DCE-CT av thoraxsvulster som en tidlig biomarkør for behandlingsovervåking i sammenligning med morfologiske kriterier

Innledning Bakgrunnsinformasjon

Nedenfor finner du en oversikt over publikasjonene om DCE-CT, i sammenheng med evaluering av behandlingseffekt hos kreftpasienter:

Strauch L et al (Diagnostics 2016: 21;6(3) - doi: 10.3390/diagnostics6030028) gir en oversikt over tilgjengelig litteratur om DCE-CT som et verktøy for å evaluere behandlingsrespons hos pasienter med lungekreft. I studier hvor pasienter ble behandlet med systemisk kjemoterapi med eller uten anti-angiogene legemidler, fant fire av de syv studiene en signifikant reduksjon i permeabiliteten etter behandling. Fire av fem studier som målte blodstrømmen etter antiangiogene behandlinger fant at blodstrømmen var betydelig redusert. Denne gjennomgangen konkluderte med at DCE-CT kan være et nyttig verktøy for å vurdere behandlingsrespons hos pasienter med lungekreft. Det så ut til at spesielt permeabilitet og blodstrøm er viktige perfusjonsverdier for å forutsi behandlingsresultat. Imidlertid gjør heterogeniteten i skanneprotokoller, skanneparametere og tid mellom skanninger det vanskelig å sammenligne de gjennomgåtte papirene.

Forskergruppen til van Elmpt W og Lambin P (Radiother Oncol 2017: 125(3):379-384) identifiserte tumorsubregioner med karakteristiske fenotyper basert på multiparametrisk funksjonell avbildning før behandling og korrelerte disse subregionene til behandlingsresultatet. Subregionene ble opprettet ved bruk av avbildning av metabolsk aktivitet (FDG- Positron Emission Tomography (PET)/CT), hypoksi (HX4-PET/CT) og tumorvaskulatur (DCE-CT). Trettiseks pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) gjennomgikk funksjonell avbildning før radikal strålebehandling. Kinetisk analyse ble utført på DCE-CT-skanninger for å få kart over blodstrøm (BF) og volum (BV). HX4-PET/CT- og DCE-CT-skanninger ble ikke-rigid samregistrert til planleggingen av FDG-PET/CT. To grupperingstrinn ble utført på multiparametriske bilder: først for å segmentere hver svulst i homogene underregioner (dvs. supervoxels) og andre for å gruppere supervoxels av alle svulster i fenotypiske klynger. Pasientene ble delt basert på det absolutte eller relative volumet av supervoxels i hver klynge; total overlevelse ble sammenlignet med en log-rank test. Uovervåket klynging av supervoxels ga fire uavhengige klynger. Én klynge (høy hypoksi, høy FDG, middels BF/BV) relatert til en høyrisikotumortype: pasienter tilordnet denne klyngen hadde signifikant dårligere overlevelse sammenlignet med pasienter som ikke var i denne klyngen (p = 0,035). Det ble konkludert med at subregional analyse for multiparametrisk avbildning ved NSCLC har potensialet som en biomarkør for prognose. Denne metodikken gir mulighet for en omfattende datadrevet analyse av multiparametriske funksjonelle bilder.

Qiao P et al (Clin Transl Oncol 2016: 18(1):47-57) har studert gjennomførbarheten og den kliniske verdien av DCE-CT for tidlig evaluering av målrettet behandlingseffekt ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). De målte tumordiameter, topphøyde (PH), tid til topp (TP), tumormasse-aorta topphøydeforhold (M/A) og blodperfusjon (BP) hos 20 pasienter med avansert NSCLC ved bruk av DCE-CT før og 7 dager etter behandling. Behandlingens effekt ble vurdert med konvensjonell CT 4-6 uker etter behandling. Pasientene ble gruppert i de med partiell respons (PR), stabil sykdom (SD) og progressiv sykdom (PD) i henhold til vurderingen av terapieffektivitet 4-6 uker etter behandling. PR-gruppens primære tumordiameter (P = 0,0007) og BP (P = 0,0225) ble redusert 7 dager etter behandling; SD-gruppens DCE-CT-verdiendringer var ikke signifikante. PD-gruppen M/A (P = 0,0443) og BP (P = 0,0268) ble økt 7 dager etter behandling. BP-reduksjonsgruppen hadde signifikant lengre progresjonsfri overlevelse enn BP-økningsgruppen (median, 54 vs. 6 uker). Denne studien konkluderte med at DCE-CT kan evaluere målrettet behandlingseffekt 7 dager etter behandling. Redusert primærtumordiameter og BP indikerer tumorfølsomhet for terapi; økt BP med uendret tumordiameter tyder på at svulsten ikke er følsom for terapi. Redusert BP antyder behandlingseffektivitet.

Hwang et al (Eur Radiol 2013: 23(6):1573-81) sammenlignet tumorforsterkningsmønstre målt ved bruk av DCE-CT med tumormetabolisme målt ved bruk av PET-CT hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og stabil sykdom etter kjemoterapi eller kjemoradioterapi. Etter behandling ble 75 NSCLC-svulster hos 65 pasienter som hadde stabil sykdom på DCE-CT i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) evaluert ved bruk av PET-CT. På DCE-CT ble relative forbedringsratio (RER) av tumor ved 30, 60, 90, 120 s og 5 minutter etter injeksjon av kontrastmateriale målt. Metabolske responser av svulster ble klassifisert i to grupper i henhold til den maksimale standardiserte opptaksverdien (SUVmax) ved PET-CT: komplett metabolsk respons (CR) med en SUVmax på mindre enn 2,5, og ikke-fullstendig metabolsk respons (NR) med en SUVmax på minst 2,5. Bruk av den optimale RER₆0-grenseverdien på 43,7 % for å forutsi NR for svulsten ga 95,7 % sensitivitet, 64,2 % spesifisitet og 82,1 % positive og 95,0 % negative prediktive verdier. Etter justering for tumorstørrelse var oddsratioen for NR i svulsten med en RER60 på minst 43,7 % 70,85 (95 % KI = 7,95-630,91; P < 0,05). Selv når sykdommen var stabil i henhold til RECIST, predikerte DCE-CT hypermetabolsk status for gjenværende tumor hos pasienter med NSCLC etter behandling.

Begrunnelse for den kliniske undersøkelsen

For evaluering av respons på antitumoral terapi i thoraxtumorer, er bare morfologisk informasjon ofte ikke tilstrekkelig for tidlig responsevaluering da dimensjonene til de onkologiske lesjonene ikke endres i løpet av de første ukene av behandlingen. For å kunne måle funksjonelle endringer virker dynamisk kontrastforsterket CT (DCE-CT) lovende som en biomarkør for tidlig terapiovervåking.

Å ha en tidlig biomarkør for behandlingsovervåking vil tillate å øke pasientens prognose dersom en ikke-responder blir oppdaget tidligere, vil optimere bruken av dyre behandlinger, forventes å forkorte sykehusinnleggelse og forkorte fravær på jobb, og å redusere bivirkninger av ( adjuvans) medisin.

Målet med studien

Primære mål Hovedmålet er å undersøke potensialet til funksjonell avbildning (dvs. DCE-CT), som analysert av Hyperfusion analytisk programvare, som en tidlig biomarkør for evaluering av terapirespons ved primær thorax malignitet.

Sekundære mål

Det er to sekundære mål:

For å definere interne systemparametre og perfusjonsparameterterskler som maksimerer nøyaktigheten av resultatene og for å definere riktig kategori (PD, SD, PR, CR); og å sammenligne den anslåtte kategoriseringen med den vurderte RECIST1.1-kategoriseringen.

Endepunkter Primært endepunkt Det primære endepunktet er å direkte sammenligne biomarkøren til HF-analyseprogramvaren ved uke 3 (+- 1 uke) og uke 8 (+- 3 uker) med de til slutt rapporterte Progression-Free Survival (PFS) intervaller og total overlevelse (OS) i denne studien. Prediksjonen av de fire klassene (PD, SD, PR og CR) er basert på "signifikante endringer" (se 7.2) i HF-biomarkør. PFS-intervaller bestemmes av klinikeren og er basert på RECIST1.1 og ytterligere kliniske og biokjemiske progresjonsmarkører. Fokus vil være på å evaluere nøyaktigheten av prediksjonen samt hvor tidlig prediksjonen var korrekt.

Sekundære endepunkter Det er to sekundære endepunkter som tilsvarer de to sekundære målene.

De interne parameterne for HF-biomarkøren, f.eks. størrelsen på Ktrans-reduksjonen, og endringen i volum av usunt vev, må bestemmes for å definere klassifiseringen (PD, SD, PR og CR) av HF-analyseprogramvaren. Disse parameterne er optimalisert for å forutsi klassifiseringen optimalt i henhold til PFS og OS. Dette vil gjøres ved å dele opp dataene i et tog- og testsett for å sikre generalisering.

Klassifiseringen av HF-analyseprogramvaren vil bli sammenlignet med den rent morfologiske klassifiseringen av RECIST1.1 for å identifisere korrelasjon. Videre vil noen tilfeller bli undersøkt hvor HF-analysen presterer merkbart bedre eller dårligere enn RECIST1.1 i å predikere PFS og OS. Til slutt sammenlignes forskjellen i tid til første korrekte prediksjon mellom HF og RECIST1.1.

Studere design

Denne prospektive, monosentriske (foreløpig, men vi forventer å samarbeide med andre sentre for å inkludere pasienter med kolorektale levermetastaser; også andre typer solide svulster kan inkluderes; se ) studien er en del av den kliniske β-fasen. Vi tar sikte på å teste forhåndsversjoner av Hyperfusion.ai programvare under virkelige arbeidsforhold i en (klinisk) setting på sykehus. Det er imidlertid viktig å merke seg at resultatene av programvareanalysen ikke vil bli brukt av tolkende leger for å endre klinisk skjønn i løpet av den kliniske utprøvingen.

En prospektiv studie inkludert 100 inoperable pasienter i UZ Gent som lider av primær thorax malignitet (≥15 mm diameter) vil bli utført. For denne studien vil det bli utført totalt 3 CT-undersøkelser av thorax (en venøs CT-undersøkelse av thorax i kombinasjon med en DCE-CT-skanning av tumorregionen).

Alle pasienter vil bli rekruttert fra lungeavdelingen. Onkologiske pasienter henvises klinisk med visse intervaller for en klinisk indisert CT-skanning (som en del av standardbehandling). I studien vil to kliniske CT-undersøkelser som utføres standard of care (baseline CT-undersøkelse og CT-undersøkelse i uke 8 (+- 3 uker) etter start av systemisk terapi) bli utført ved å legge til et DCE-bilde av primær thorax. malignitet til denne undersøkelsen. Dette DCE-bildet utføres i ventetiden før den venøse/morfologiske fasen. Fra et klinisk synspunkt forblir følgelig tiden for skanning nøyaktig den samme. Når det gjelder kontrastmiddelet injiseres en identisk mengde som ved standardbehandling, men kontrastbolusen deles i to - se også tillegg med DCE-protokoll.

I denne studien er det en ekstra CT-undersøkelse (DCE-skanning av thorax malignitet i kombinasjon med venøs CT-skanning av thorax) i uke 3 (± 1 uke).

Populasjon Antall forsøkspersoner Minst hundre pasienter vil bli inkludert i denne studien. Inklusjonskriterier Inoperable pasienter som lider av primær thorax malignitet eller andrelinjepasienter som har hatt en behandlingspause på minst 6 uker; minst én tumorlesjon/-komponent bør være minst 15 mm i diameter.

Eksklusjonskriterier Alle pasienter under 18 år. Dokumentert allergi mot jod. Nøytropeni (absolutt antall hvite blodlegemer ≤ 1,5 × 109/l). Trombopeni (absolutt antall blodplater ≤ 100 × 109/l). Nyreinsuffisiens: serumkreatinin ≥ 1,5× øvre normalgrense (ULN); 24-timers kreatininclearance ≤ 50 ml/min).

Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, ASAT ≥ 2,5 x ULN, ALT ≥ 2,5x ULN. Hjernemetastaser. Uttak og utskifting av fag

Kriterier for uttak

Forsøkspersoner kan når som helst avbryte den kliniske undersøkelsen for tidlig. For tidlig avslutning fra studiet skal forstås når forsøkspersonen ikke har gjennomgått studieslutteksamen.

Emner kan trekkes tilbake under følgende omstendigheter:

etter eget ønske; hvis etterforskeren mener det ikke vil være i forsøkspersonens beste interesse å fortsette; hvis forsøkspersonen bryter vilkårene angitt i skjemaet for informert samtykke eller ignorerer instruksjoner fra den kliniske undersøkelsespersonen; i tilfelle av betydelig manglende overholdelse av studieintervensjon;

I alle tilfeller vil årsaken til at forsøkspersoner trekkes bli registrert i detalj i CRF og i forsøkspersonens journal.

En forsøksperson vil bli ansett som tapt for oppfølging hvis han eller hun ikke kommer tilbake for de planlagte besøkene og ikke kan bli kontaktet av personalet på studiestedet. Følgende tiltak må iverksettes hvis en forsøksperson ikke kommer tilbake til klinikken for et nødvendig studiebesøk:

Nettstedet vil forsøke å kontakte emnet og omplanlegge det tapte besøket. Før et forsøksperson anses som tapt for oppfølging, vil etterforskeren eller den utpekte forsøkspersonen gjøre sitt ytterste for å gjenvinne kontakten med emnet (der det er mulig, 3 telefonsamtaler og om nødvendig et bekreftet brev til forsøkspersonens sist kjente postadresse eller tilsvarende lokalt metoder). Disse kontaktforsøkene bør dokumenteres i forsøkspersonens journal eller studiemappe.

Skulle forsøkspersonen fortsatt være utilgjengelig, vil han eller hun anses å ha trukket seg fra studien med en primær årsak til å være tapt for oppfølging.

Skulle den kliniske undersøkelsen avbrytes for tidlig, vil alt klinisk undersøkelsesmateriale beholdes, og sponsoren vil varsle relevante regulatoriske myndigheter og etiske komiteer.

Erstatningspolitikk

Frafall vil bli erstattet.

Begrensninger og forbud for fagene

Alle pasienter må avstå fra mat og drikke minst 4 timer før CT-undersøkelsen (standardbehandling).

Mulige fordeler og risikoer for fagene

På dette stadiet er det ingen fordeler for de studerte pasientene. Som et resultat av denne studien forventer vi at DCE-CT og den samtidige Hyperfusion.ai analyse vil fungere som en tidlig biomarkør for behandlingsovervåking, og dermed optimalisere tumorbehandlinger. Så for fremtidige pasienter er det håp om at denne studien vil forlenge PFS (progresjonsfri overlevelse).

Det er ingen andre risikoer enn de som er forbundet med en intravenøs injeksjon av jodbasert kontrastmiddel (fullstendig sammenlignbar med standardiserte IV-injeksjoner av jod). I denne pasientpopulasjonen er det ingen risiko forbundet med økt røntgendose.

Metodikk

Beskrivelse av medisinsk utstyr

Tiltenkt bruk og bruksanvisning Tiltenkt bruk

Hyperfusion.ai sine programvare som medisinsk utstyr er ment å brukes av leger for å utføre en etterbehandlingsanalyse av DCE-avbildning, med den hensikt å nøyaktig beregne perfusjonsparametere.

Hyperfusion.ai sine programvare er en radiologisk dataassistert terapiovervåkingsprogramvare som er beregnet på å brukes samtidig av tolkende leger mens de analyserer DCE-bilder som stammer fra medisinske avbildningstyper og modaliteter, for eksempel kompatible computertomografiskannere (CT), magnetiske resonansavbildningsskannere og andre . Systemet beregner perfusjonsparametere innenfor én skanneøkt og beregner den relative forskjellen mellom forskjellige skanneøkter. Disse funnene hjelper tolkende leger med å evaluere tumorresponsrate som kan bekreftes eller avvises av tolkende legen.

Følgelig blir denne programvaren oppfattet som klasse IIb, i henhold til (Regel 11) i MDR 2017/745, i ideen om at Hyperfusions programvare er "ment å gi informasjon som brukes til å ta avgjørelser med diagnose eller terapeutiske formål."

Levering av det medisinske utstyret Programvaren for medisinsk utstyr vil ikke være tilgjengelig på stedet i løpet av den kliniske utprøvingen. Hyperfusions programvareanalyse er skybasert og kan foreløpig bare være tilgjengelig for personell fra produsenten.

I løpet av den kliniske studien vil nettstedet (Radiologisk institutt) bli bedt om å sende DICOM-dataene til Hyperfusion.ai via en svært sikker DNS-server som leveres av Hyperfusion.ai.

Behandlingsresultatet vil bli gjort tilgjengelig for legen for nedlasting på et avtalt skysted.

Oppbevaring av det medisinske utstyret

Utdataene til Hyperfusion.ai programvareanalyse, vil bli lagret på de svært sikre skylagringsserverne Hyperfusion bruker.

Pakking og merking av det medisinske utstyret

Resultatene vil bli gitt til legen i digital form, inkludert perfusjonsparameterkartene og den genererte PDF-rapporten. Det vil være et støttedokument (bruksanvisning) for å hjelpe leger med å tolke rapporten nøyaktig. Følgende informasjon vil bli nevnt som "etikett" på PDF-rapporten:

Forordningen om medisinsk utstyr 2017/745 krever at hvert undersøkelsesutstyr er spesifikt merket. Siden dette dreier seg om en programvareanalyse (uten brukergrensesnitt) som genererer en PDF-rapport for brukeren, inneholder den første siden i denne (unike) rapporten følgende informasjon:

Identifikasjon av undersøkelsesenheten Hyperfusion.ai Kleemburg 1, 9050 Gentbrugge Belgia info@hyperfusion.ai

Informasjonen i denne rapporten kan kun brukes i sammenheng med klinisk undersøkelse. Hvis tolkende leger har til hensikt å bruke denne rapporten til å endre sin kliniske vurdering, Hyperfusion.ai vil ikke bli holdt ansvarlig.

UDI: 'HF-61fcda38 Rapportidentifikator: 'HF-8901

Kjente reaksjoner/bivirkninger av det medisinske utstyret

Siden det medisinske utstyret fungerer i form av en pipeline av programvarealgoritmer, kan ingen bivirkninger oppstå.

Studer spesifikke prosedyrer

Screeningbesøk Dette trinnet er standardbehandling. Ved første henvisningskonsultasjon innenfor rammen av pasientens onkologiske rehabilitering vil pneumonologen avgjøre om pasienten er kvalifisert for systemisk behandling, og passer til inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

Informert samtykke vil først bli forklart til pasienten av studiekoordinator. Hvis pasienten er villig til å delta, formidles mer detaljert informasjon av legen. Endelig informert samtykke innhentes av legen og 3 CT-undersøkelser (baseline, uke 3 og uke 8) vil bli planlagt.

Baseline CT-undersøkelse En baseline CT-undersøkelse er standardbehandling. Maksimalt 28 dager før start av systemisk behandling utføres baseline CT-undersøkelsen. Dette inkluderer en standardbehandlings-CT i kombinasjon med en studiespesifikk DCE-CT-skanning. Detaljert informasjon om hvordan du utfører den studiespesifikke DCE-CT-skanningen finnes i tillegg til DCE-CT-protokollen. Pasienten får en identisk dose intravenøst ​​jodbasert kontrastmiddel som ved standardbehandling (venøs fase) CT-undersøkelse (kontrastmiddelbolus deles i 2 deler - se forklaring tidligere/over).

Oppfølgingsbesøk 1 Oppfølgingsbesøket 1 er standardbehandling. 3 uker (+/- 1 uke) etter oppstart av den systemiske behandlingen, vil en studiespesifikk DCE-CT-skanning bli planlagt ved dette besøket i kombinasjon med en venøs fase CT. Detaljert informasjon om hvordan du utfører den studiespesifikke DCE-skanningen finner du i tillegg med DCE-CT-protokollen. Pasienten får en identisk mengde kontrastmiddel under denne CT-undersøkelsen sammenlignet med standardbehandling (venøs) CT.

Oppfølgingsbesøk 2 Oppfølgingsbesøk 2 er standardbehandling. 8 uker (+/- 3 uker) etter oppstart av systemisk behandlingsoppfølgingsbesøk 2 er planlagt. Dette besøket er identisk med oppfølgingsbesøk 1.

Oppfølging frem til PFS. Etter oppfølgingsbesøk 2 vil det ikke lenger bli utført studiespesifikke vurderinger. Data om morfologisk (standardiserte omsorg) CT-undersøkelser basert på RECIST 1.1 vil bli samlet inn til PFS (og potensielt total overlevelse). Alle pasienter vil være i oppfølging minst frem til PFS (selv etter avsluttet klinisk studie når siste pasient er inkludert). En maksimal periode for oppfølging er imidlertid satt til 1 år etter behandlingsstart hos alle pasienter.

Alle pasienter følges opp i standardbehandling frem til PFS. For denne kliniske studien tar vi sikte på å følge opp pasienten frem til PFS, men en maksimal periode for oppfølging er satt til 1 år etter oppstart av terapi for pasienten. Data om uønskede hendelser vil ikke lenger bli samlet inn under oppfølging før PFS. Kun 'Død' vil bli rapportert til sponsoren.

Under den kliniske studien vil data om tumortype, anvendt systemisk behandling, sykehistorie, kjønn og alder bli samlet inn.

Flytskjema

Screening Baseline (T0 -28d) start systemisk behandling (T0) FU besøk 1 (T0 + 3 uker (+/- 1 uke)) FU besøk 2 (T0 +8 uker (+/- 3 uker)) FU frem til PFS (maks. 1 år) Informert samtykke x

Inkluderings-/eksklusjonskriterier kryss x

sykehistorie x

demografiske data x

morfologisk skanning, inkludert RECIST

x x x x x dokumentasjon av anvendt behandling

x

DCE-CT-skanning

x

x x

Sjekk av uønskede hendelser

x x x x

melding om dødsfall

x x x x x FU = Oppfølging Studieslutt

Slutten av studieintervensjonen er nådd når siste forsøksperson (inkludering av pasient 100), har fullført oppfølgingsbesøk 2.

Totalt sett nås slutten av studien når PFS er nådd hos alle inkluderte pasienter eller 1 år etter at siste pasient har startet behandling. Mellom slutten av studieintervensjonen og PFS vil data fra standard CT-undersøkelser basert på RECIST 1.1 bli samlet inn.

Blinding

Blinding av pasienter eller studiepersonell er ikke aktuelt i denne studien.

Studieanalyse

Prøvestørrelsesberegning

Hundre pasienter vil bli brukt som prøvestørrelse. En foreløpig kraftanalyse for å bestemme prøvestørrelsen ble utført. Foreløpige resultater har vist at en Ktrans-reduksjon på 40 % vil være indikativ for å skille mellom behandlingsrespondere og ikke-responderere. En foreløpig kraftanalyse under disse forutsetningene viser at for en statistisk signifikant forskjell i middelverdi på 0,6 gir en styrke på 0,8439 for 100 pasienter.

Statistisk analyse

Den statistiske analysen vil bli utført internt av Ir. Verhack, PhD (ruben@hyperfusion.ai) og Ir. Van den Abeele, PhD (floris@hyperfusion.ai).

I det følgende vil det foreslås to analyser som støtter det primære endepunktet og det andre sekundære endepunktet. Begge analysene vil bli utført to ganger, én gang med HF-prediksjon ved uke 3 (+- 1 uke) og én gang ved bruk av prediksjon uke 8 (+- 3 uker).

To interimsanalyser vil bli utført i løpet av den kliniske studien. Den første vil være etter at 10 pasienter har blitt fulgt opp i 6 måneder, og den andre vil være når 50 pasienter har blitt fulgt opp i ett år. Den endelige analysen vil bli utført i slutten av år 2 oppfølging.

1. Analyse av korrelasjon mellom HF-biomarkør og PFS og OS

   For det første er målet å undersøke om HF-biomarkøren basert på Ktrans faktisk er en levedyktig tidlig biomarkør for å indikere behandlingsrespons eller ikke. Derfor vil en beskrivende statistikk over utviklingen av Ktrans (dvs. HF-biomarkør) vil bli sammenlignet med den binært avhengige variabelen responder/non-responder. Den avhengige variabelen bestemmes fra PFS og, parallelt, fra OS. Hvis det ikke har vært noen hendelse (progresjon eller død) før siste oppfølging, så anses pasienten som en "responder".

   To hypoteser vil bli testet. Den første hypotesen sier at HF-biomarkøren ikke synker signifikant for respondergruppen. Den andre hypotesen sier at for ikke-respondergruppen er det ingen signifikant reduksjon i HF-biomarkøren. For å vurdere statistisk signifikans for testing av nullhypotesene, benyttes en paret t-test med en p-verdi på 0,05. Merk at beregningen ovenfor er basert på denne analysen.

   For det andre vil det bli utført en analyse der overlevelseskurvene for hver prediksjonsklasse (CR, PR, SD, PD) sammenlignes. Som sådan er det også tatt hensyn til varigheten frem til progresjon. Alternativt kan disse kategoriene grupperes i respondere (CR, PR) og ikke-respondere (SD, PD). Overlevelseskurvene er estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-estimater [Friedman2010], med tanke på de vanlige fallgruvene ved å jobbe med sensurerte data ved bruk av PFS [Korn2013].

2. Analyse av sammenhengen mellom HF-klassifiseringen og RECIST1.1

Begge prediksjonsstrategiene resulterer i samme klassifisering som involverer ordinaldata med fire valg (CR, PR, SD, PD). Den statistiske analysen skal undersøke korrelasjonen mellom de to ordinalvariablene. Nullhypotesen er at det ikke er noen lineær sammenheng mellom de to variablene. En p-verdi på 0,05 vil bli brukt for å bestemme statistisk signifikans. De to ordinalvariablene vil bli sammenlignet ved bruk av krysstabulering, Pearson og Spearmans korrelasjonskoeffisient. Alternativt, hvis det er problemer med denne statistiske analysen, f.eks. det kan være vanskelig for HF-programvaren å skille mellom SD og PD, da vil disse to kategoriene slås sammen med en forklaring.

[Korn2013] Korn, R. L., & Crowley, J. J. (2013). Oversikt: Progresjonsfri overlevelse som endepunkt i kliniske studier med solide svulster. Clinical Cancer Research, 19(10), 2607-2612. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2934

[Friedman2010] Friedman, L. M., Furberg, C. D., & DeMets, D. L. (2010). Grunnleggende om kliniske studier. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1586-3

Erstatningsforsikring

Under deres deltakelse i den kliniske undersøkelsen vil pasientene være forsikret som definert av lovkrav. En forsikring uten skyldansvar har blitt forutsett av sponsoren i samsvar med belgisk lov om eksperimenter på mennesker, 7. mai 2004.

Sluttrapport

Innen ett år etter den endelige gjennomføringen av studien vil en fullstendig sluttrapport bli skrevet av sponsor og sendt til den sentrale etiske komiteen og kompetent myndighet. Sponsoren vil sende denne rapporten til alle lokale hovedetterforskere for innsending til deres lokale EC hvis dette er definert av institusjonens prosedyre.

Publiseringspolitikk

Denne studien vil bli registrert på Clinicaltrials.gov før inkludering av det første emnet. Resultatinformasjon fra denne studien vil bli sendt til Clinicaltrials.gov. Videre har sponsor- og samarbeidsavdelingene som mål å publisere i følgende tidsskrifter:

The New England Journal of Medicine British Medical Journal The Lancet Oncology Journal of Clinical Oncology

Databehandlingssaksrapportskjema (CRF)

Kildedokumentene skal fylles ut ved forsøkspersonens besøk. CRF-ene skal gjennomføres innen rimelig tid etter forsøkspersonens besøk. For denne studien vil en digital CRF, Smart-Trial-programvare bli brukt. Følgende data kan samles inn i CRF-ene i løpet av den kliniske studien:

Demografisk info Alder Kjønn Sykehistorie Andre relevante demografiske parametere

Diagnostisk informasjon:

Kliniske diagnosefiler Medisinering Spesifikt for tumorpatologi Kjemoterapi: Platinabaserte dubletter, karboplatin/nab-P-kur, … Målrettet terapi (biologiske: Pembrolizumab, anti-PD-(L1)-hemmere, Nivolumab pluss ipilimumab,...) Immunterapi Generell medisinering Blodanalyse Komplett (røde blodlegemer, hvite blodceller, blodplater) Leverenzymer (transaminaser, bilirubin, gGT) Nyrefunksjon (kreatinin, ureum, glomerulær filtrasjonshastighet) Benbiokjemi (kalsium, kalsitonin) Tumormarkører: CEA PET/CT-undersøkelser : DICOM-bilder av andre undersøkelser som vil bli utført i løpet av denne kliniske studien.

For hvert påmeldte emne vil CRF bli signert av hovedetterforskeren eller medetterforskeren. Dette gjelder også de fagene som ikke fullfører studiet. Dersom en forsøksperson trekker seg fra studiet, skal årsaken noteres på CRF. CRF-oppføringer og rettelser vil kun utføres av ansatte på studiestedet, autorisert av etterforskeren og i samsvar med ISO 14155.

Feil vil bli logget av programvaren, og rettelser vil bli initiert og datert av studiemedlemmet som foretok rettingen.

Påmeldinger vil bli sjekket av opplært personell (Monitor) og eventuelle feil eller inkonsekvenser vil bli endret umiddelbart.

De originale fullførte og signerte CRF-ene vil bli samlet inn ved slutten av studien av sponsoren.

Hovedetterforskeren må verifisere at alle dataoppføringer i CRF-ene er nøyaktige og korrekte. Hvis viss informasjon ikke er ferdig, ikke tilgjengelig eller ikke relevant, "N.D." eller "N.AV." eller "N.AP", skal angis på riktig plass.

Data samlet inn direkte i CRF (ingen kilde tilgjengelig)

DCE-bildene (i DICOM-format) kan betraktes som kildefiler og vil følgelig bli samlet inn i CRF direkte. De vil bli pseudonymisert før de sendes til sponsoren.

Pseudonymiserte data vil bli sendt til skyen hvor de kan lastes ned av Hyperfusion.ai. Hyperfusion.ai analysen vil bli utført på en pseudonymisert måte. En PDF-rapport vil bli delt etter hver CT-undersøkelse til studiekoordinator.

Direkte tilgang til kildedata / dokumenter

Etterforskeren vil tillate prøverelatert overvåking, revisjoner, IRB/IEC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), som gir direkte tilgang til kildedata/dokumenter.

Arkivering

Etterforskeren og sponsorspesifikke essensielle dokumenter vil bli oppbevart i minst 20 år. I det øyeblikket vil det bli vurdert om det er nødvendig å beholde dem i en lengre periode, i henhold til gjeldende regulatoriske eller andre krav.

Kvalitetssikring og periodisk overvåking

Utforskeren vil opprettholde tilstrekkelige og nøyaktige journaler for å gjøre det mulig å dokumentere gjennomføringen av studien og deretter verifisere studiedataene. Disse dokumentene vil bli klassifisert i to forskjellige kategorier: etterforskerens fil og kliniske kildedokumenter.

Etterforskerens fil vil inneholde dokumentene i henhold til EUROPEISK standard i EN ISO 14155 (inkl. GCP) og lokale forskrifter.

Regelmessig overvåking vil bli utført av Hiruz CTU i henhold til ICH GCP og ISO 14155. Data vil bli vurdert for samsvar med protokollen og nøyaktighet i forhold til kildedokumenter. Etter skriftlige standard operasjonsprosedyrer vil monitorene verifisere at den kliniske utprøvingen er utført og data genereres, dokumenteres og rapporteres i samsvar med protokollen, ISO 14155 og gjeldende regulatoriske krav. For å være ISO 14155-kompatibel er det planlagt minst 3 overvåkingsbesøk. Et igangsettingsbesøk, ett rutinebesøk og et siste besøk etter at siste pasient var ferdig med studien. Monitoren vil jobbe i henhold til SOPs og vil gi en overvåkingsrapport etter hvert besøk for sponsoren og et oppfølgingsbrev til etterforskeren. Avhengig av kvaliteten på dataene, vil ytterligere overvåkingsbesøk være nødvendig i henhold til sponsorens skjønn.

Mer detaljert informasjon om overvåkingen finnes i overvåkingsplanen som vil være HIRUZ-ansvarlig.

14 Betegnelse

Jeg bekrefter at jeg vil gjennomføre studien i samsvar med protokollen, eventuelle endringer, GCP/ISO 14155, Helsinki-erklæringen og alle gjeldende regulatoriske krav.

Hovedetterforsker:

Navn: Professor Veerle Surmont

Tittel: Prof. dr.

Dato: 18.07.2020