1.

Opvolging tot PFS. Na vervolgbezoek 2 worden geen studiespecifieke beoordelingen meer uitgevoerd. Gegevens over de morfologische (zorgstandaard) CT-onderzoeken op basis van RECIST 1.1 zullen worden verzameld tot PFS (en mogelijk de algehele overleving). Alle patiënten zullen ten minste tot PFS in follow-up zijn (zelfs na het afsluiten van de klinische studie wanneer de laatste patiënt is opgenomen). Een maximale termijn voor follow-up is echter voor alle patiënten vastgesteld op 1 jaar na aanvang van de therapie.

Alle patiënten worden gevolgd in standaardzorg tot PFS. Voor deze klinische studie streven we ernaar de patiënt op te volgen tot PFS, maar een maximale termijn voor follow-up is vastgesteld op 1 jaar na de start van de therapie voor de patiënt. Gegevens over bijwerkingen worden niet meer verzameld tijdens de follow-up tot PFS. Alleen 'Overlijden' wordt gemeld aan de referent.

Tijdens de klinische studie zullen gegevens over tumortype, toegepaste systemische behandeling, medische geschiedenis, geslacht en leeftijd worden verzameld.

Stroomschema

Screening Baseline (T0 -28d) start systemische behandeling (T0) FU bezoek 1 (T0 + 3 weken (+/- 1 week)) FU bezoek 2 (T0 +8 weken (+/- 3 weken)) FU tot PFS (max 1 jaar) Geïnformeerde toestemming x

In-/uitsluitingscriteria check x

medische geschiedenis x

demografische gegevens x

morfologische scan, inclusief RECIST

x x x x x documentatie van toegepaste behandeling

X

DCE-CT-scan

X

xx

Controle op bijwerkingen

x x x x

aangifte van overlijden

x x x x x FU = Follow-up Einde studie

Het einde van de onderzoeksinterventie wordt bereikt wanneer de laatste proefpersoon (inclusie van patiënt 100) vervolgbezoek 2 heeft voltooid.

Over het algemeen wordt het einde van de studie bereikt wanneer PFS is bereikt bij alle geïncludeerde patiënten of 1 jaar nadat de laatste patiënt met de behandeling is begonnen. Tussen het einde van de studie-interventie en PFS worden gegevens verzameld van standaard CT-onderzoeken op basis van RECIST 1.1.

Verblindend

Blindering van patiënten of onderzoekspersoneel is niet van toepassing in deze studie.

Studie analyse

Berekening van de steekproefomvang

Als steekproefomvang zullen honderd patiënten worden gebruikt. Er werd een voorlopige poweranalyse uitgevoerd om de steekproefomvang te bepalen. Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat een Ktrans-reductie van 40% indicatief zou zijn om onderscheid te maken tussen mensen die wel en niet op de behandeling reageerden. Een voorlopige poweranalyse onder deze aannames laat zien dat voor een statistisch significant verschil in gemiddelde waarde van 0,6 resulteert in een power van 0,8439 voor 100 patiënten.

statistische analyse

De statistische analyse zou in eigen beheer worden uitgevoerd door Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) en Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

Hierna worden twee analyses voorgesteld die het primaire eindpunt en het tweede secundaire eindpunt ondersteunen. Beide analyses worden twee keer uitgevoerd, één keer met de HF-voorspelling van week 3 (+- 1 week) en één keer met de voorspelling van week 8 (+- 3 weken).

Tijdens de klinische studie zullen twee tussentijdse analyses worden uitgevoerd. De eerste zal zijn nadat 10 patiënten gedurende 6 maanden zijn gevolgd, en de tweede zal zijn wanneer 50 patiënten gedurende een jaar zijn gevolgd. De eindanalyse vindt plaats aan het einde van de follow-up van jaar 2.

1. Analyse van correlatie tussen HF-biomarker en PFS en OS

   Ten eerste is het doel om te onderzoeken of de HF-biomarker op basis van Ktrans inderdaad een levensvatbare vroege biomarker is om behandelingsrespons aan te geven of niet. Daarom is een nader te bepalen beschrijvende statistiek van de evolutie van Ktrans (d.w.z. HF-biomarker) zal worden vergeleken met de binaire afhankelijke variabele responder/non-responder. De afhankelijke variabele wordt bepaald uit PFS en parallel daaraan uit OS. Als er geen gebeurtenis (progressie of overlijden) is geweest vóór de laatste follow-up, wordt de patiënt beschouwd als een "responder".

   Er zullen twee hypothesen getest worden. De eerste hypothese stelt dat de HF-biomarker niet significant afneemt voor de respondersgroep. De tweede hypothese stelt dat er voor de non-respondergroep geen significante afname is in de HF-biomarker. Om de statistische significantie voor het testen van de nulhypothesen te beoordelen, wordt een gepaarde t-toets gebruikt waarbij een p-waarde van 0,05 wordt overwogen. Merk op dat de bovenstaande berekening van de steekproefomvang op deze analyse is gebaseerd.

   Vervolgens wordt een analyse uitgevoerd waarin de overlevingscurves van elke voorspellingsklasse (CR, PR, SD, PD) worden vergeleken. Er wordt dus ook rekening gehouden met de duur tot progressie. Deze categorieën kunnen ook worden gegroepeerd in responders (CR, PR) en non-responders (SD, PD). De overlevingscurven zijn geschat met behulp van Kaplan-Meier-schattingen [Friedman2010], rekening houdend met de gebruikelijke valkuilen bij het werken met gecensureerde gegevens met behulp van PFS [Korn2013].

2. Analyse van de correlatie tussen de HF-classificatie en RECIST1.1

Beide voorspellingsstrategieën resulteren in dezelfde classificatie die ordinale gegevens bevat met vier keuzes (CR, PR, SD, PD). De statistische analyse zal de correlatie tussen de twee ordinale variabelen onderzoeken. De nulhypothese is dat er geen lineair verband is tussen de twee variabelen. Een p-waarde van 0,05 wordt gebruikt om de statistische significantie te bepalen. De twee ordinale variabelen zullen worden vergeleken met behulp van kruistabellen, Pearson en Spearman's correlatiecoëfficiënt. Als er echter problemen zijn met deze statistische analyse, b.v. kan het voor de HF-software moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen SD en PD, dan worden deze twee categorieën samengevoegd met een toelichting.

[Korn2013] Korn, RL, & Crowley, JJ (2013). Overzicht: progressievrije overleving als eindpunt in klinische onderzoeken met solide tumoren. Klinisch kankeronderzoek, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, LM, Furberg, CD, & DeMets, DL (2010). Grondbeginselen van klinische onderzoeken. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Schadeverzekering

Tijdens hun deelname aan het klinisch onderzoek zullen de patiënten verzekerd zijn zoals bepaald door de wettelijke vereisten. Een verzekering zonder schuldaansprakelijkheid is door de sponsor voorzien in overeenstemming met de Belgische wet betreffende experimenten op mensen, 7 mei 2004.

Laatste rapport

Binnen een jaar na definitieve afronding van het onderzoek wordt door de opdrachtgever een volledig eindrapport geschreven en voorgelegd aan de centrale ethische commissie en bevoegde instantie. De sponsor zal dit rapport doorgeven aan alle lokale hoofdonderzoekers voor indiening bij hun lokale EC, indien bepaald door de procedure van hun instelling.

Publicatiebeleid

Deze studie zal worden geregistreerd op Clinicaltrials.gov voordat het eerste onderwerp wordt opgenomen. Informatie over de resultaten van deze studie zal worden ingediend bij Clinicaltrials.gov. Verder streven de afdelingen sponsor & samenwerkend naar publiceren in de volgende tijdschriften:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Casusrapportageformulier gegevensverwerking (CRF)

De brondocumenten moeten worden ingevuld op het moment van het bezoek van de proefpersoon. De CRF's moeten binnen een redelijke tijd na het bezoek van de proefpersoon worden ingevuld. Voor dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van een digitale CRF, Smart-Trial software. De volgende gegevens kunnen in de loop van de klinische proef in de CRF's worden verzameld:

Demografische gegevens Leeftijd Geslacht Medische voorgeschiedenis Andere relevante demografische parameters

Diagnostische informatie:

Klinische diagnosedossiers Medicatie Specifiek voor tumorpathologie Chemotherapie: op platina gebaseerde doubletten, carboplatine/nab-P-regime, … Gerichte therapie (biologische middelen: Pembrolizumab, anti-PD-(L1)-remmers, Nivolumab plus ipilimumab,...) Immunotherapie Algemene medicatie Bloedanalyse Complet (rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes) Leverenzymen (transaminasen, bilirubine, gGT) Nierfunctie (creatinine, ureum, glomerulaire filtratiesnelheid) Botbiochemie (calcium, calcitonine) Tumormarkers: CEA PET/CT-onderzoeken : DICOM-beelden van andere onderzoeken die in de loop van deze klinische proef zullen worden uitgevoerd.

Voor elke ingeschreven proefpersoon wordt het CRF ondertekend door de hoofdonderzoeker of medeonderzoeker. Dit geldt ook voor de vakken die de studie niet afmaken. Als een proefpersoon zich terugtrekt uit het onderzoek, moet de reden op het CRF worden vermeld. CRF-invoeringen en -correcties worden alleen uitgevoerd door personeel van de onderzoekslocatie, geautoriseerd door de onderzoeker en in overeenstemming met ISO 14155.

Fouten worden geregistreerd door de software en correcties worden geïnitieerd en gedateerd door het studielid dat de correctie heeft aangebracht.

Inzendingen worden gecontroleerd door getraind personeel (Monitor) en eventuele fouten of inconsistenties worden onmiddellijk gewijzigd.

De originele ingevulde en ondertekende CRF's worden aan het einde van het onderzoek door de sponsor opgehaald.

De hoofdonderzoeker moet controleren of alle ingevoerde gegevens in de CRF's nauwkeurig en correct zijn. Als bepaalde informatie niet gereed, niet beschikbaar of niet van toepassing is, wordt "N.D." of "NAV." of "N.AP", moet in de daarvoor bestemde ruimte worden ingevoerd.

Gegevens rechtstreeks verzameld in het CRF (geen bron beschikbaar)

De DCE-beelden (in DICOM-formaat) kunnen worden beschouwd als bronbestanden en zullen dus direct in het CRF worden verzameld. Ze worden gepseudonimiseerd voordat ze naar de sponsor worden gestuurd.

Gepseudonimiseerde gegevens worden naar de cloud gestuurd waar ze kunnen worden gedownload door Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analyse zal op gepseudonimiseerde wijze worden uitgevoerd. Na elk CT-onderzoek wordt een PDF-rapport gedeeld met de studiecoördinator.

Directe toegang tot brongegevens / documenten

De onderzoeker staat procesgerelateerde monitoring, audits, IRB/IEC-beoordeling en regelgevende inspectie(s) toe, waarbij directe toegang wordt verleend tot brongegevens/documenten.

archiveren

De specifieke essentiële documenten van de onderzoeker en sponsor worden ten minste 20 jaar bewaard. Op dat moment zal worden beoordeeld of het nodig is om ze voor een langere periode te bewaren, volgens de toepasselijke wettelijke of andere vereiste(n).

Kwaliteitsborging en periodieke monitoring

De onderzoeker zal adequate en nauwkeurige gegevens bijhouden om de uitvoering van het onderzoek volledig te kunnen documenteren en de onderzoeksgegevens vervolgens te kunnen verifiëren. Deze documenten worden ingedeeld in twee verschillende categorieën: het dossier van de onderzoeker en de klinische brondocumenten van het onderwerp.

Het dossier van de onderzoeker bevat de documenten volgens de EUROPESE norm EN ISO 14155 (incl. GCP) en lokale regelgeving.

Hiruz CTU zal regelmatig toezicht houden volgens ICH GCP en ISO 14155. Gegevens worden beoordeeld op naleving van het protocol en nauwkeurigheid in relatie tot brondocumenten. Door schriftelijke standaardwerkprocedures te volgen, verifiëren de monitoren dat de klinische proef is uitgevoerd en dat gegevens zijn gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, ISO 14155 en de toepasselijke wettelijke vereisten. Om te voldoen aan ISO 14155 zijn er minimaal 3 controlebezoeken gepland. Een initiatiebezoek, een routinebezoek en een laatste bezoek nadat de laatste patiënt het onderzoek heeft beëindigd. De monitor werkt volgens SOP's en levert na elk bezoek een monitoringrapport voor de sponsor en een vervolgbrief aan de onderzoeker. Afhankelijk van de kwaliteit van de gegevens zullen naar goeddunken van de sponsor aanvullende controlebezoeken nodig zijn.

Meer gedetailleerde informatie over de monitoring is te vinden in het monitoringplan dat onder de verantwoordelijkheid van de HIRUZ valt.

14 Aanwijzing

Ik verklaar dat ik het onderzoek zal uitvoeren in overeenstemming met het protocol, eventuele wijzigingen, GCP/ISO 14155, de verklaring van Helsinki en alle toepasselijke wettelijke vereisten.

Hoofdonderzoeker:

Naam: Professor Veerle Surmont

Titel: Prof.dr.

Datum: 18/07/2020